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关键词:储蓄倾向 转型 收入分配
一、我国当前储蓄高企的现状及特点
自2002年以来,中国经济进入新一轮的经济扩张时期,GDP连续6年达到10%以上,远远高于同期的世界平均增长水平。与此同时,中国经济增长结构性失衡程度加深,经济增长过度地依赖投资和出口,中国的国民储蓄率迅速上升,达到GDP的一半以上。无论从国民储蓄自身发展的纵向趋势,还是基于国际的横向比较来看,我国的国民储蓄率都呈现较高的特征。
(一)从国民储蓄自身发展的纵向历史看(图1)。自20世纪90年代初以来,消费率总体上呈现下降趋势,储蓄率基本沿着上升的轨迹发展,并表现出较强的顺周期性,其周期性特征从该轮新的经济扩张开始而越加显著。
(二)从国际经济发展的横向角度看,中国的储蓄率无论是相对于欧美和日韩国家还是相对于不同收入层次国家的平均储蓄水平而言,都表现出非常高的储蓄倾向,并且与上述经济或国家之间的储蓄率差距从2000年以来逐渐拉大。(图2、图3)。
(三)从国内储蓄结构来看,国民储蓄高倾向的背后体现的是家庭储蓄相对企业储蓄、国家储蓄比例的下降。从储蓄占GDP的比例来看(表1),贡献储蓄的主体变成了在收入分配中占大头的企业和政府。1996-2007年,企业储蓄占GDP比重和政府储蓄占GDP比重均几乎上涨1倍,企业储蓄占比从13%激增为22.9%,政府储蓄占比从5%增长为8.1%,而居民储蓄占GDP比重相对稳定。针对中国当前储蓄高企的现状。存在着包括收入差距论、文化传统论、人均储蓄论以及人口结构论等分析方法,但上述分析方法因缺乏系统、发展的视角,不能充分解释国民储蓄高企的形成机制。
二、中国高储蓄倾向的形成机理
中国经济在体制改革、对外开放与经济发展三重协同转型方面的长足进步,已经奠定持续快速经济增长的资源、技术和制度基础。但与此同时,国民收入失衡导致的部门储蓄比例失调和收入差距扩大。二元经济结构下劳动与资本分配差距的日益扩大。持续扩大的贸易顺差映射下的正的储蓄投资缺口,以及体制转型时期形成的不确定性,共同蕴含着促进当前高储蓄、低消费格局形成的动因。
(一)经济起飞与财富积累
无论罗斯托的经济发展阶段理论,还是库茨涅茨的现代经济增长理论,均认为高储蓄率是经济起飞的必要条件。其所支撑的高国民收入投资比率不仅是从传统经济向现代经济转变的前提条件,而且是现代经济区别于传统经济的典型特征。日本和韩国先后在20世纪70年代和20世纪90年代完成对欧美发达国家的经济赶超。正是依托手经济赶超时期高达30%-40%的储蓄率。发达国家的美国虽然现阶段储蓄率很低,低至零储蓄甚至负储蓄,但这主要源于美国已经度过起飞阶段,完成了财富积累。目前70%美国家庭拥有住房,50%的家庭拥有股票,1952-1994年。美国家庭从股票和房地产得到的收益平均高于家庭储蓄的1.7倍。而1995―2003年,这一比率达到4.4倍。
相对于美国和日韩而言。从人均GDP来看,中国仍然处于较低收入国家,中国现有的高储蓄率支撑了经济持续增长所需要的大规模资本投资,并缓和了中国经济周期的波动,有助于中国完成起飞阶段的工业化和城市化。
(二)贸易顺差与国民储蓄高企
现有的经济理论在分析储蓄缺口与贸易顺差两者关联时,更多地强调前者对后者的影响,而忽略后者对前者的反推作用。在中国。贸易顺差不仅具有遵循着双缺口模型中的一般规律,即贸易缺口(X-M)与储蓄投资缺口(S-I)之间的对偶关系使得贸易顺差在国内映射为储蓄相对于投资的增加,而且还因中国特定的发展目标和产业演进机制而额外地形成促进储蓄倾向增加的特殊性规律。
首先,随着中国经济与世界经济融合的不断加深,成熟的制造业替代了开放初期的原料加工业。外贸就业结构的变化促使对一般劳动力的需求下降。劳动力结构的变化转化为工资收入的不平衡,进而对储蓄倾向产生影响。
其次,中国出口产业现以劳动密集型为主,随着贸易顺差的扩大、汇率升值,中国面临出口受损与促进就业、控制失业的两难选择,因此。限制工资增长以抵消出口成本的上涨成为内部消融成本的第三种选择。
再次,贸易与资本双顺差形成的外汇储备的资源错配,表现为大部分储备流向低收益的美国债券市场和银行储蓄而非用于国内经济和社会发展的战略性任务,如扩大内需和完善社会保障机制,不利于降低居民对未来不确定性的预期。
双缺口模型的对偶规律、产业升级调整、内部转移成本、储备资源错配构成了中国贸易顺差向储蓄转化的传统机制,并体现为贸易顺差增长下的国民储蓄的持续增加。图5显示,从1990年开始,国内储蓄开始超过投资,同期的净出口也相应地由1989年的-185.6亿增加到1990年的510.3亿人民币。
(三)效率改进、利润侵蚀工资、储蓄结构失衡
家庭储蓄与企业储蓄此消彼长的趋势。应归因于就业滞后于经济增长和结构转变、劳资关系偏重于资本、压缩劳动成本的内部成本转移的三重影响:政府储蓄的增加则源于政府借助于显性和隐性的双重渠道扩大收入的同时,降低了对公共服务领域的相对投入。
改革初期,国有企业通过公司治理制度的完善、股权结构的质性提高和企业改制、下岗分流、破产倒闭的量化调整,完成了制度的重构和效率的提升。私营企业借助国家经济自由化和产权改革的深入,依托灵活、高效的经营方式弥补了没有政府针对国企实施的诸如利润保留、贷款扶持的劣势,完成了对国有企业经济总量的赶超。在企业进行改革的同时。劳动市场供给竞争加剧,工资分配权向企业偏重,劳动法律保障缺位,扭曲了要素收益分配机制,出现了“利润侵蚀工资”的现象,从而导致劳动报酬相对于资本报酬不断下降的趋势。
转型时期,通过从行政性分权向经济性分权的不断演进,地方政府逐渐拥有财政收入的剩余控制权,为地方政府增加财政收入提供了明显的激励。此外,政府在此轮经济扩张之前的低谷时期实施了积极扩张政策,政府在加大基本建设投资力度的同时,政府消费(教育、医疗和社保领域)支出占总支出比例逐年下降,这就导致了政府储蓄占比的上升。
(四)金融体制发展滞后、不确定习惯与预防性储蓄
中国金融体制发展滞后,储蓄难以借助于现有的融资渠道转化为高效的投资和消费。一方面制约了企业和家庭的有效投资,使得企业大量的未分配利润和家庭的部分收入向银行集中:另一方面制约了家庭消费的快速增长。而储蓄倾向不仅受到当前收入高低的影响,还取决于家庭对收入和支出的未来预期。伴随着市场化体制改革的不断深入,政府通过居民收入补偿的“完全化”改革,从传统的住房、医疗以及教育等福利领域退出:而在社保体系尚未建立健全的情况下,居民代替国家承担上述领域支出,必然导致居民未来收入和支出的不确定性增加。因此,计划经济下源于低工资高福利的低储蓄倾向逐渐逆转,部分居民收入退出消费,转化为应对住房、养老和教育支出的自适应性和预防性储蓄。
三、中国储蓄倾向的未来趋势及政策建议
从长期看,随着中国老龄化社会的到来、城市化和工业化的递进、居民财富累积的完成,中国国民储蓄的拐点将随之出现。从中短期看,随着市场化程度的提高,尤其是要素市场和产品市场的完善,将改变当前劳资以及生产者与消费者之间的不对称关系,转向工资收入与资本收入的协调发展和市场间均衡、合理价格机制的形成,从而最终形成有利于家庭收入相对增加的帕累托改进。此外,人民币升值、社保体系重构、公共财政完善等潜在因素也影响了储蓄倾向。
“白眼”政策
虽然改革开放以来政府在加强农业的基础地位、改善城乡关系上采取了一系列的措施,也取得了一定的成效,但农业和农村经济在资源配置和国民收入分配中仍处于不利地位,农村居民和城镇居民发展机会和社会地位方面仍然存在不平等,农民处于被歧视的地位。农民被歧视主要表现在以下方面:
第一,是对农民土地财产权的保护不公平。
现行土地征收征用制度对农民明显不公平。一方面征地过多,甚至出现滥用土地征用权现象;另一方面土地征用对农民的补偿过低,对失地农民的安置无法解决他们的后顾之忧和长远生计。随着国有土地使用制度改革的深入,城镇非农建设用地已从行政划拨逐渐转向市场化的出让,土地出让价格大幅度飙升,但向农民集体征用土地的补偿办法和补偿标准仍停留在行政划拨年代,土地出让的价格远远高于对农民的补偿。土地是农民最基本的生活保障,地方政府“以地生财”,农民利益却严重受损。这是改革开放年代里出现的“以乡养城”的一种新形式。土地财产权保护的歧视是造成农民利益流失最严重的渠道之一。
第二,农民在税赋方面被歧视。
在现行税制和城乡二元体制之下,农业税取消以后,农民仍然存在着一部分流转税、所得税的负担。但是,城乡之间依然存在公共产品的价格剪刀差,因此,与城镇居民相比,农民承担的上述负担相对于其能享受的公共服务而言,是不对等、不公平的。可以说,取消农业税,仅仅取消了专门面向农民征收的地租性的税收,并不意味着长期形成的以农补工格局的根本改变。
第三,农民就业被歧视。
在现实中,由于长期城乡分割的二元结构体制的影响,我国不是随着工业化的发展而推进城镇化,而是从体制、政策到各项管理制度上都限制农民进城就业,城乡之间要素不能自由流动,大量农村剩余劳动力被束缚在土地上,导致农村就业严重不足;随着改革的深入,农民进城就业的政策放宽,但计划经济体制下形成的城乡劳动力市场分割的状况至今没有发生根本性改变,对农民工的限制性就业政策依然存在,农民工进城就业存在行业、岗位准入的歧视;即使在能够就业的行业、岗位上,农民工和城市正式工人不能同工同酬,农民工要受到工资、社会保障与福利、工作条件和环境等方面的歧视。
第四,农民在享受公共品服务方面被歧视。
长期以来我国受城乡分割的二元结构体制的影响,一方面公共财政对农村的覆盖不够;另一方面城乡之间仍然存在公共产品价格剪刀差,农民享受公共产品受到价格歧视。结果,导致农村教育、卫生等社会事业发展明显滞后,城乡居民享受公共服务和社会保障方面的差距过大。
