抗病毒药物精选(九篇)

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第1篇：抗病毒药物范文

摘要： 目前临床应用的抗病毒药物达40多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。

关键词： 抗病毒药； 耐药性； 耐药机制

Advances in antiviral drug resistance and resistance mechanisms

ABSTRACT There are more than 40 antivirus drugs in the clinical use， which have played very important role in the treatment of viral diseases. Like other kind of antiinfection drugs， antivirus drugs can also induce resistance in longtime use that results the reducing of therapeutic efficacy and becoming a very tough problem in the clinical treatment and the development of new drugs. This paper briefly reviewed the recent advances in resistance and resistance mechanisms of antiHIV drugs， antiHBV drugs， antiinfluenza drugs and antiHSV drugs.

KEY WORDS Antivirus drugs; Resistance; Resistance mechanisms

病毒性传染病居传染病之首(占60%以上)，发病率高、传播快，对人类健康形成莫大的威胁。如艾滋病(AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(SARS)，各种病毒性肝炎、流行性出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎等等。近20年来，尤其是20世纪90年代，抗病毒药物发展突飞猛进，目前在临床应用的抗病毒药物达40多种［1］，为治疗病毒引起的感染发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，病情复发，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就各类临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展介绍如下。

1 抗艾滋病药

1.1 抗艾滋病药的作用靶点［2］艾滋病毒(HIV)复制过程中有三个由病毒基因编码的复制关键酶，即逆转录酶(reverse transcriptase，RT)、蛋白酶(protease，PR)及整合酶(integrase)，它们均为发展抗艾滋病毒药物的重要靶点。目前上市抗HIV品种有21个，针对前两个酶的抗艾滋病毒药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂三类。第四类为HIV入胞抑制药。

1.2 核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)耐药性及耐药机制属于NRTI的抗艾滋病毒药物共有8个品种，即齐多夫定(zidovudine，AZT)、去羟肌苷(didanosine，ddI)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韦(abacavir，ABC)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir DF，TDF)、恩曲他滨(emtricitabine，FTC)。NRTIs均为DNA合成天然底物的衍生物，AZT及d4T为脱氧胸苷的类似物，ddC、3TC及FTC为脱氧胞苷的类似物，ddI及tenofovir DF为脱氧腺苷及开环脱氧腺苷酸的类似物，ABC为脱氧鸟苷的类似物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV1 RT作用。它们全部是HIV1 RT底物的竞争性抑制剂，抑制RT活性，阻碍前病毒DNA合成；并由于在结构上3′位缺乏羟基，当它们结合到前病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长，又为链末端终止剂。通过上述作用机制，抑制HIV复制。它们与HIV1 RT亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶亲和力强，因此具有一定的治疗指数。艾滋病的治疗采用联合用药，即高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)。耐药突变［3］可分为基因型突变(genotype)及表型突变(phenotype)，基因型突变并不一定有表型突变，临床需分别进行两者检测。通常在RT分子中有一个氨基酸取代，即可引起表型突变。AZT是第一个上市的抗艾滋病药(1987年)，在临床应用时间较长，单个氨基酸取代可引起高度耐药突变的有M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F和K219E/Q，可使IC50降低>100倍，其中以T215Y/F为最重要的取代［4，5］。这些取代也可发生在d4T单药治疗，但耐药程度较低，在ddI单药治疗患者，也有10%发生以上突变，对其他NRTIs无交叉耐药。这一系列耐药突变的机制主要为焦磷酸依赖及ATP依赖的焦磷酸解作用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反应)，以后者为主［6～8］。突变的RT可将引物(primer)末端结合的AZTMP切除，去掉AZTMP的链末端终止作用(deblock)，使DNA链重新开始聚合反应而延长。有报道在生理浓度ATP条件下［9］，突变的RT对8个NRTI的切除能力次序为AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovir DF，说明AZT及d4T主要通过ATP依赖的焦磷酸解修复机制产生耐药，对tenofovir DF此修复机制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有对应的新dNTP结合情况下，可抑制修复机制，但对AZT修复机制无影响，提示AZT这一系列耐药与其他NRTI无交叉耐药的机制。AZT与ddNs(指ddI及ddC)联合用药可发生另一系列的多药耐药突变，有多处取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT与ddI或ddC治疗可发生这类突变。体内对AZT敏感性下降为原有的1/179，对ddI、ddC及d4T的敏感性显著下降，但对3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突变RT的耐药机制为对ddNs的识别［10］，对ddNs的识别发生在RT活性中心的聚合过程，聚合效率降低，而不是在ddNs结合过程。在AZT突变的基础上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突变称thymidine analogue mutation，TAM)，还可发生插入或缺失突变［9，11］，产生高度耐药(>1000倍)。在69与70残基之间插入两个氨基酸称69插入突变，发生率1%。插入可为SS、SG、SA，在β3β4环，包括氨基酸残基6472，位于RT的手指区，使手指区移动性加大，并应用ATP依赖的焦磷酸解作用。缺失突变发生在67位置，此突变RT的分子机制为对ATP有高度亲和力，在低浓度ATP条件下，可发挥ATP依赖的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药，如ddC引起的K65R，对ABC、ddI及TDF均有交叉耐药，含K65R或L74V变异的病毒复制能力下降［12～14］，对天然底物利用能力比野株低，对dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分别下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74V RT>K65R RT>K65R/L74V RT。K65R可降低ddNTP分离的焦磷酸的稳定性。3TC引起的M184V，对3TC及FTC高度耐药(>100倍)，与ddC及ddI有轻度交叉耐药，分子机制为此突变RT的巨大的侧链(Val)与3TC/FTC的氧硫环之间发生空间障碍，影响两者的聚合反应。3TC的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株，使其恢复对齐多夫定的敏感性，并可延缓齐多夫定耐药变株之产生［15］。临床研究显示，3TC耐药株的出现对联合用药(3TC+AZT)疗效影响不大，故3TC+AZT为HAART常用组成部分。D4T引起的V75T与ddC及ddI有交叉耐药，分子机制为此突变RT由于空间障碍，降低d4TTP结合效率。临床分离到的ddI耐药变株，在HIV1 RT有两种主要突变类型L74V及M184V，两者对ddI敏感性分别降至1/10及1/4～1/8。ddI耐药毒株与AZT无交叉耐药，与ddC有交叉耐药。体外研究显示ABC累积4个取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可产生高度耐药，分子机制为影响聚合效率。体外ABC与ddI、ddC及3TC可能有交叉耐药，与D4T及AZT无交叉耐药。TDF体内外不易产生耐药，主要为K65R突变，临床有3%患者可分离此突变株，其对TDF敏感性下降3～4倍，无交叉耐药，ddC、ddI及ABC也有此突变。