第五,进城农民工在社会福利、子女教育、城市居住等公共服务上受到排斥和歧视。
在城市社会管理上,存在对进城农民工“经济性接纳、社会性排斥”现象:大多数农民工不能享受城镇基本社会保障服务,目前将进城务工经商农民的工伤保险和医疗保险纳入社会保障的工作刚刚起步,进城农民的养老保险尚未纳入统一的城镇职工养老保险;由于大多数进城农民工难以成为当地市民,社会保障账户不能随个人流动,民工集体账户的社会保障积累实际上留给了打工所在地,农民工不能尽享社会保障积累的好处;农民工子女享受不到平等的教育待遇,上学难、收费高一直是困扰进城务工农民的首要问题;进城务工经商农民在城镇买房或租房受户籍或身份的限制等等。
公平的制度可以使以工哺农事半功倍
工业反哺农业不仅仅是增加财政投入,而且财政投入的目标应该是改革和消除歧视农民的政策,建立公平合理的制度,平等地对待农民,以切实保护农民的合法权益。
首先,要完善农村土地征用制度。
低价强制征收征用农民耕地,虽然大大降低了工业化和城市化的成本,但却对农民的权益造成极大的伤害。少用低价格强制征用农民的耕地,多用合理的土地价格补偿农民,是现阶段工业反哺农业体现在“少取”方面的具体表现。土地征用制度改革,重点是要确保失地农民的合法权益。一是明确界定政府的土地征收征用权和征收征用范围,并严格区分公益性和经营性用地;二是提高公益性用地的补偿标准,搞好“以土地换保障”工作,同时还应该建立经营性用地的市场定价机制;三是为提高土地征用征收市场的公开性和透明性,必须强化社会监督机制,例如引入听证制度等;四是完善土地占用审批管理制度,废除土地占用审批权与土地占用费收益挂钩的做法,打破批地越多,预算外收益越多的机制。
其次,政府在加大财政对农业的投入力度时,应有重点地实施对农业的补贴。
财政对农业的重点补贴主要包括两个方面:保证粮食安全和提高对农民公共服务品的供给水平。随着工业化、城镇化的发展,对农产品需求将呈刚性增长;而农产品生产则受到耕地减少、水资源短缺和生态环境恶化等因素的严重制约,增产困难很大。虽然可以通过增加一定量的进口来弥补供求缺口,但十几亿人口的长期性粮食安全,不可能过分依赖国际市场,更何况国际市场本身也有市场波动的风险。所以,工业反哺农业的首要目标是增强农业生产能力,为迅速增长的工业提供食品和原料,促进经济结构快速转换,保证工业化的顺利进行。因此农业补贴以保证粮食安全为主。
另外,由于长期以来政府对农民的公共服务品供给严重不足,消除对农民歧视的一个重要方面就是要加大对农村公共品投入的财政支出,给农民提供更多的公共服务产品,特别是提高对落后地区和弱势人群基本公共品的供给水平。例如教育、卫生、社会保障等,满足他们最基本的生存和发展需要。具体地,在农村基础教育方面,加大中央和省级财政在农村教育方面的支出,逐步改变目前县级财政承担90%以上农村教育经费的局面。医疗卫生方面,以加强新型农村合作医疗制度的建设为重点,建立农村医疗救助制度;进一步加大对农村公共卫生体系的投入,重点用于预防性措施,确保合作医疗参保人员享受免疫接种和早期疾病检查、常规检查等服务。社会保障方面,按照目前低水平、广覆盖、有保障的原则,初步构建最基本的农村基本养老保障、基本医疗保障、最低生活保障和规范化的政府救济制度,实现农村社会保障从“无”到“有”。
再次,改革户籍制度,为农民进城就业创造更好的制度环境。
为了保证粮食安全,对粮食生产的重点地区(主要产粮区)、重点品种(如小麦、稻谷、大豆)、重点人群(种粮农民)进行补贴是很有必要的。但如果把财政转移支付作为增加农民收入、缩小城乡收入差距的主要措施,显然行不通。农村人口占总人口的一半以上,少数人补贴多数人不现实。即使具有现实可行性,实行这种补贴也只会导致政府经济政策错位,似乎政府只是施主,单纯以国民收入再分配来拯救低收入的农民,忽略了他们在经济发展中的参与作用。政府的宗旨应该是运用经济政策鼓励农民积极参与经济发展过程,并分享经济发展的成果。如果大面积地补贴农业生产,农民生产粮食和各种农作物的积极性会提高,产量大幅度增加。但由于农产品需求弹性低,结果是农民增产不增收。因此要提高农民收入,缩小工农差别、城乡差别的根本途径是减少农民,即将大量农村劳动力转移到城市工业部门。
【关键词】注册会计师;设立验资;不动产;财产权转移;预告登记
一、问题的提出
《中国注册会计师审计准则1602号——验资》第15条规定:“对于出资者以实物、知识产权和土地使用权等非货币财产作价出资的,注册会计师应当在出资者依法办理财产权转移手续后予以审验。”《指南》进一步指出:“无论是设立验资还是变更验资,对出资者以实物、知识产权、土地使用权等非货币财产出资的,注册会计师都应当检查上述出资财产办理财产权转移手续的证明文件,验证其出资前是否归属于出资者,出资后是否归属于被审验单位。”在设立验资中,由于被审验单位尚未成立,未确立其民事主体资格,无法办理有权证的财产(本文以房屋、土地使用权等不动产为例)的财产权转移手续,因此在验资实务中注册会计师均认为不动产不能作为首次出资,只能等公司成立后以增资的方式出资。笔者认为,不动产是否能够作为首次出资是法律(而不是审计准则)所规范的问题,注册会计师不能简单地否定不动产首次出资的可行性,而是应该关注:(1)法律是否允许出资者(本文以有限责任公司的股东为例)以不动产作为首次出资。(2)股东以不动产首次出资时如何办理财产权转移手续,提供什么形式的财产权转移手续的证明文件。
二、公司法允许股东以不动产作为首次出资
《公司法》(2005)第27条规定在公司设立时,“股东可以用货币出资,也可以用实物、知识产权、土地使用权等可以用货币估价并可以依法转让的非货币财产作价出资;……”。2005年修改后的《公司法》放宽了对股东出资方式的限制,体现了鼓励投资的原则。《公司法》(2005)第28条规定:“股东应当按期足额缴纳公司章程中规定的各自所认缴的出资额。股东以货币出资的,应当将货币出资足额存入有限责任公司在银行开设的账户;以非货币财产出资的,应当依法办理其财产权的转移手续。……”依照该规定,以不动产在首次出资时,由于公司尚未成立,如何办理财产权转移手续就成为了问题。但是1993年《公司法》第25条规定:“股东应当足额缴纳公司章程中规定的各自所认缴的出资额。股东以货币出资的,应当将货币出资足额存入准备设立的有限责任公司在银行开设的临时账户;以实物、工业产权、非专利技术或者土地使用权出资的,应当依法办理其财产权的转移手续。……”对非货币财产出资,新旧公司法的立场是一致的,都可以在公司设立时出资,都要求办理财产权转移手续。如果仅仅是因为办理财产权转移手续的程序性要求,使股东以不动产首次出资的实体权利受到剥夺,那么鼓励投资原则就难以落实。
国家工商行政管理总局《公司注册资本登记管理规定》(2004)第9条规定:“公司设立登记,以实物、工业产权、非专利技术、土地使用权出资的,公司章程应当就上述出资的转移事宜作出规定,并于公司成立后六个月内依照有关规定办理转移过户手续,报公司登记机关备案。”该规定设立“宽限期”制度来解决非货币财产出资的财产权转移问题。笔者认为,给予6个月宽限期办理财产权转移手续是根本上违反公司法的。因为在公司成立后的一定期限内,股东出资的不动产等非货币财产未发生财产权的转移,是违反公司法关于“股东应当按期足额缴纳公司章程中规定的各自所认缴的出资额”的规定的。另外,在办理财产权转移手续之前,如果股东将用于出资的不动产转让给第三人,并办理了财产权转移手续,则公司必定无法获得该不动产的财产权,导致注册资本的不实。2005年12月27日修改后的《公司注册资本登记管理规定》第12条第2款规定:“公司设立登记时,股东或者发起人的首次出资是非货币财产的,应当提交已办理财产权转移手续的证明文件。”注册会计师通常据此认为2005年修改后的《公司注册资本登记管理规定》是不允许不动产作为首次出资的。笔者认为2005年修改的《公司注册资本登记管理规定》仅仅是纠正了原来“给予宽限期办理财产权转移手续”的错误规定,而不是创设新的规范;要求提交“已办理财产权转移手续的证明文件”是落实了公司法的立法精神,而不是规定不动产不得作为首次出资。
《公司法》(2005)第7条规定:“……公司营业执照签发日期为公司成立日期。……”在设立验资中,公司(被审验单位)尚未成立,对于任何出资方式都面临一个不存在的民事主体问题。然而设立中的公司并非没有任何法律权利的,设立中的公司在名称获得预先核准后就可以从事一定的民事行为(例如可以以核准的公司名称在银行开立账户,可以与股东签订出资协议,可以与股东办理动产出资的交付手续等),因此以货币或者以动产类非货币资产(例如机械设备、原材料和库存商品等)首次出资,在理论上和实践中都未受到质疑。既然货币或者以动产类非货币资产可以在公司成立之前出资,则仅以公司尚未成立,无法办理不动产财产权转移手续为依据,论证不动产不能作为首次出资,是不能令人信服的。
三、不动产首次出资财产权转移手续:依据物权法办理