1.3 非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)耐药性及耐药机制属于NNRTI的抗艾滋病毒药物共有3个品种［奈韦拉平(nevirapine，NEV)、地拉韦平(delavirdine，DEL)和依非韦伦(efavirenz，EFV)］。NNRTI与接近活性中心的P66亚单位疏水口袋结合，与NRTI结合位置不同，是RT的非竞争性抑制药。NNRTI易引起耐药及交叉耐药［5，16］，常见引起耐药的单一取代有A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188C、G190A、F227L及P236L，以K103N最常见。单一取代显著引起空间障碍，降低NNRTI与RT的结合，如T181C对NEV敏感性降低>100倍，并有交叉耐药。EFV为第二代NNRTI，其分子结构较小，可结合耐药RT已重新排列的疏水口袋。如NEV对K103N的结合亲和力下降40倍，EFV只下降6倍，因此EFV仍对耐药株有效。体内外NEV极易产生耐药，临床单药治疗8周，100%患者可分离出耐药变株。HIV1 RT突变部位主要是密码子181［17］，由酪氨酸胱氨酸/丝氨酸，NEV耐药株仍对齐多夫定敏感，但与其他非核苷类HIV1 RT抑制药有交叉耐药。体内外试验DEL也极易产生耐药变株，临床单药治疗8周，14/15患者之分离株对地拉韦定敏感性降低，仅为原敏感性的1/50～1/500。基因型分析，主要是密码子103及181发生突变［18］。临床分离株，EFV对HIV1 RT单个核苷酸取代(密码子48、108、179、及236)株敏感性未变，对A98G、K101E、V106A、Y188C及G190A的敏感性降低80～1000倍。EFV的耐药特征在联合用药的情况下没有改变，与其他NNRTIs有交叉耐药。

1.4 蛋白酶抑制药(protease inhibitor，PIs)耐药性及耐药机制HIV蛋白酶由99个氨基酸组成，其活性形式为C2对称匀二聚体(相同二个亚单位的聚合体)，属天冬氨酰蛋白酶类。HIV基因组中gag及gag/pol基因各编码一多蛋白前体(p55及p160)，它们均需病毒蛋白酶酶解加工为成熟的结构蛋白和功能蛋白(病毒酶)。如HIV1蛋白酶发生变异或酶活性受到抑制，则生成没有感染性的不成熟的病毒颗粒，说明HIV蛋白酶是病毒复制的必需酶。属于PIs的抗艾滋病毒药物共有9个药物，即沙奎那韦(saquinavir，SQV)、利托那韦(ritonavir，RTV)、茚地那韦(indinavir，IDV)、奈非那韦(nelfinavir，NFV)、安普那韦(amprenavir，APV)、kaletra(洛匹那韦lopinavir，LPV和利托那韦复合制剂)、Atazanavir sulfate(ATV)、福司安普那韦［fosamprenavir calcium(FAV)］及tipranavir(2005/06/22上市)。HIV蛋白酶的单个氨基酸取代，引起低度耐药，需累积多个氨基酸取代，引起高度耐药及交叉耐药［5，19～，21］。耐药突变可发生在蛋白酶活性位置或非活性位置，第一代PIs(SQV、RTV、IDV、NFV)的常见突变为M46L/I/F、I54V、V82A、I84V、L90M。D30N及N88D为NFV特有的变异［22］。V82A及I84V位于蛋白酶活性位置［23］，引起酶活性中心结构改变，造成空间障碍，直接影响药物的结合。M46L/I/F及I54V位于蛋白酶的盖，影响其运动的分子动力学，间接防止药物的攻击。L90M位于蛋白酶非活性位置［24］，影响含有活性位置环的构型，降低底物结合口袋的可塑性及体积，障碍PIs与PR相互作用。这些突变的PR对正常底物亲和力也下降，使病毒复制能力下降。除以上位置突变外，在8、10、20、24、32、33、36、63、64、71、73、77位置也可见到耐药突变。APV至少需累积5个氨基酸取代才引起显著耐药，I50L是APV特有的变异。体内、外均已分离到对LPV耐药的变株，体外在逐步增加LPV浓度下，培养142d，可分离高度耐药变株，具有多处突变(I84V、L10F、M46I、T91S、V32I、I47V、V47A、G16E及H69Y)，IC50增加338倍。此株对利托那韦及沙奎那韦的IC50分别增加22及4倍。临床可根据HIV1分离株突变位置的数目，预测治疗反应率。当突变数为0～5、6～7及8～10时，临床反应率分别为91%、81%及33%。Atazanavir单药治疗50周所分离的耐药株，均有I50L突变，可伴有或不伴有A71V突变，此突变株对其他PIs敏感性增加。但Atazanavir与其他PIs联用时所分离的耐药株表现为交叉耐药的多药耐药，其突变位置为I84V、L90M、A71V/T、N88S/D及M46I。体内、外均已分离到对安普那韦耐药的突变株，其主要突变位置为I50V、V32I、M46I/L、I47V、I54L/M、I84V及P7/P1与P1/P6 Gag及GagPol多蛋白前体裂解处。这些突变株在福司安普那韦单药治疗的新患者(未用过抗逆转录病毒药物治疗患者)中也分离到，与其他PIs有交叉耐药。