正是因为公司名称的预先核准制度,使得设立中的公司取得了“准民事主体”的法律地位,从而当股东以货币出资时,可以以预先核准的公司名称的名义在银行开设账户,以完成货币出资的交付手续,当股东以动产类非货币财产出资时,可以适用拟制交付的方式完成财产权转移手续。例如《民法通则》、《合同法》和《物权法》都为动产的拟制交付提供了制度基础。《民法通则》第72条规定:“……按照合同或者其他合法方式取得财产的,财产所有权从财产交付时起转移,法律另有规定或者当事人另有约定的除外。”《合同法》第133条规定:“标的物的所有权自标的物交付时起转移,但法律另有规定或者当事人另有约定的除外。”由于我国法律已经对不动产转移作出了特别规定,所以该规定的所有权转移时间只适用于动产。《物权法》为动产拟制交付提供了比较系统的规定,《物权法》第27条规定:“动产物权转让时,双方又约定由出让人继续占有该动产的,物权自该约定生效时发生效力。”为动产类非货币财产出资提供了十分有效的途径,很好的解决了在公司设立阶段难以现实交付方式履行动产类非货币财产出资的问题。因此,公司名称的预先核准制配合动产的拟制交付制度,顺利的实现了动产类非货币财产首次出资时办理财产权转移手续的要求。
上述思路为解决不动产首次出资的难题提供了答案。虽然公司尚未成立,无法现实地办理不动产财产权的变更登记手续,但是可以利用“债权的物权化”手段达到实质意义上的财产权转移的目的,从而实现不动产首次出资时财产权转移手续的证明要求。该“债权的物权化”的基本思路是:以预先核准的公司名义与以不动产出资人订立不动产出资协议,然后依据物权法上的预告登记制度,将该不动产出资协议办理预告登记,以保全将来成立的公司实现物权。《物权法》第20条规定:“当事人签订买卖房屋或者其他不动产物权的协议,为保障将来实现物权,按照约定可以向登记机构申请预告登记。预告登记后,未经预告登记的权利人同意,处分该不动产的,不发生物权效力。预告登记后,债权消灭或者自能够进行不动产登记之日起三个月内未申请登记的,预告登记失效。”从该规定我们可以看出,设立预告登记制度的原因,是因为不动产财产权转移的现实条件还不具备,而预告登记的目的和价值就是保全将来请求不动产物权变动的权利。很明显,不动产首次出资遇到的难题,法律和审计准则对财产权转移的要求,正是预告登记制度存在的基础和价值。由于公司尚未成立,以不动产出资办理过户登记的现实条件欠缺,但通过对不动产出资协议办理预告登记,基于预告登记的物权效力,保全了成立后的公司取得出资不动产所有权的目的不致落空,从而实现了《公司法》(2005)第28条的立法目的和基本要求。而经过预告登记的不动产出资协议,可以证明该不动产出资前归属于出资者,出资后归属于被审验单位,是不动产财产权转移手续的证明文件,可以作为注册会计师审验依据。
四、结语
以无法办理不动产财产权转移手续否定股东不动产首次出资的权利,是对《公司法》(2005)第28条的误读。以不动产首次出资的难题,并非是公司法引起的。事实上,在公司尚未成立之时,以货币方式出资也面临同样的困境。既然理论和实践都对货币首次出资的正当性予以了认可,则以非货币财产(包括不动产)首次出资同样可以从货币出资的经验中找到正当化的基础。正是这样的一个认识基础,为我们找到了解决不动产首次出资难题的钥匙。这把钥匙,就是物权法所规定的预告登记制度。
公司法为落实“股东应当按期足额缴纳公司章程中规定的各自所认缴的出资额”这一规定所安排的制度不只是验资制度,更为重要和有效的是公司强制审计制度。《公司法》(2005)第165条规定:“公司应当在每一会计年度终了时编制财务会计报告,并依法经会计师事务所审计。……”《企业年度检验办法》(2006)第7条关于“企业申报年检应当提交材料”中规定了:“企业法人应当提交年度资产负债表和损益表,公司和外商投资企业还应当提交由会计师事务所出具的审计报告。”公司强制审计制度的存在和执行,使得验资不再是监督股东缴纳出资的唯一途径。注册会计师在对财务会计报告进行审计时,应该检查股东是否已经将货币出资足额存入公司在银行开设的账户,是否办理了非货币财产的财产权转移手续。股东以不动产首次出资时,注册会计师检查“经过预告登记的不动产出资协议”后,就可以确认已经办理财产权转移手续。审验不动产出资协议是否已经预告登记是验资责任,检查不动产财产权是否实际转移是审计责任。公司强制审计制度是不动产首次出资财产权实际转移的制度保证。
参考文献
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控烟务例将出台
11月24日,国务院法制办公布了卫生计生委起草的《公共场所控制吸烟条例(送审稿)》,并公开征求意见。这是我国首次拟制定行政法规在全国范围全面控烟。
根据该送审稿,所有室内公共场所一律禁止吸烟。同时,以未成年人为主要活动人群的公共场所的室外区域,高等学校的室外教学区域,妇幼保健机构、儿童医院、妇产医院的室外区域,体育、健身场馆的室外观众坐席、赛场区域,公共交通工具的室外等候区域等也全面禁止吸烟。送审稿同时提出,个人在禁止吸烟场所(区域)吸烟的,可处以50元以上500元以下罚款。
2006年1月9日,世界卫生组织《烟草控制框架公约》在我国生效。截至2012年,已有100多个国家制定了公共场所控制吸烟法或控烟综合性立法,其中44个国家施行了全面无烟法律。但是,我国还没有公共场所控制吸烟方面的专门法律、行政法规。为此,2013年卫生计生委启动了《公共场所控制吸烟条例》起草工作。
我国艾滋病防治面临两大难题
2014年10月20日,由中国性病艾滋病防治协会主办的2014年度艾滋病学术交流大会在京开幕。中国性病艾滋病预防控制中心主任吴尊友在会上表示,我国艾滋病防治仍面临两大难题:扩大检测后发现晚问题依然严重;男男性行为人群(MSM)感染率持续上升。
自国家开展“四免一关怀”以来,中国艾滋病防治工作取得了很大成绩,艾滋病的新发感染率和死亡率在全球范围内均处于较低水平。在抗病毒治疗标准方面,2014年将CD4细胞小于200提高至小于500,以更早地使用抗病毒药物。虽然,检测范围不断扩大,但发现晚问题依然严重。2009年所有接受CD4检测者中,CD4小于200者占43.8%,2013年仍然达到37.8%。CD4小于200意味着已经处于晚期,救治难度很大。同时,哨点监测表明,MSM人群中HIV感染率由2003年的0.9%持续上升至2013年的7.3%。
要破解这两个难题,一是有针对性地加大艾滋病早期检测宣传,增加对高危人群的检测力度,并能将艾滋病毒检测常规化;二是宣传我国艾滋病的流行特征,强化感染者随访管理,减少危险性行为及二代传播;三是加大干预力度,包括安全套的推广和HIV检测。
我国首个埃博拉疫苗获准临床试验
日前,由军事医学科学院生物工程研究所陈薇团队与天津康希诺生物技术有限公司联合自主研发的埃博拉病毒病疫苗,通过解放军总后勤部卫生部与国家相关部门专家的联合评审,获得军队特需药品临床研究批件。江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所等团队成员,将于近期开展人体试验。这是中国首个、世界第三个进入临床试验的埃博拉疫苗,也是全球首个2014基因突变型埃博拉疫苗。
2014基因型埃博拉病毒是1976年以来发生变异速度最快的,基因同源性为97.2%,且第一次“走出”非洲,到达欧洲和美洲。此次我国研发的疫苗不仅对本次疫情更有针对性,而且是全球首创冻干粉剂型,在37摄氏度的环境下可稳定2周以上,具备大规模生产的技术条件,更适于在西非条件落后、冷链不完善的地区使用。而国外正在进行临床研究的埃博拉疫苗均为1976基因型液体苗,需零下80摄氏度保存和运输。
据悉,陈薇团队从2006年起,在国家“863”计划、国家重大专项和军队科研规划资助下开展埃博拉疫苗研究。今年,西非埃博拉疫情暴发后,该团队在长期从事1976基因型疫苗研究的基础上,启动2014基因型疫苗研究。总后卫生部会同国家食品药品监督管理总局启动应急机制,为推动2014基因型疫苗进入临床提供了保障。
世卫组织称
全球溺水造成毁灭性影响
2014年11月17日,世卫组织首次《全球溺水报告:预防一个主要杀手》,称溺水是各区域儿童和青年十大主要死因之一,每年共有37.2万人溺水死亡。全球半数以上溺水死亡者不足25岁,5岁以下儿童溺水率最高,男性溺水率是女性2倍以上:90%以上溺水事件发生在低收入和中等收入国家。令人震惊的是,一些研究项目显示溺水死亡数目可能被大大低估,自杀、凶杀、水灾或渡船倾覆等事故造成的溺水事件未被列入官方数据。报告呼吁为预防溺水问题大幅加大工作力度和资源,并建议国家决策者和当地社区可以采取多项行动,挽救众多年轻的生命。
全国疾病预防控制系统传染病防治技能竞赛成功举办
为在全省疾病预防控制系统进一步掀起以赛促学、以学促练、以练促干的活动热潮,同时展示江苏省传染病防控能力和卫生应急处置水平,2014年省总工会、省人力资源和社会保障厅主办了“全省疾病预防控制系统传染病防治技能竞赛”,并纳入当年的江苏省职工十大工种职业技能竞赛范畴。竞赛由省委省级机关工作委员会、省卫生和计划生育委员会承办,省预防医学会、省疾病预防控制系统工会联席会、省疾病预防控制中心协办。
经过半年各地初赛、组队等精心准备,省级预赛和决赛于2014年12月1日-4日在省疾病预防控制中心成功举办。预赛分理论考试、案例分析和技能考核,通过激烈角逐,南京等6支代表队脱颖而出。决赛分必答题,抢答题和风险题3个环节,由于实力旗鼓相当,竞争非常激烈,最后通过附加赛决出名次。结合实验室考核、省级预赛和决赛的三项成绩,最终盐城代表队获团体一等奖,南通、常州代表队获团体二等奖,苏州、南京和无锡代表队获团体三等奖,南通代表队的张国彬、南京代表队的马涛、苏州代表队的查日胜等选手获个人前20名。
颁奖完毕后,省卫生计生委徐东红副主任作大赛总结,她指出这次竞赛是面向全省疾控系统专业人员的一次大练兵、大比武,集中展示了全省疾控系统防控传染病工作的成就;希望疾控队伍一如既往,进一步提高公共卫生服务效能,进一步提升突发公共卫生事件应急能力,进一步优化公共卫生服务模式,,更好地服务全省人民群众,达到人人幸福、健康江苏的目的!
科学就医健康敖有核心信息
(2014-11-06)
1.科学就医是指合理利用医疗卫生资源,选择适宜、适度的医疗卫生服务,有效防治疾病、维护健康。
2.遵从分级诊疗,提倡“小病在社区、大病去医院、康复回社区”,避免盲目去三级医院就诊。
3.定期健康体检,做到早发现、早诊断、早治疗。
4.鼓励预约挂号,分时段、按流程就诊。
5.就医时需携带有效身份证件、既往病历及各项检查资料,如实陈述病情,严格遵从医嘱。
6.出现发热或腹泻症状,应当首先到医疗卫生机构专门设置的发热或肠道门诊就医。
7.紧急情况拨打120急救电话,咨询医疗卫生信息可拨打12320卫生热线。
8.文明有序就医,严格遵守医疗机构的相关规定,共同维护良好的就医环境。
9.参加适宜的医疗保险,了解保障内容,减轻疾病带来的经济负担。
10.医学所能解决的健康问题是有限的,公众应当正确理解医学的局限性,理性对待诊疗结果。
罕见病例总数晾人
最近一项名为“冰桶挑战”的公益活动,让人们注意到有许多“罕见病”病例需要我们大家一起去关心。罕见病是指患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病或病变,目前全球的罕见病有5000—6000种。其中,有大家比较熟知、听过疾病名称的有白血病、白化病、重症肌无力等,还有如庞贝病、戈谢病、粘多糖病、瓷娃娃(成骨不全症)等。
1.相关国际公约中的有关规定 “禁毒公约”中将控制下交付界定为一种技巧,即在一国或者多国的主管当局知情或者监视下,允许货物中非法可疑的麻醉药品、精神药物以及其他物质或它们的替代物质运出、通过或运入其领土,以期查明各类犯罪人。[4]在《打击跨国犯罪公约》与《反腐败公约》中,控制下交付被界定为:“在主管当局知情并由其进行监测的情况下允许非法或可疑货物运出、通过或运入多国领土的一种做法,其目的在于侦查某项犯罪并辨认参与该项犯罪的人员”。这里的“货物”不仅仅包括,而且还可以扩展到非法贩运、交易的武器、珍稀动植物物品、伪币以及其他走私物资,控制下交付手段适用的范围也相应地由犯罪扩展到了各种非法交易、走私的物品。
而从学理的角度来看,控制下交付手段可以被界定为侦查机关发现非法交易的物品之后,在对物品进行秘密监控的情形下,允许物品继续流转,以侦查策划该项犯罪的犯罪组织、犯罪团伙以及其他犯罪参与人从而彻底查明该案件。该手段的实质是通过监控相关违禁物品的流转,力图将幕后主使或者整个犯罪组织一网打尽。实际上这种手段与侦查实践中早已有之的“放长线、钓大鱼”的侦查策略十分相似,但作为一项专门的侦查手段出现主要还是适应了犯罪、有组织犯罪等新兴犯罪形态的抗制实践。
2.控制下交付兴起的背景与功效
上世纪后半叶,世界各国与国际社会面临的威胁安全与秩序的一个主要挑战就是汹涌的犯罪浪潮的不断侵袭,其中犯罪、有组织犯罪以及晚近出现的恐怖犯罪已经成为了威胁人类社会生存的毒瘤。这些新型犯罪组织性强,内部分工明确,反侦查能力突出,而且往往表现为跨国犯罪的形态,侦破难度极大。许多犯罪以及其他非法违禁品的交易犯罪由于违禁品生产国与消费国为不同国家,往往要经过运输、贩卖等流转过程,犯罪组织、犯罪主犯往往设计了精密的流转步骤与反侦查计划:采取人货同行的方式贩运时,贩运人无从知悉整个犯罪计划与犯罪组织,一旦侦查机关发现违禁品,也只能是“就人论人”,而无法侦破整个犯罪、发现犯罪主谋;近年来犯罪组织在实施犯罪以及其他违禁品交易犯罪的过程中,为了更有效地逃避打击,又逐步使用人货分离的运送方式,利用现代化的运输、邮寄方式实施相关犯罪活动,在这种情形下即使侦查机关查获有关违禁品,也只能是“就物论物”,更是无从查明有关涉案人。犯罪等违禁品的交易型犯罪同时呈现出组织化的特点,犯罪组织的主犯根本不会参与违禁品的运送、交易行为,侦查机关发现违禁品时即使能够抓获某些违禁品的贩运人员,对于挖出犯罪的主谋以及整个犯罪组织也是于事无补的。于是为了将犯罪主犯与整个犯罪组织绳之以法,而不仅仅是抓获运送者或者扣押“无主”的违禁品,控制下交付手段在世界上许多国家开始被广泛运用。[5]
控制下交付手段的重要功效在于这一手段是针对违禁品交易犯罪特别是犯罪的新特点而产生的一类对策性手段。控制下交付之所以为各国的执法实践作为一项极具价值的侦查手段,主要在于通过该手段的使用可以获取针对犯罪组织者以及其他犯罪人的犯罪证据(如贩运犯罪)。[6]以犯罪为例,在人货同行的贩运犯罪中,仅仅抓获运送者(实践中称之为“马仔”)只能侦破违禁品运输方面的罪行,而对于挖出犯罪的幕后主使、犯罪集团以及摧毁整个贩卖链条功效十分有限;更为严重的是,贩运的实践表明越来越多的贩毒者选用人货分离的方式进行贩毒,因此仅仅发现并扣押,既不能发现发货人,更不能发现接货人,有关的犯罪者根本就不可能抓获,可见对于“无主”的只有使用控制下交付手段,才能实现破获此类违禁品交易型犯罪的最终目的。在联合国麻醉药品委员会通过的关于“有效的控制下交付手段”的决议中,体现了国际社会对上述控制下交付手段存在价值所达成的共识,即认识到控制下交付能够帮助执法机关发现贩运集团的组织者、流通渠道、组织结构、贩运网络,从而成为对抗贩运以及相关犯罪中一项非常重要的手段。[7]
二、控制下交付的表现形式与一般环节描述
1.表现形式
(1)国内控制下交付(internal controlled delivery)与涉外控制下交付(external controlled delivery)
这种分类方式是根据控制下交付实施地点的不同而作出的分类,控制下交付完全在一国领土内实施的,为国内控制下交付;违禁品的流转跨越不同的国家,需要在不同国家领土上实施监控的,为涉外控制下交付。其中涉外控
搜集犯罪证据的一类秘密侦查活动,表现为卧底侦查、诱惑侦查、线人侦查等欺骗性侦查手段。监控型秘密侦查与乔装型秘密侦查相比,主要特点是通过一种“背对背”的方式秘密监控侦查对象的对外联系、活动以及其掌握、控制的某些物品,侦查人员与侦查对象并没有直接的接触,从而也没有通过积极的行为影响侦查对象的行为,侦查对象完全按照既定的犯罪计划实施有关犯罪行为,侦查人员在侦查对象不知情的前提下秘密观察其行为。
制下交付由于涉及到不同司法主权国家的管辖权问题、相关法律规定的差异与国际刑事司法合作问题,因而在实施中更加复杂,需要更为慎重的考虑与更为深入的协商。由于违禁品交易犯罪,特别是犯罪更多地体现出跨国趋势,因此涉外控制下交付使用更为广泛,同时由于面临的问题更多,也得到了国际社会更为广泛的关注。上述提及的三项国际公约中对控制下交付的界定与规范主要是针对国与国之间的涉外控制下交付而言的。但控制下交付并非仅仅限于国与国之间进行,国内控制下交付也是一种重要的表现形态,在一国领土内单一司法主权范围内开展控制下交付在实践中也十分常见。就国内控制下交付而言,在一国内部实施的控制下交付的成功往往依赖于侦查协作制的运行。比如在我国的侦查实践当中,不同的地区之间的犯罪侦查协作机制已经初步建立起来,为有效实施控制下交付提供了条件。[8]
(2)人货同行的控制下交付与人货分离的控制下交付
此种分类是根据违禁品运送方式的不同作出的划分。犯罪组织运送违禁品的传统方式主要是人货同行的运送,由运输人直接携带运送,但随着违禁品犯罪形态的逐步升级以及犯罪分子反侦查能力的逐步增强,人货分离的运送违禁品的方式逐渐增多,并逐步发展成为一类常见的违禁品非法交易形式,通过邮寄、快递公司、航空托运、货物进口等方式夹带违禁品的犯罪手法屡见不鲜。相应地控制下交付手段中也增加了人货分离的实施形态。在人货同行时,控制下交付监控的对象是运送人持有的物品,在控制违禁品的同时还要注意对物品持有人的控制。监控的方式既可以是纯粹的暗中监视货物流转,也可以通过使用线人或者“逆用”随行人员为我所用,或者直接押解控制犯罪嫌疑人前往交货地点,或者派遣卧底警探替代原运送人进行监控;[9]而人货分离的情形下,控制下交付又可以分为对托运中的物品控制、对邮件的控制两类。
(3)无害的控制下交付(Clean Controlled Delivery)与有害的控制下交付(Live Controlled Delivery)[10]
无害的控制下交付的操作方式是侦查机关在发现有关违禁品后,用类似违禁品的无害物质进行替换,将替代品投入继续的流转过程中进行监控,比如将海洛因替换为白面或者其他纯度较低的。通过这种替换,继续流转的物质即使不慎逃脱了侦查机关的监控而流入社会,也不致带来过多的危害。而有害的控制下交付,是指在发现违禁品后,由于案件中不宜或者不能对违禁品进行替换,而继续监控原有的违禁品流转。所谓不宜或者不能进行替换主要是违禁品的包装十分严密,很难在不被发现的情形下拆解与替换,或者时间紧迫,侦查机关来不及替换等情形。