1.5 HIV入胞抑制药耐药性及耐药机制HIV入胞抑制药目前只有一个品种上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。体外可诱导T20耐药变株，基因型突变在gp41的3638残基，突变株对T20敏感性下降5～684倍；临床也分离到T20耐药变株，突变在gp41 HR1(Nterminal heptad repeat，NHR)的3645残基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，对T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR与CHR(Cterminal heptad repeat)连接处及CHR也可发生突变，位于HR2(CHR)的突变S138A伴发于43突变，使耐药性在原有基础上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐药，G36D/S、L44M、L45M的耐药程度较低，部分突变株的复制能力下降。近期报道［27］，有105%未用过T20治疗患者可发生耐药突变，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亚型及重组型发生率比B亚型多。不同取代与亚型有关：N42S发生在亚型A、B、G及C，不发生在亚型F；Q56R发生在亚型A(CRF02AG)；L54M发生在亚型B(CRF14BG)。

2 抗乙型肝炎病毒(HBV)药

2.1 抗HBV的治疗针对慢性活动性肝炎(CHB)，治疗的近期目的是持续降低病毒载量，ALT正常，改进肝病理及清除HBeAg；远期目的是防止肝炎进展为肝硬化，肝功失代偿及肝癌。当今临床应用的抗HBV药物有干扰素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin，3TC)、阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil，ADV)及恩替卡韦(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三药在临床应用较久，表1及表2比较三药疗效。三个化学药的作用靶位均为HBV DNA聚合酶/逆转录酶［28］。

2.2 拉米夫定的耐药及耐药机制3TC抑制HBV复制，降低病毒载量效果显著，但易引起耐药。亚洲多中心研究报道，3TC用药1、2、3、4及5年，其耐药发生率分别为15%、38%、55%、67%及69%［29，30］。对HBeAg阴性患者，3TC的耐药发生率更高。因HBV复制率高［31］，每天产生约1011毒粒；由前病毒(前病毒RNA)进行逆转录时，HBV DNAP/RT缺乏纠错功能(proofreading)，无3′5′外切酶，每个复制循环，每个碱基的错配率为10-4；现有药物对核内cccDNA(共价闭环DNA)无抑制作用，cccDNA在感染细胞内存在一定拷贝数，使HBV DNA可持续复制等因素，HBV易发生耐药突变是可想象的。耐药是3TC临床治疗中的重要问题，也是新药开发必需考虑的问题。发生耐药株后，疗效下降，病情反复，原已降低的HBV DNA及ALT又上升，一般上升幅度较低，不超过治疗前水平。发生耐药突变后，继续用3TC治疗，对部分患者仍有疗效，肝病理变化继续改进，但也有41%患者病情加重，尤其在肝移植及HIV/HBV共感染患者可引起进行性肝硬化，肝病理损伤加重，甚至发展为严重肝炎。对已发生耐药突变患者［32～34］，是继续用药或停药或改用其他药物，文献报道结果矛盾，并且不同耐药株复制能力不同，是否继续用3TC治疗，应根据耐药株特征及临床肝病情况(肝功代偿或失代偿)，加以综合考虑，因人而异制定方案(表3)。HBV DNA聚合酶/逆转录酶可分五个保守的功能亚区［35，36］，耐药突变常发生在HBV DNA聚合酶C基序高度保守区YMDD(酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天 冬氨酸)内，蛋氨酸被异亮氨酸(YIDD)或缬氨酸(YVDD)取代。最常见的变异为M552I/V及L528M/M552V，其他有L528M/M552I、A529T、V521L、L428V/I、L430M、V521L、A548V等。 除前五个耐药突变株在体外研究较多外，其他研究较少，与耐药关联性不够了解。单个氨基酸的取代，就可引起高度耐药，如M552V(即M184V)对3TC的敏感性降低>1000倍。3TC出现耐药后，90%患者病毒载量及ALT水平上升，其上升程度低于治疗前水平。各突变株对3TC敏感性不一，其复制能力也不同，如M552I/V任一突变，使突变株复制能力下降；如两者分别合并有L528M突变，可使突变株复制能力恢复。3TC耐药机制有三方面：①YMDD突变可使3TC三磷酸的底物结合口袋构型改变，产生空间障碍，使3TC三磷酸结合能力下降；②3TC耐药株DNAP/RT的催化效率改变，使3TC进入HBV DNA效率降低；③3TC被焦磷酸解或ATP依赖的焦磷酸解将引物末端结合的3TCMP切除增加。V521L(B区)是在阿德福韦二吡呋酯(ADV)进行临床Ⅲ期试验时，对入选患者进行基础基因型分析而发现的3TC突变株，发生率为9%～23%［37］。其不改变野株或耐药株对3TC、喷昔洛韦及ADV的敏感性，但增加病毒复制能力。可能机理有2：其1为使HBV DNA模板再定位，因B区与模板定位有关。其2为影响与酶聚合反应有关的其他残基，V521位于接近催化中心的DNA模板下面，是一补偿性突变。由于其增加病毒复制效率，如患者发生此取代，不能再用3TC治疗。对A529T在体外进行研究时，发现其复制依赖3TC，但A529T突变使与pol基因重叠的外膜基因(S基因)产生一终止密码，使HBsAg及病毒分泌障碍。含有此突变患者，血清HBV DNA不上升，也不发生进行性肝炎加重。如发生其它依赖3TC复制的突变株，需停用3TC。由上所述可归纳几点：①基因型突变不一定同时伴有表型改变；②每一突变株，不论是单点突变或多处取代，该突变株需在体外进行特征研究，包括对药物敏感性、复制能力、复制是否依赖诱导突变的药物及对酶分子结构影响的机理等；③临床观察耐药是否与此突变有关。可见，每一突变株的研究是很复杂的。对HBV感染进行肝移植患者，术后一般用3TC或3TC+HBIg治疗，以预防HBV复发。HBIg诱导的耐药突变，常发生在HBV DNAP/RT的AB间区。大规模HBV疫苗接种也可诱导突变株，逃避疫苗的保护作用。如台湾于1984年开始大规模HBV疫苗接种，10年后发现在HBV慢性携带者体内HBV逃逸变株由8%上升到28%。这两种突变株对3TC均敏感，长期应用3TC治疗，在原变异的基础上可再诱发3TC耐药突变，使治疗失败。3TC耐药株与其它抗HBV L型核苷衍生物(FTC、telbivudine)及泛昔洛韦、恩替卡韦(恩替卡韦高剂量可克服交叉耐药)有交叉耐药。

表1 HBeAg阳性的CHB对抗病毒治疗反应（略）

表2 HBeAg阴性的CHB对抗病毒治疗反应（略）

* IFN及3TC：分子杂交； ADV：PCR； NA：未测定。

表3 治疗CHB的建议（略）

* HBVDNA>105拷贝/ml；# DDW04：2004年美国消化道疾病周国际会议［28］。

2.3 阿德福韦二吡呋酯的耐药及耐药机制［38，39］ADV为核苷酸衍生物，临床应用中不易产生耐药突变，用药1年、2年、3年及4年的耐药突变率分别为0%、2%、5%～6%及18%。近期报道124例HBV患者接受ADV治疗96周，在2例患者发现N584T(即N236T，D区)突变，体外该突变株对ADV敏感性下降

2.4 恩替卡韦的耐药及耐药机制［40］ETV为核苷衍生物，对HBV野株及3TC耐药株具有很强的抑制作用(表4)［33］，临床长期应用对3TC耐药患者疗效明显，并且不易产生耐药突变。Tenney［40］报道恩替卡韦Ⅱ期临床试验中，有2例患者发生病毒反跳，出现耐药突变。患者A用3TC治疗54周后，用ETV 05mg治疗52周，继用ETV及3TC 100mg治疗89周，病毒反跳发生在ETV开始用药后的133周。耐药株基因分析，在原3TC耐药突变的基础上(V173L/L180M/M204V)又增加两个突变(I169T及M250V)， 体外研究对ETV敏感性降低除原3TC耐药突变外，还需M250V取代。患者B为肝移植病人，用ETV前，曾用过泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠及3TC，均治疗失败。耐药株有多处突变(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳发生在用10mg ETV 76周后。耐药株基因分析，在原耐药突变基础上，又增加三个突变(T184G/I169T/S202I)。体外分析，当T184G及S202I与3TC耐药突变共存时，对ETV敏感性降低最多。因此，ETV长期用药，若在3TC耐药突变的基础上，加上ETV特有的耐药突变，可使治疗失败。

表4 抗HBV药物对HBV野株及3TC耐药株的IC50及在10μmol/L浓度下的复制能力（略）

LD4FC：2′3′二脱氧2′3′二脱氢βL5氟胞啶核苷； LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶； DDAPD：二氧戊环鸟苷前药。

3 抗流感病毒药

3.1 抗流感病毒药的作用靶点［41］临床应用的抗流感病毒药有金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦及奥塞米韦4个品种。金刚烷胺及金刚乙胺上市较早，两者只抑制流感病毒甲型。金刚烷胺对流感病毒M2蛋白离子通道的作用与其抗病毒作用机制有关。两者作用机理相同，均为笼状化合物，作用于病毒四聚体穿膜蛋白M2离子通道，阻碍H+离子由酸化的内体通过M2离子通道进入毒粒内部，不能降低毒粒内部pH，从而不能诱导酸依赖的HA构型改变，阻碍病毒外膜与内体膜(浆膜)融合，使病毒基因组复合体不能进入胞浆。两者作用于病毒吸附后到病毒外膜与内体膜融合这一时间段。扎那米韦及奥塞米韦(达菲)为1999年上市新药，两者为流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase，NA)慢结合抑制剂，对甲、乙型流感病毒均有抑制活性。扎那米韦及奥塞米韦也是利用计算机辅助设计成功开发的典范。近年由于禽流感(H5N1)的暴发，WHO一再警告流感的大流行。据报道奥塞米韦在临床上对禽流感患者有效，与禽流感病毒接触过的人只要在48h内服用奥塞米韦，可不出现禽流感症状。发达国家都在增加奥塞米韦的库存，英国及法国均订购了供1500万人份使用的药量，美国也订购了供230万人份使用的药量。

3.2 金刚烷胺的耐药及耐药机制［42］体内、外流感甲型病毒对金刚烷胺均易产生耐药，耐药与编码M2蛋白基因的单个核苷酸突变有关，与抗性有关的突变主要发生在位于跨膜域α螺旋区的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突变最常见，该区域为金刚烷胺类药物作用靶点。突变株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，约30%的成人及儿童在治疗的d5～7天可分离耐药株，耐药株对扎那米韦、奥塞米韦及利巴韦林仍敏感。