2.适用环节之一般性描述
典型的控制下交付通常要经历四个主要环节或步骤:发现违禁品-决定采取控制下交付手段及选择实施方式-放行使其继续流转并实施监控-目的地交易时或交付后抓捕其他犯罪人、获取有关证据以瓦解犯罪组织。
第一个环节发现违禁品是实施控制下交付的前置环节,为实施控制下交付创造前提条件。发现违禁品既可能根据卧底或者线人的情报,也可能是由相关执法机关(如海关、边检、警察等)在日常检查中当场发现,从实践情况来看,以前者居多,而在日常检查中发现违禁品并不常见。
第二个环节是控制下交付的启动阶段,执法机关在发现违禁品应当迅速判断该案是否具备采取控制下交付的基本条件,衡量相关风险,并进而决定控制下交付的实施方式,包括是采用无害的控制下交付,还是采用有害的控制下交付,是仅在一国领域内实施国内控制下交付,还是有条件实施涉外控制下交付。对于前者而言,如果案件条件允许,包括具备可以替换、时间允许等条件时,应尽量考虑采用无害的控制下交付;如果时间紧迫或者违禁品包装、密封严密,实施替代品交付将极易被犯罪嫌疑人所察觉时,应果断决定是否采用有害的控制下交付。对于考虑是否开展涉外控制下交付时,应当根据违禁品的原有流向,判断是否有必要实施涉外控制下交付,在必须采用这种涉外控制下交付时,必须在实施前迅速与其他货物途径国、目的地国,就监控事宜与方案进行沟通。第二个环节中产生决策性的方案,左右着控制下交付过程的具体走向,因此在整个控制下交付手段适用过程中处于极端重要的地位。而且这一决策过程具有极强的时限要求,决策时间过长就会引发犯罪者的警觉从而导致整个手段的失败。比如在犯罪侦查实践中,经验表明走私者往往对正常的货物流程时间事先进行过实地测算,因此任何对先前测算时间的迟延都会被其认为是一种危险信号。[11]
第三个环节进入到控制下交付的正式实施阶段,执法机关首先要“若无其事”地对违禁品放行,然后开始使用各种监控手段密切关注违禁品的流向。监控以违禁品为主要目标,同时需要扩及到所有可能接触违禁品的人员。监控的方式可以使用乔装侦查员或警方线人乃至逆用的犯罪分子作为违禁品的运送者,采取人货同行的监控方式,也可以采用人货分离的方式暗中监控原有运送人或者物品流向。
第四个环节为控制下交付的终结环节,也就是收网阶段。本环节是控制下交付能否最终成功的一个关键阶段,在密切控制违禁品流向的基础上需要决策人员适时作出收网决定,即抓获有关犯罪人并保全相关证据。违禁品的流转经常体现出一种层层转手的交易方式,呈现出一种链条式的扩展趋势,如果案件侦查情况表明持续进行多次控制下交付的把握性较强,可以考虑逐步将监控网扩大。但随着监控网的扩大和控制下交付手段持续时间的延长,对违禁品控制的难度也会相应增大,控制下交付失败的风险也相应增大,因此在这个步骤上,强调适时终止控制下交付是十分必要的,终止的时机应当在权衡风险与案情的基础上作出及时的决策。
三、控制下交付的定位及其与其他秘密侦查手段之区分
1.在秘密侦查体系中的定位
控制下交付手段通过监控违禁品的流转以查明违禁品的涉案人、组织者,从本质上看是一种“由物找人”的侦查手段与策略。违禁品犯罪的一个特征就是犯罪的主要目标是违禁品的流转与最终交易,可以说是一种以违禁品为核心的犯罪形态,而要最终彻底打击此类犯罪,必须让违禁品流转起来,[12]去吸引出有关的交易者、发现有关的犯罪参与人或犯罪组织者。
2005年,杜某与某房地产公司签订《商品房买卖合同》。2006年7月,杜某验房时认为房屋建筑、装饰装修及设备存在问题,协商未果之下将某房地产公司诉至法院,要求赔偿损失。经鉴定,商品房的确存在质量问题。庭审中某房地产公司提供了2006年7月17日由杜某签字的验房记录表,记录表中记载:空调不制冷,客厅出风不凉、风小;油烟机噪音太大超标20分贝。
原审法院经审理认为,某房地产公司提供给杜某的房屋存在质量问题,应承担相应的民事责任。某房地产公司不服,提起上诉,主要理由为:对方所说的质量问题是使用不当造成的。对方在收房时已经签署验收单,应视为其对房屋质量认可。
二审法院经审理查明,某房地产公司称对方已在验房单上签字,对验房单以外的质量问题不应承担责任。法院认为,对于在实践中普遍存在的买房人在接收交付商品房时签字确认的验房单,因买房人并不具备直接辨识商品房质量瑕疵的专业能力,且商品房的质量瑕疵往往在使用过程中才会逐渐出现,故验房单不能免除卖房人对于验房单所述以外之房屋瑕疵的质量担保责任。
点评
卓广平(浙江天册律师事务所律师)
在商品房买卖中,作为出卖人的开发商必须向买受人交付符合质量要求的商品房,这是开发商在商品房买卖法律关系中的主要合同义务。该合同义务除体现为商品房交付时的验房合格外,还体现为对商品房合理使用过程的“质量担保”。也就是说,开发商与买受人在交接商品房时签署的验房单并不必然免除开发商后续的商品房质量担保责任。结合实践中常见的商品房质量纠纷,应注意以下几种情形:
第一、买受人与开发商签署验房单时有异议保留,即“验房有条件合格”。如本案中杜某在验房单中指出空调、油烟机存在问题。该类异议保留表明买受人在验房时已对开发商提出质量异议,根据合同法规定及双方约定,开发商应尽快解决,且在商品房后续使用中更加重视空调等部分的“质量担保”。
关键词:油基础油;烘箱氧化;高压差示扫描;氧化稳定性;感受性
中图分类号:TE624.82 文献标识码:A
Study on the Receptivity of Hydrotreated Base Stocks from Different Crude Oils to Antioxidants
LI Jian-ming1,2, QIU Jian-wei2, XUE Wei-guo2, ZHANG Xiang2,WANG Ai-qin1, LI Gui-yun2
(1. Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Science, Lanzhou 730000, China; 2. PetroChina Lanzhou Lubricating Oil R&D Institute,Lanzhou 730060, China)
Abstract:The Oven Oxidation Test (OOT), Pressurized Differential Scanning Calorimeter(PDSC)and Rotary Bomb Oxidation Test (RBOT) were used to study the receptivity of three hydrotreated base stocks which were produced from different type crude oils and a PAO to different type of antioxidants. And the receptivity in the presence of Fe was also investigated. It was found that sulphur-containing phenolic antioxidants cause the base stocks to appear opaque and deposition after oxidation. Aromatic amine antioxidant shows good synergistic anti-oxidative effect with sulphur-containing phenolic derivatives, and restrains effectively the viscosity and acid value increase of oil. Aromatic amine antioxidant and phenolic antioxidant are superior to sulphur-containing phenolic antioxidants in restraining oil precipitate. And the receptivity of HVIWH125 base stock and PAO-6 to antioxidants is more excellent.