3.3 扎那米韦及奥塞米韦的耐药及耐药机制［43，44］神经氨酸酶广泛存在动物及微生物中，是一种苷水解酶，可将细胞表面以苷键连接在糖蛋白和糖脂上的唾液酸水解，在微生物的感染和传播中发挥重要作用。流感病毒神经氨酸酶是病毒复制的关键酶，破坏细胞表面病毒血凝素(HA)受体，协助子代毒粒由感染细胞表面释放，防止毒粒聚集，促使毒粒通过呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜扩散。体外及临床均发现病毒神经氨酸酶的耐药变异毒株(表5)，扎那米韦治疗的正常患者未分离到耐药株。奥塞米韦治疗患者，1%成人患者及5%儿童患者可分离到耐药株，儿童患者易产生耐药突变，用药d4即可分离到耐药株。耐药变异毒株的复制能力下降，对小鼠及雪貂的毒力、致病性扎那米韦及传染性均较野株弱，其临床意义不明。耐药取代特征与病毒型有关。对His 274Tyr分子耐药机制研究，发现His 274Tyr及His 274Phe变株NA对奥塞米韦敏感性降低是因取代氨基酸的侧链大，影响Glu276的再定位(奥塞米韦结合需Glu276再定位reorientation)。 如以侧链较小的Gly、Asn、Ser及Gln取代，则对奥塞米韦敏感性增加或不改变，但对扎那米韦敏感性降低。流感病毒A/Tokyo/3/67(H3N2)的His 274Tyr取代，不影响对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性。说明274位氨基酸侧链的体积影响流感N1 NA对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性，但不影响N2 NA对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性。

表5 （略）

4 抗疱疹病毒(HSV)药

4.1 抗疱疹病毒药的作用靶点临床应用的抗疱疹病毒药有近20个品种，绝大部分为核苷或核苷酸衍生物，作用靶点为HSV编码的DNA聚合酶(DNAP)，作为酶天然底物的竞争性抑制剂，抑制酶活性，阻碍病毒DNA合成，并终止病毒DNA链的延长。它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HSV DNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，与HSV编码的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)有关。

4.2 阿昔洛韦(ACV)的耐药及耐药机制［45］阿昔洛韦(aciclovir，ACV)于20世纪80年代初上市，由于其高效低毒，被誉为抗病毒药物发展史的里程碑，直到目前阿昔洛韦仍为抗单纯疱疹病毒首选药物。ACV是一开环核苷，其活性化合物为阿昔洛韦三磷酸。阿昔洛韦第一步磷酸化依赖单纯疱疹病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，该酶只存在于单纯疱疹病毒感染的细胞内，正常细胞内无此酶。因此只有在感染的细胞内阿昔洛韦才能进行关键的第一步磷酸化，生成阿昔洛韦一磷酸，以后在细胞核苷酸激酶的催化下，相继生成阿昔洛韦二磷酸及阿昔洛韦三磷酸，后者发挥抗病毒DNAP作用。免疫功能正常患者发生ACV耐药突变很少(

5 如何预防耐药突变

(1)患者用药的依从性 患者用药依从性对预防耐药突变非常重要，防止不规则用药或任意中断用药。British Columbia Center观察1200例HIV患者耐药发展情况，发现服药依从性是是否产生耐药的最强因素。(2)采取最佳联合用药方案及剂量，以降低或延缓发生耐药。(3)治疗前了解感染毒株对药物敏感性。(4)用药早期，监测病毒载量，观察患者对治疗反应，及时调整治疗方案。

参考文献

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第2篇：抗病毒药物范文

要想毕业以后从事抗病毒药物的研发可以学习以下几方面专业：

1、药剂制剂或药学相关专业。

2、化学或化学制药相关专业，具备良好的分析化学、有机化学基础，以及英语和计算机能力。

3、生物学、以及生物制药专业。

（来源：文章屋网 ）

第3篇：抗病毒药物范文

山东省青岛市胶州中心医院感染科,山东青岛 266300

[摘要] 目的 分析评价抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎的临床效果。方法 将我院2011年3月—2013年3月期间收治的80例慢性乙型肝炎随机分为对照组和观察组，临床对对照组患者主要采用甘利欣+促肝细胞生长素+还原型谷胱苷肽联合治疗，对观察组患者在对照组治疗的基础上口服抗病毒药物恩替卡韦治疗，并观察两组患者治疗效果。结果 对照组显效10例，有效14例，无效16例，治疗总有效率为60.0%；观察组显效18例，有效16例，无效6例，治疗总有效率为85.0%。两组比较差异明显，有统计学意义（P＜0.05）。治疗期间，两组HBV不同时间点DNA水平变化情况 差异均有统计学意义，(均P＜0.05)，两组HBVDNA水平比较差异有统计学意义，(P＜0.05)。结论 抗病毒药物在慢性乙型肝炎治疗中应用效果显著，可行性及安全性高，值得临床推广使用。

[

关键词 ] 慢性乙型肝炎；抗病毒药物；效果

[中图分类号] R512.62

[文献标识码] A

[文章编号] 1672-5654（2014）11（a）-0119-02

乙型肝炎病变主要是因为乙肝病毒（HBV）感染引起的免疫病理反应导致的，该病严重威胁着人类的生命健康。患者机体对于乙型肝炎病毒免疫反应不同，相应地会出现不同的临床类型与转归，因此临床积极寻找可以有效抑制乙肝病毒复制，且无耐药性或者耐药性较低的药物至关重要[1]。恩替卡韦是临床目前一种新型的核苷类抗病毒药，其药效佳，患者耐药发生率低。近两年来我院采取这种药物治疗80例慢性乙型肝炎，效果良好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年3月—2013年3月期间收治的80例慢性乙型肝炎患者为本次研究对象，80例患者均符合《病毒性肝炎防治方案》中慢性病毒性乙型肝炎指南诊断标准[2]，且均自愿参与本地研究并签署知情同意书。随机将80例患者分成对照组与观察组两组，每组各40例，其中对照组男22例，女18例，平均年龄（45.9±5.8）岁，平均病程（5.7±2.1）年；观察组男21例，女19例，平均年龄（48.6±6.2）岁，平均病程（6.0±1.3）年，两组一般资料相比无明显差异（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

对照组与观察组患者均采用甘利欣150 mg（生产厂家：江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H10940190，规格：50mg*5支*10 mL），促肝细胞生长素120 μg (生产厂家：威海赛洛金药业有限公司，国药准字H20010003，规格：30ug:2mg)，还原型谷胱苷肽100 mL（生产厂家：昆明积大制药股份有限公司，国药准字H20030427，规格：0.6g）分别加入250 mL5%的葡萄糖溶液，静注，1次/d。同时配合白蛋白、新鲜血浆疗法, 如果换做白蛋白低于30g/L，给予新鲜血浆200 mL，隔天1次；如果白蛋白低于25g/L，加用人血白蛋白10g，每周2次，每周查1次肝功能，血清白蛋白升至30g/L时停用新鲜血浆及白蛋白。然后给予观察组口服抗病毒药物恩替卡韦（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格：0.5mg*7s）治疗，1次/d，每次0.5mg，8周为1个疗程，1个疗程后比较两组临床疗效。

1.3观察指标

采集患者不同阶段的静脉血，分别检测HBV DNA水平和ALT复常率。

1.4疗效评定

显效：1个疗程后患者的临床症状消失或者有明显改善，凝血酶原活动度（PTA）恢复正常；有效：患者临床症状明显发生好转，PTA有所改善；无效：治疗前后患者病情无明显好转迹象，且个别患者病情恶化。

1.5 统计学处理

研究所得数据均输入Excel表格，并利用spss 15.0统计软件对研究所得数据进行统一的录入和分析，计量资料采用多样本均数比较的方差分析及两样本均数比较的t检验，并用均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用χ2检验，采用百分率表示。若P＜0.05，则代表结果有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者治疗效果比较

从下表1可知：对照组显效10例，有效14例，无效16例，治疗总有效率为60.0%；观察组显效18例，有效16例，无效6例，治疗总有效率为85.0%。两组比较差异明显，有统计学意义（P＜0.05）。治疗期间两组各有5例出现不良反应，患者临床主要表现为恶心、乏力、尿中出现白细胞等，经治疗均痊愈。

注：χ2=8.53，与对照组比较*P=0.02。

2.2 治疗前后HBV DNA水平变化情况

两组HBV不同时间点DNA水平变化情况差异均有统计学意义，(均P＜0.05)，两组HBVDNA水平比较差异有统计学意义，(P＜0.05)，具体结果如表2 所示。开放治疗阶段，观察组 HBV DNA水平在治疗第2周即出现显著下降现象，之后保持平稳下降，最终稳定在＜4 logl0IU/mL。

2.3 治疗期间ALT水平变化情况

治疗期间观察组ALT水平由治疗前188.0 IU/L下降到68.52 IU/L， ALT均数在12周左右即达正常水平，而对照组由治疗前的182.40IU/L下降到79.40 IU/L。家庭视访期间，对照组患者ALT平均为55.50±1.2 IU/L，观察组ALT均数持续维持在（40.1±1.0） U/L ，观察组下降程度明显优于对照组，两组比较（t=58.20,P＝0.00），有统计学意义。