Key words:lubricating base oil; Oven Oxidation Test; PDSC; oxidation stability; receptivity
0 前言
加氢基础油氧化后的变化均表现为酸值增高,粘度增大,饱合烃含量减小,极性组分增加,生成含氧化合物,油品的平均分子量增加[1]。硫、芳烃是天然存在的抗氧剂,在氧化初期能减缓粘度的增长和粘度指数的降低,能起到抗氧化作用,但它们也是产生氧化极性产物和不溶物的主要来源[2]。国内的一些研究表明[3-4],抗氧剂含硫酚、碱式ZDDP、CuDTP和MoDTP能显著提高加氢基础油的氧化诱导期,胺型抗氧剂对溶剂精制基础油具有较突出的抗氧化作用,酚型和胺型无灰抗氧剂在烘箱氧化试验中具有较好的控制油品粘度增长的作用,且酚型抗氧剂具有良好的控制油泥生成的作用。胺型和酚型抗氧剂具有较好的协同效应,且在加氢基础油中的协同效应优于在溶剂精制基础油中的协同效应。国外在研究[5-11]基础油组成的基础上分别用薄层氧化、耗氧量法、DSC法和旋转氧弹法研究了各种基础油对抗氧剂的感受性,结果表明所有抗氧剂对加氢基础油的感受性均比对溶剂精制油的感受性好。
本研究用烘箱氧化法、PDSC法和旋转氧弹法三种不同评价基础油抗氧化性能的方法,研究了不同类型油抗氧化添加剂在不同基属原油生产的加氢基础油和合成油PAO中的感受性,同时研究了在环烷酸铁存在下的感受性。
1 实验部分
1.1 实验原材料
1.1.1 基础油
本研究选择的基础油分别为中国石油兰州石化分公司中间基原油生产的HVIWH125基础油,中国石油大庆石化分公司石蜡基原油生产的HVIW H300基础油,中国石油克拉玛依石化分公司环烷基原油生产的KN4006加氢基础油,选择的合成油为美孚聚α-烯烃(PAO-6)。
所选几种基础油的物理性质见表1。
1.1.2 添加剂
研究中选用了5种常用的不同结构类型的无灰型油抗氧化添加剂,其主要理化性能指标见表2。
1.2 试验仪器与试验方法
压力差示扫描量热法(PDSC) ASTM D6168-981,程序升温法以起始氧化温度(IOT)作为氧化安定性指标,测试条件:升温速率10 ℃/min,氧气压力1.0~1.5 MPa,氧气流速100 mL/min,开口铝皿直径6 mm,样品量10 g;恒温法以氧化诱导期(OIT) 为氧化安定性指标,测试条件:恒温温度180 ℃,氧气压力3.5 MPa,氧气流速100 mL/min。旋转氧弹试验法(RBOT)SH/T 0193-1992,充氧压力620 kPa,温度150 ℃,转速100 r/min,计算开始试验到压力下降175 kPa的时间为氧化诱导期(OIT)。烘箱氧化试验 (OOT),试验条件,空气气氛,温度170 ℃,试验时间96 h。
2 结果与讨论
研究中几种无灰抗氧剂2246-S、Irganox L135、RHY 508、Irganox L57、Vanlube7723以及RHY 508+Irganox L57(质量比1∶1)在基础油中的添加量均相同,即ω(抗氧剂)为0.25%,环烷酸铁的添加量也均相同,即ω(Fe)为80 μg/g。
2.1 烘箱氧化法研究
2.1.1 基础油对抗氧剂的感受性
用烘箱氧化研究各种基础油对抗氧剂的感受性。试验结果发现,添加含硫酚抗氧剂2246-S和RHY 508的几种基础油氧化后均有不同量的沉淀产生,烘箱氧化后的油品颜色一般都较深,由此可见硫元素可能是使油品颜色变深和产生沉淀的原因。添加酚型抗氧剂Irganox L135和胺型抗氧剂Irganox L57的基础油氧化后都是透明的,氧化后的颜色也较浅。胺型抗氧剂Irganox L57和含硫酚抗氧剂RHY508复配后的油品氧化后颜色也较深,这可能是由于添加了含硫酚RHY508的缘故,它们复配后在油品氧化过程中控制沉淀方面比单独使用含硫酚抗氧剂要好。四种基础油添加抗氧剂烘箱氧化后的粘度和酸值变化见表3。
从表3的实验数据可以看出:酚型抗氧剂Irganox L135和胺型抗氧剂Irganox L57在几种基础油中具有较好的抑制粘度增长和酸值增加的能力。胺型抗氧剂Irganox L57和含硫酚RHY508复配后,在几种基础油中具有很好的抑制粘度增长和酸值增加的能力。从基础油对抗氧剂的感受性角度看,可以认为HVIWH125基础油对抗氧剂感受性最好,其次是PAO-6合成油和HVIWH300基础油,KN4006对抗氧剂感受性较差。
2.1.2 环烷酸铁存在下基础油对抗氧剂感受性研究
试验结果发现,在环烷酸铁催化下,几种基础油添加含硫酚抗氧剂2246-S烘箱氧化后基本上都有沉淀生成,而添加含硫酚抗氧剂RHY508烘箱氧化后基本上没有沉淀生成。几种基础油添加胺型抗氧剂Irganox L57和酚型抗氧剂Irganox L135烘箱氧化后都没有沉淀产生。同样的还有添加Irganox L57和RHY508复合抗氧剂的基础油(除KN4006),氧化后也是透明的。三种加氢基础油和PAO-6合成油在抗氧剂和环烷酸铁存在下烘箱氧化96 h后粘度和酸值变化见表4。
从表4的试验结果可以看出:在HVIWH125和HVIWH300基础油中,含硫酚抗氧剂2246-S和胺型抗氧剂Irganox L57以及Irganox L57与RHY508的复配在抑制油品粘度增长方面有较好的作用,其中以Irganox L57与RHY508的复配效果最好。在抑制酸值增长方面,胺型抗氧剂Irganox L57及其与含硫酯酚型抗氧剂RHY508的复配效果较好,能有效地抑制油品酸值的增长。在KN4006中,胺型抗氧剂Irganox L57以及与RHY508复配抑制粘度增长和酸值增加的能力较好。在PAO-6合成油中2246-S无论在抑制粘度增长还是抑制酸值增加方面都表现良好。Irganox L57与硫酚型抗氧剂的复配在环烷酸铁存在时表现出良好的抑制粘度增长和酸值增加的能力。
2.2 PDSC法研究
2.2.1 基础油对抗氧剂感受性研究
四种无灰抗氧剂均以0.25%的剂量分别调入选择的四种基础油中,用PDSC程序升温法进行抗氧化性能评定,试验结果见表5。
从表5中抗氧剂的抗氧化效果可以看出:①含硫抗氧剂总体来说在选择的几种加氢基础油中有较好的抗氧化效果。②单一的酚型抗氧剂总体比含硫酚型抗氧剂抗氧化效果差。③胺型抗氧剂的抗氧化效果很好,仅次于抗氧化效果最好的含硫酚,说明在PDSC试验中,过氧化物易分解成为自由基,基础油氧化降解速率的控制在于自由基的捕获、自由基链终止反应。
2.2.2 基础油在环烷酸铁存在下对抗氧剂感受性
在环烷酸铁催化下,用PDSC程序升温法测定油品的氧化安定性(起始氧化温度)。试验数据见表6。
由表6中的试验数据可以看出,在环烷酸铁存在的情况下,除了在HVIWH300基础油中,含硫酚抗氧剂2246-S和RHY508表现出较好的抗氧化效果,起始氧化温度高于相应基础油。胺型抗氧剂Irganox L57与含硫酚RHY508的复配也有很好的抗氧化效果。
2.3 旋转氧弹法研究基础油对抗氧剂的感受性
用旋转氧弹法进行抗氧化性能评定,试验结果见表7。
从表7的试验结果可以看出:含硫酚抗氧剂在加氢基础油中均有突出的抗氧化效果;RHY508表现的更为突出,主要是因为分子中除了酚羟基自由基捕获官能团外,还有过氧化物分解官能团二烷基二硫代氨基甲酸。从基础油对抗氧剂的感受性角度来看,属于Ⅱ类基础油的HVIWH125基础油与属于Ⅳ类基础油的PAO-6合成油对抗氧剂感受性相当,属于Ⅴ类基础油的KN4006加氢基础油对含硫酚抗氧剂的感受性最好。这是由于:PAO-6合成油中链烷烃占绝大部分,氧化过程中消耗的也主要是链烷烃,过氧化物分解剂型的抗氧剂Vanlube 7723的抗氧化作用效果好于自由基链终止剂型的抗氧剂,说明PAO-6氧化降解的速率控制步主要是过氧化物的分解过程。HVIWH125基础油链烷烃和环烷烃各占一定的数量,作为自由基链终止剂型的酚型和胺型抗氧剂的抗氧化作用效果好于Vanlube 7723,说明在这些基础油的氧化降解过程中,过氧化物的分解不再是主要的速率控制步,而自由基的链终止步是氧化降解的速率控制步。KN4006加氢基础油环烷烃占绝大部分,氧化消耗也主要是环烷烃。氧化过程中以自由基链终止剂型抗氧剂抗氧化效果较好,自由基链终止步是降解反应的控速步。与Ⅱ、Ⅲ类基础油相比较,抗氧剂以捕获自由基能力较强的胺型抗氧剂抗氧化效果较好,而稳定自由基能力较强的酚型抗氧剂作用效果下降,说明KN4006环烷基加氢基础油中过氧化物分解产生自由基速率较快,因而产生的自由基数量更多,使得自由基捕获型抗氧剂作用更明显。
由以上的分析可以看出,环烷烃含量较高的基础油氧化过程产生的过氧化物比环烷烃含量低的基础油更容易分解,因而自由基链终止型抗氧剂抗氧化效果较好;链烷烃含量高的基础油在氧化降解过程中过氧化物较稳定,因而过氧化物分解型抗氧剂抗氧化效果较好。
酚型和胺型抗氧剂共同作用具有协同作用,在抗氧化过程中,胺型抗氧剂捕获自由基的能力比酚型抗氧剂强,酚型抗氧剂捕获自由基后生成新的自由基稳定性好,因而此自由基会进一步与酚型抗氧剂作用,生成更稳定的自由基。这样,胺型和酚型抗氧剂的协同作用,既有强的捕获自由基的能力,又能使生成的自由基更稳定,延缓烃类自由基氧化反应的进行。
3 结论
(1)研究结果表明:含硫抗氧剂能够使基础油颜色变深和产生沉淀;胺型抗氧剂Irganox L57与含硫酚抗氧剂RHY508复配后具有较好的抗氧化效果,能够有效的抑制基础油氧化后的粘度增长和酸值增加。酚型和胺型抗氧剂在控制油品沉淀和保持油品颜色方面比含硫酚型抗氧剂要好。
(2)HVIWH125基础油和PAO-6合成油对抗氧剂的感受性比较好,其次是KN4006,HVIWH300对抗氧剂的感受性最差。
参考文献:
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【关键词】 学生 气质类型 肯定性语言 接受 自信心
一、问题的提出
国家的振兴在于教育,而学前教育又是教育的基础。近年来,赏识教育在教育界也一直被广泛运用。赏识教育是在教育活动中欣赏、赞许、肯定学生的能力、兴趣、意志、动机、行为,让学生看到自己的价值的一种方式。而赏识教育的前提是在承认差异,尊重差异的基础上而产生的一种良好的教育方法既学生的接受程度是不同的。肯定性语言就是赏识教育的一个组成部分。