3讨论

慢性乙型肝炎又称“乙肝”，主要指乙肝病毒检测显示阳性，病程超过0.5年，临床表现为明显慢性肝炎迹象的患者。乙型病毒性肝炎是一种以肝脏炎性病变为主的疾病，对人体的危害较大，会损伤患者多个器官。乙肝患者临床症状为：乏力恶心、畏食、肝部位疼痛等。病情严重患者伴随慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，肝功能连续性异常等。该病的潜伏期通常为1~6个月[3]。我国乙肝这种疾病存在较高发病率的原因有：①家族性传播，主要包括母婴垂直传播、父婴垂直传播两种，以前者居多。若母亲为乙肝E抗原阳性，其所生子女没有注射乙肝疫苗，则可能是乙肝病毒携带人员。通过研究动物与人体可知，乙肝病毒主要由生殖细胞传播，当前乙肝以家庭聚集为主要特点[4]。②婴幼儿时期感染病毒，患者感染乙肝的年龄和该病有紧密联系。通常而言，胎儿与新生儿若感染上乙肝病毒，则有90%~95%的患者会逐渐发展成慢性病毒携带人员；儿童感染乙肝病毒，则有20%~30%的概率；成年人感染乙肝病毒，则仅有3%~6%的概率变成乙肝病毒携带者[5]。③现代人们较缺乏预防乙肝的意识，乙肝疫苗作为阻断乙肝垂直传播的有效措施，因受到经济条件、乙肝预防意识的限制，导致乙肝疫苗接种工作开展不顺利，很难实现有效预防乙肝疾病，导致慢性乙型肝炎患者呈现逐渐增多的发展趋势。临床治疗可以利用核苷酸类似物和干扰素等进行治疗，但实践发现，各种药物都只能对乙肝病毒的复制产生抑制，却很难彻底消灭乙肝病毒[6]。如何最大限度的降低耐药性，获得临床较为持久的血清学、病毒学、生化学以及组织学应答，和具体应用的治疗方法之间关系密切。抗病毒药物恩替卡韦属于口服型环基鸟嘌呤核苷类似物，它有良好的抗乙肝病毒功效，是目前所有核苷类药物中抗病毒效果最佳、见效最快的药物，其对于HBV-DNA复制的起源、逆转及DNA正链合成均有一定的抑制效果。该药物作用原理为：通过控制聚合酶、HBV的DNA反转病酶等，进一步控制基因RNA逆转病复制HBV的DNA负链，达到抑制正链合成的效果。恩替卡韦进入人体肝细胞之后，磷酸化过程非常有效，在磷酸化作用下分解为三磷酸恩替卡韦和二磷酸，高浓度的三磷酸恩替卡韦在细胞内的集聚，当细胞外浓度仅为0.2 nmol/L时，细胞内三磷酸恩替卡韦已能达到7 nmol/L。其中，三磷酸恩替卡韦会在肝细胞内对HBV DNA 聚合酶的活性形式产生较强的抑制作用，并和HBV多聚酶天然底物三磷酸鸟嘌呤核苷发生竞争。恩替卡韦三磷酸盐还可以抑制HBV DNA复制的全部步骤：对病毒多聚酶前基因组RNA 逆转录负链的形成和HBV 多聚酶的启动，以及HBV DNA正链的合成等产生抑制，因此具有较高的耐药基因屏障特性。刘辉[7]等学者通过对86例乙型肝炎肝硬化患者给予抗病毒抗纤维化药物治疗后发现，除ALB指标水平上升外，TBiL、ALT、AST等肝功能指标及HA、PCIII、LN等肝纤维化指标较治疗前明显下降（P＜0.05），其研究认为乙型肝炎肝硬化抗病毒抗肝纤维化治疗可显著提高患者肝功能，延缓肝纤维化进展。而本研究最终结果显示，治疗期间，两组HBV不同时间点DNA水平变化情况 差异均有统计学意义，(均P＜0.05)，两组HBV DNA水平比较差异有统计学意义，(P＜0.05)；开放治疗阶段，观察组HBV，DNA水平在治疗第2周即出现显著下降现象，之后保持平稳下降，最终稳定在＜4 logl0IU/mL。治疗期间观察组ALT水平显著下降，ALT均数在12周左右即达正常水平。且治疗期间两组各有5例出现不良反应，患者临床主要表现为恶心、乏力、尿中出现白细胞等，经治疗均痊愈，耐受性良好。治疗效果方面显示，对照组治疗总有效率为60.0%；观察组治疗总有效率为85.0%。两组比较差异明显，有统计学意义（P＜0.05）。这与相关文献报道结果[8]相符。即提示恩替卡韦在慢性乙型肝炎治疗中应用，不仅可以有效缓解患者肝脏免疫损伤，提高其肝功能恢复速度，进而改善肝组织学，而且可以获得临床疗效确切，且安全性较高。但是，需要注意到的是，受到样本数量的限制，本研究的结果还具有一定的局限性。因此，在今后的研究中，还需要扩大样本数量予以进一步研究。

综上所述，抗病毒药物恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎可以获得较好的治疗效果，且具有较高的耐受性和安全性，值得推广。

[

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第4篇：抗病毒药物范文

【关键词】 儿童病毒性呼吸道感染；抗病毒药物；临床疗效；安全性分析

儿童病毒性呼吸道感染在临床上是一种并不罕见的呼吸道疾病，由于儿童免疫力较低，容易发病且发病率较高，在儿科疾病中居于首位，如果得不到及时的治疗甚至会死亡[13]。因此该疾病受到越来越多儿科专家们的关注，将该疾病作为重点研究课题。广东省惠州市第一人民医院儿科2011年4月10日2012年12月10日接收70例儿童病毒性呼吸道感染患者，现报告研究分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院儿科2011年4月10日2012年12月10日接收70例儿童病毒性呼吸道感染患者，随机分为抗病毒中药组（A）和抗病毒西药组（B），每组各35例。男37例，女33例，年龄2～11岁，平均（5.8±0.6）岁，病毒感染类型：流行性感冒病毒25例，呼吸道合胞病毒18例，副流感病毒13例，腺病毒14例。所有患者经过临床诊断和实验室检查项目均确诊为病毒性呼吸道感染。两组患者的性别、年龄、病毒感染类型等均无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 A组服用午时茶颗粒剂量：1～4岁，1/4袋，4～7岁，1/3袋，7～12岁，1/2袋，均2次/d（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂生产，12 g/袋，生产批号：20110322），B组服用利巴韦林颗粒，15～20 mg/（kg·d）（四川百利药业有限责任公司生产，50 mg/袋，生产批号20110123），服用疗程均为3 d。

1.3 疗效评价[4] （1）观察两组服用抗毒药物后的临床疗效，包括治愈率、显效率、无效率和总有效率；（2）评价两组服用药物后的安全性，安全性评价标准包括1级，2级，3级，4级。

3 讨论

儿童病毒性呼吸道感染严重威胁着儿童患者的身体健康，该病在全球范围内是引起儿童高发病率和高死亡率的主要因素，已成为不容忽视的疾病[5]。该疾病不仅给儿童患者带来了痛苦，也增加了家长焦虑不安的心情，也给家庭带来了经济压力和心理压力。由此可见，及时治疗和选择治疗方案是该疾病的关键方法。