事实上,在日常生活当中我们很难看到一个人他(她)就是绝对的抑郁质或胆汁质,而往往是这个学生他(她)气质类型偏于哪一种。
很多国内外著名的学者都曾提到,赏识教育在孩子发展中的重要的作用,但是纵观前人的研究来看,并没有明确的说明该怎样对待抑郁气质类型学生进行不同的赞许和肯定,才能更好地加强学生自信心等方面,因此本研究就是在这个基础上选择1名学生进行案例分析,初步了解抑郁气质类型学生对肯定性语言的接受状况,以丰富这方面的相关理论,完善肯定性语言在赏识教育中的作用。
本研究的结果与分析主要是偏于抑郁质学生对肯定性语言的接受状况;
偏于抑郁质学生对肯定性语言的接受状况与分析
1、案例 小A
表格2当中的(1)代表的是有几种不同操作难度的作业让学生自选时,观察学生如何选择。(2)代表劳动中有不同工种出现,让学生自愿参加,观察学生行为。(3)代表让学生自愿报名承担一定的任务时,观察学生应对这一事件。(4)代表在上课时,有举手机会时,观察学生主动举手事件。教师可根据学生多次的选择情况进行适当的概括。
分析:从该表格可以看出前后测发生变化的仅有2项,从第二个调查表格的前调查可以看出在相关题目出现的时候,小A每一次都是说"我行"、"我能"来拒绝大家的帮助,所以在之后的研究中我将会去掉第二项题目,在其他题目出现时分别对小A进行适当的肯定性语言。而从该表格的前后测我们可以明显的看出发生变化的只有第一项,也就是说3个题目中有1个题目是接受了肯定性语言的表现。
如果把以上的两个表格的接受和没变化转化成百分比那么就会让大家更好的看出小A对肯定性语言的接受状况了,暂且我们不考虑小A的接受后的变化大小,所以我们只考虑接受与否的变化。总体的接受百分比是42.9%。
二、结论与讨论
从研究的结果可以明显的看出,职业高中教师的肯定性语言在学生的学习和日常生活中起到很大的作用,从上面的表格可以看出,在这些活动中教师对所有学生都是进行肯定,但是接受状况却是不同的。在研究者所用的自信心评价题目可以看出,偏于抑郁质学生对肯定性语言的接受也是有的,但是接受程度不是很大,也就是接受的不明显。
本研究的优点是:在前人的基础上更深刻更详细的对赏识教育中的肯定性语言加以研究,这在众多的赏识教育中还是没有过的。但是在本研究中,却都是站在科学的理论之上来进行研究,只不过是把两者从未有过的结合给结合起来。本研究还有一点就是结论可以给职业学校教师和家长一个统一的参考。
本研究的不足之处就是,案例对象的选取可能还存在一定的片面性,研究时间可以再加长,这样就可以更有说服力。在研究的过程中可能还存在一些干扰因素,但是研究者却无法控制的。
从研究结果来看,教师所使用的肯定性语言并不是所有学生都能很好的接受,而是与学生的气质类型有关系,这就要求教师和家长面对抑郁气质类型孩子要使用不同程度的肯定性语言。面对抑郁质孩子,一般的肯定性语言对他们而言,并不会起到作用,而面对这类学生,教师和家长应该本着循序渐进,永不放弃的原则。这就是本研究的意义所在,通过个案可以给教师和家长一个参考。
[关键词]黄酮类中药有效成分;生物药剂学分类系统(BCS);吸收机制;溶解性;渗透性
[Abstract]The solubility and permeability on four kinds of flavonoids (kaempferol, hesperidin, apigenin, genistein) were test according to the theory of biopharmaceutics classification system (BCS), and their absorption mechanism The solubility was investigated by the method in determination of solubility of "Chinese Pharmacopoeia 2010" To detect appearance permeability of compounds mentioned above, the appropriate concentrations were selected by the MTT method in cell transfer experiments in Caco2 cell model, which established by in vitro cell culture method Therefore, these compounds were classified with BCS according to solubility and permeability In addition, to explore absorption mechanisms, the experiments in three different concentrations of compounds in high, medium and low in bidirectional transformation methods in Caco2 cell model contacted The study indicated that all of kaempferol, hesperidin, apigenin, genistein have the characteristics in low solubility and high permeability, which belong to BCSⅡ, and the absorption mechanism of kaempferol was active transportation Whereas, hesperidin, apigenin, genistein were passive transportation In this study, it carried out initial explorations on establishment of determination for solubility and permeability in flavonoids, and provided theoretical reference for further research on BCS in traditional Chinese medicine
[Key words]flavonoids; biopharmaceutics classification system (BCS); absorption mechanism; solubility; permeability
doi:10.4268/cjcmm20160707
黄酮类化合物(flavonoids)是传统中药中所含的一类重要天然有机化合物,黄酮类化合物结构多种,如黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、二氢黄酮类等[1],因此其溶解度和渗透性也存在差异[2]。口服给药是最方便、广泛、容易被人们所接受的给药途径,符合中医药传统给药方式[3]。口服给药后化合物经胃肠道吸收进入血液循环,在化合物吸收过程中溶解性和渗透性是关键[48],其次是肠道吸收[9]。因此,研究一种中药有效性成分成药性时了解其溶解性及渗透性尤为重要,化合物只有被溶解才能透过胃肠道膜,只有良好的渗透性及脂溶性时才能透过脂质膜;其次是了解化合物吸收机制,以便更准确地知晓化合物的吸收特性及吸收过程[1012]。
生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system, BCS)是根据化合物自身溶解性及肠渗透性的高低对化合物进行分类的一种科学框架或方法。此分类系统基于化学化合物理化性质为前提所提出。目前,刘丹[13],刘维[14]等根据BCS提出对中药组分及多成分体系下对中药生物药剂学分类理论,但是针对中药单体成分系统研究其溶解性和渗透性及其吸收机制的研究鲜有人报道。本研究选择4种极具代表性的黄酮类中药有效成分,芹菜素(黄酮类)、山柰酚(黄酮醇类)、染料木素(异黄酮类)、橙皮苷(二氢黄酮类),以BCS理论为指导对其进行分类,并研究其吸收机制,为黄酮类中药有效成分成药性提供参考。
1材料
高效液相色谱仪(安捷伦公司),电热恒温水浴锅(HHS型,上海博讯实业有限公司),旋涡振荡器(VORTEX5型,海门市其林贝尔仪器制造有限公司),CO2培养箱(五洲东方科技发展有限公司),倒置显微镜(奥林巴斯公司),超净台(北京东联哈尔仪器制造有限公司),荧光/化学发光分析仪(Thermo公司),微量振荡器(MM1型,金坛市正基仪器有限公司),电热恒温水浴锅(HHS型,上海博讯实业有限公司医疗设备厂),电阻仪(MillcellERS,美国Millipore公司),高压灭菌罐(上海博讯实业有限公司)。
山柰酚(批号K131116)、芹菜素(批号K140310)、橙皮苷(批号K141222)均购于西安开来生物工程有限公司;染料木素购于吉林中医药研究所。
甲醇、乙腈(色谱纯,北京迈瑞达科技有限公司);Caco2细胞(北京协和医学院基础所细胞中心);MEM NEAA(GibcoinvitrogenTM公司);MEM/EBSS(Hyclone Thermo公司);胰酶、胎牛血清(Hyclone Thermo公司);双抗(UK InvitrogenTM公司);二甲基亚砜(Sigma公司);荧光素(天津市光复精细化工厂研究所)。
2方法
21溶解性实验
211对照品溶液配制分别精密称取山柰酚、芹菜素、橙皮苷、染料木素对照品21,32,28,58 mg,依次用甲醇溶液定容至25,25,50,50 mL,即得储备液。
精密吸取山柰酚储备液稀释至质量浓度分别为0840,0420,0210,0168,0126,0084 mg・L-1的系列对照品溶液;精密吸取芹菜素储备液稀释至质量浓度分别为0640,0320,0192,0128,0064 mg・L-1的系列对照品溶液;精密吸取橙皮苷储备液稀释至质量浓度分别为14000,8400,5600,2800,1400,0280 mg・L-1的系列对照品溶液;精密吸取染料木素储备液稀释至质量浓度分别为11600,5800,2900,1160,0580,0116 mg・L-1的系列对照品溶液。
212溶解性测定方法参照《中国药典》2010年版中溶解性的测定方法[15]:精密称取化合物10 mg 置于具塞离心管中,加入5 mL蒸馏水(pH 68),样品试管置于37 ℃水浴,每5 min振荡30 s,观察30 min后于5 000 r・min-1离心10 min,取上清液4 mL于12 000 r・min-1离心10 min,再取上清液过022 μm滤膜,适当稀释后取样20 μL于HPLC分析其浓度;设6个重复。
213溶解性检测条件采用高效液相法来检测山柰酚、橙皮苷、芹菜素、染料木素的溶解性,色谱条件如下。
色谱柱均为Agilent TCC18(46 mm×250 mm,5 μm),保护柱均为SEPC18(80 mm×10 mm);流动相依次为乙腈05%磷酸水溶液38∶62,乙腈水20∶80,乙腈水35∶65,乙腈01%磷酸水溶液36∶64;检测波长依次为276,283,340,254 nm;流速依次为1,08,08,1 mL・min-1;柱温均为25 ℃;进样量均为20 μL。
214标准曲线的建立及方法学考察标准曲线:将211项中的标准溶液,按上述色谱条件进样测定,以峰面积(Y)对对照品浓度(X)进行线性回归,见表1;结果表明山柰酚、橙皮苷、芹菜素及染料木素在下述浓度范围内有线性关系。
方法学考察:取高、中、低3个浓度的山柰酚、橙皮苷、芹菜素及染料木素对照品溶液,于1 d内重复测定5次,考察日内精密度,连续测定5 d,考察日间精密度,见表2;结果表明,3个浓度的精密度RSD 均小于2%,说明该分析方法的精密度符合方法学要求。
22渗透性测定方法
在研发的初期阶段,可以采用结肠腺癌细胞系(Caco2细胞)或人工膜测定药物的透过,从而预测药品从肠腔进入血液的渗透性[16]。本研究采用体外细胞培养法建立Caco2细胞模型,根据MTT实验选择出适合实验的抑制率小于10%的高、中、低3个浓度的化合物,见表3,并进行转运实验。
筛选标准为若受试药物的细胞抑制率
培养21 d后,将细胞从培养箱中取出,吸去小室内外的培养液,用预热至37 ℃的Hank′s液清洗细胞2次,最后一次放置在培养箱中孵育20 min。取出细胞,测量并记录TEER。在细胞绒毛面(apical,AP)侧加入不同浓度的受试化合物,基底面(basolateral,BL)加入新鲜的Hank′s液,记录时间,在加入化合物后的第15,30,60,90,120 min分别从BL侧吸取100 μL的液体样品于15 mL离心管中并补充同体积的Hank′s液,并对100 μL样品于HPLC测定含量。2 h后,再次测量并记录TEER。
TEER =ΔR×A
其中,ΔR为实际电阻,A为转运膜面积,为112 cm2。
根据转运实验的结果计算Papp,并判断化合物的渗透性。
Papp=(dQ/dt)/(A×C0)
其中,Papp为表观渗透系数(cm・s-1);dQ/dt为单位时间化合物转运量(μg・s-1);C0为受试化合物的初始浓度(mg・L-1),见表3。
23吸收机制研究
利用Caco2细胞模型,选择高、中、低3组不同浓度化合物进行双向转运实验,将各浓度的化合物溶液05 mL加到细胞AP侧作为供给池,同时BL侧加入空白的Hank′s平衡盐溶液15 mL作为接受池,分别在15,30,60,90,120 min取BL侧溶液100 μL于HPLC分析其含量,观察4种黄酮类化合物从细胞AP侧到BL侧的转运。另外,将各浓度的化合物溶液15 mL加到BL侧作为供给池,同时AP侧加入空白Hank′s平衡盐溶液05 mL作为接受池,分别在上述取样时间点取BL侧溶液100 μL于HPLC分析其含量,观察其从BL侧到细胞AP侧的转运。
3结果与分析
31溶解度及溶解性分类
生物药剂学分类系统规定高溶解性的药物是指在37 ℃下,pH在1~75,剂量与溶解度的比值小于250 mL的药物。将剂量(mg)除以溶解度(g・L-1)得到的比值(以体积mL为单位)与FDA的标准250 mL相比,即可判断药物溶解度的高低。由于BCS理论之前均是针对化学药,中药没有明确的给药剂量,所以根据《中国药典》2010年版中的近似溶解度的判定方法来判定药物的溶解性,认为凡水溶解度高于001 g・mL-1,即达到略溶标准的都是溶解性高的药物。
溶解度(S)是药品的一种物理性质。根据《中国药典》2010年版中规定,将药品的近似溶解度以下列名词来表示,如0000 1 g・mL-1
32渗透性判断
FDA推荐的测定渗透性的方法中以Caco2细胞判断化合物吸收难易的一般标准为[1718]:Papp10×10-6 cm・s-1吸收较好的化合物,吸收率在70%~100%。本文采用体外细胞培养法建立Caco2细胞模型,利用MTT法筛选出合适的给药浓度进行细胞转运实验,在规定时间点吸取BL侧溶液100 μL于HPLC分析其含量,根据转运实验的结果计算Papp,见表4。与内标物美托洛尔(1×10-6 cm・s-1)进行对比判断化合物的渗透性,结果显示山柰酚、橙皮苷、芹菜素及染料木素的Papp均高于内标物美托洛尔,表明上述4种黄酮类有效物质均有高渗透性。
33BCS分类
根据BCS分类系统,Ⅰ类,高溶解性、高渗透性;Ⅱ类,低溶解性、高渗透性;Ⅲ类,高溶解性、低渗透性;Ⅳ类,低溶解性、低渗透性[56]。判断上述4种黄酮类化合物的分类,均属于Ⅱ类。
34吸收机制
利用Caco2细胞模型,选择高、中、低3组不同浓度化合物进行双向转运实验,即HPLC分别测APBL侧与BLAP侧转运量,见图1,2。考察不同时间点及不同的给药浓度时两侧转运量和的Papp的变化规律,见图3,分析其吸收机制。
根据图1,2可知,山柰酚随着时间增加,3浓度转运量不断增加,呈现时间依赖性;橙皮苷、芹菜素及染料木素随着时间增加,3浓度转运量不断增加,没有明显的饱和趋势。
根据图3可知,Papp随着给药浓度的增加在APBL方向和BLAP方向均呈现出减小的趋势(P
橙皮苷、芹菜素及染料木素3种黄酮类化合物的高、中、低3浓度的橙皮苷Pratio均接近1,双向转运结果显示无明显的方向性,认为不存在外排蛋白介导,所以橙皮苷在人体内主要以被动转运的方式吸收。
4讨论
由于FDA指导原则中是针对新药注册申报的要求,而本文所选的模型药物仅仅是对其成药性进行初步判断,暂时无模型药物的临床使用剂量作为参考,所以本研究溶解性的判断方法并未选用剂量参数进行折算。另一方面,现行BCS经典理论是主要针对化学化合物,大部分为可分解的离子型化合物,因此不论是给药剂量还是溶剂的pH都规定了明确的标准。但是,目前中药BCS分类中判断各类天然产物及其单体的溶解性高低没有明确标准,因此本文选择根据《中国药典》2010年版中的近似溶解度的判定方法来初步判断中药单体有效成分的溶解性。侯成波等[19]分别在pH 10,40,74的缓冲盐中进行葛根素的溶解度实验,结果表明不同pH背景下葛根素溶解度不同,其在pH 74时其溶解度最高。但目前尚未报道对中药黄酮类在不同浓度下的溶解度的研究。因此参考FDA工业指导原则中规定,需要在不同pH条件下的溶解度数据以准确描述化合物的pH溶解度曲线,如当化合物的pKa在3~5时,溶解度可在pH=pKa,pH=pKa+1,pH=pKa-1,pH=1,175条件下进行测定[6]。本实验在探索山柰酚、橙皮苷、芹菜素及染料木素等在不同pH缓冲盐的溶解度时首先在pH 68水溶液下检测,在后续的研究中考虑不同pH下的溶解度。
FDA推荐的测定渗透性的方法有人体化合物动力学数据、人体肠道灌流实验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养[6]。FDA规定,高渗透性的化合物是指在胃肠道稳定的情况下,能够达到90%以上可被吸收的化合物,此数值可以间接地通过化合物在人体内的吸收程度来获得,即指相当于给药剂量被吸收的分数,而不是指系统的生物利用度。大部分化学化合物(如绝对生物利用度大于90%)利用一种方法就足以判断渗透性类别,但有些化合物不能用一种方法来判断渗透性,这时最好用2种方法来进行验证。本文选择以Caco2单层细胞透过性来判断药物的渗透性,便捷、快速且准确,适合药物的早期成药性评价。经初步判断成药性好的候选药物,如进一步进行临床前研究,可考虑增加在体和离体动物实验进行多角度的渗透性评价,为后期的临床试验奠定基础。
山柰酚、橙皮苷、芹菜素及染料木素溶解度和渗透性实验结果表明其有低溶解性,高渗透性特质,属于BCSⅡ类。一般来说,BCSⅡ类化合物(如环孢霉素、灰黄霉素、依曲康唑)的生物利用度受其溶解度的限制,即使较小的溶出速率的增加都会使生物利用度大幅提高。根据NoyesWhitney方程,影响化合物溶出速率的因素有扩散系数、有效表面积、扩散层的厚度、溶解度、溶解化合物的量及溶出介质的体积。因此在上述4种黄酮类有效成分成药性研究中通过处方前研究和处方设计可提高化合物溶解度,增加其有效表面积,从而提高化合物的溶出速率,改善其溶解性;常用的方法有晶型修饰,减小粒径,自乳化和制成无定型化合物。此外,当某化合物的Papp APBL与Papp BLAP接近时,该化合物以被动扩散方式转运;Papp APBL明显大于Papp BLAP时被小肠A侧膜的转运蛋白所转运;Papp BLAP明显大于Papp APBL时,则被小肠A侧膜的外向型转运蛋白所外排。因此,山柰酚的吸收机制是主动转运;橙皮苷、芹菜素、染料木素的吸收机制是被动转运。
中药的口服使用是中医临床的主要手段,中药发挥疗效的机制,多数情况下与中药成分胃肠道吸收后,在机体相关部位产生作用有关。化学药的BCS在很大程度上推动了新药发现的进程,提高了新药开发的效率。借鉴化药发展经验,本课题组以BCS为理论指导,已初步对4种黄酮类化合物进行生物药剂学分类研究,并分析了其吸收机制,为其成药性提供了理论依据。但是建立黄酮类有效成分的BCS,在后续的工作中不仅需要完善黄酮类化合物的种类还需改善检测溶解性及渗透性实验模型,并为建立中药生物药剂学分类系统提供参考依据。
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