发生呼吸道感染的病毒较多，最常见的7种病毒有流行性感冒病毒、博卡病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒、腺病毒、人偏肺病毒。而儿童最为容易感染的两种病毒为流行性感冒病毒和呼吸道合胞病毒。数十年来，随着医药科技的不断发展，抗病毒药物发展的非常迅速，可以作为临床选择的药物较多，医生经常使用的经典药物包括利巴韦林和更昔洛韦且临床报道也较多。抗病毒药物还包括阿昔洛韦、干扰素、抗生素、金刚烷胺和金刚乙胺、扎那米韦等，均可用于治疗儿童病毒性呼吸道感染。

有报道研究资料表明，中药更适合治疗儿童病毒性呼吸道感染，由于它的优势在于安全性高，不良反应少，临床疗效高。其中临床报道较多的中药主要包括午时茶颗粒、橘红痰咳液、小儿感冒颗粒等。另外，中药敷贴疗法成为中医疗法的新方法。目前中药及其复方制剂治疗儿童病毒性呼吸道感染的机制尚不明确，但主要存在两种学说，一种学说认为中药可以阻断病毒繁殖、复制的过程，即直接抑制病毒作用，另一种学说认为中药可以提高免疫力，改善免疫球蛋白的水平，即间接抑制病毒过程。中药的特点是强调辨证，不仅可以起到治疗作用，还可以改善机体免疫力，具有双重作用，这也是本质上与西药不同的最大区别。

本研究课题表明，抗毒中药组的临床疗效与抗毒西药组相比差异显著（P0.05）。综上所述，中药抗毒药物治疗儿童病毒性呼吸道感染不失为一种理想的方法，疗效好且安全性高，不良反应少，尤其适用于儿童，是儿童患者值得选择的优良方案。

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第5篇：抗病毒药物范文

张先生是某公司销售部经理，患有慢性乙肝10余年。去年5月，张先生体检发现，ALT(谷丙转氨酶)85单位／升，HBV DNA7.5×108拷贝／毫升。他听说派罗欣的e抗原血清转换率较高，就要求医生给他使用该药。一年疗程结束后，张先生花了7万余元，但检查结果表明自己仍为“大三阳”，HBVDNA仍阳性，他心中很郁闷。一次偶然的机会，张先生遇到了同样患有慢性乙肝的王先生。王先生HBV DNA 6×106拷贝／毫升，ALT300单位／升，用拉米夫定治疗2年后，乏力感消失，食欲恢复正常，检查结果显示HBV DNA转阴，“大三阳”转为“小三阳”，仅花了1万多元。为什么自己跟人家治疗的效果、费用差别这么大?张先生十分不解。

在医疗实践中，许多患者和张先生一样，只看HBV DNA滴度高低，而忽略了ALT的高低。王先生使用拉米夫定前，ALT为正常值上限的6倍，说明当时体内清除乙肝病毒的免疫反应强烈，因而抗病毒疗效较好。在体内清除乙肝病毒免疫反应强势时，外来的抗病毒药物才能有较强的抗病毒作用，因而王先生抗病毒效果明显。而张先生虽然用了e抗原血清转换率较高的派罗欣，但抗病毒前ALT低于正常值上限的2倍，体内免疫清除能力较低，即使使用价格昂贵的抗病毒药物，疗效也不尽人意。

何时需抗病毒治疗

究竟什么情况下应该进行抗病毒治疗呢?根据我国制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，对慢性乙肝的抗病毒适应证做了如下建议：①HBV DNA≥105拷贝／毫升(e抗原阴性者为≥104②ALT≥正常值上限的2倍(如用干扰素，ALT应

不需抗病毒治疗的人

对达不到上述治疗适应证者，应每3～6个月随访一次肝功能、HBVDNA、甲胎蛋白和B超等，必要时行肝穿刺检查，尤其40岁以上的患者行肝穿刺更为必要。免疫耐受期和非活动性乙肝病毒表面抗原携带者，即使HBV DNA阳性也不需抗病毒治疗。要取得较佳的抗病毒疗效，慢性乙肝病人必须把握好抗病毒时机。

选好抗病毒药物

在医疗实践中，用什么样的抗病毒药物治疗乙肝，病情不同，选择也不一样。目前治疗慢性乙肝的抗病毒药物主要为两类。一类为干扰素，分为普通a干扰素和长效干扰素，后者又包括聚乙二醇(PEG)干扰素a-2a(商品名派罗欣)、聚乙二醇(PEG)干扰素a-2b(商品名佩乐能)；另一类为核苷(酸)类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定。无论e抗原是阳性还是阴性，只要符合抗病毒治疗适应证，以上两大类抗病毒药物皆可使用。

建议用干扰素

1　如无使用干扰素的禁忌证，可首选干扰素治疗，尤为非母婴传播、ALT在正常值上限的5倍左右者，疗效更佳。干扰素不但有抗病毒作用，还有免疫调节作用，e抗原血清转换率也较高(聚乙二醇干扰素较普通a干扰素的e抗原血清转换率更高，e抗原血清转换是乙肝病情稳定的标志)。但干扰素需注射用药有感冒样症状和白细胞降低等不良反应。

2　年轻人或急于生育者也可选择干扰素治疗，因其不但e抗原血清转换率高，而且疗程相对稳定，一旦疗程结束即可正常工作。

建议用核苷(酸)类似物

1　对使用干扰素有禁忌证、干扰素治疗失败者或年龄较大者，应选用核苷(酸)类似物。

2　伴发肝硬化者宜选用核苷(酸)类似物。代偿性肝硬化患者，最好用核苷(酸)类似物治疗，考虑到长期治疗需要，推荐使用耐药率低的恩替卡韦，但拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定也可使用，如拉米夫定和替比夫定发生耐药，可以阿德福韦酯与以上二者之～联合使用。因干扰素有导致肝功能失代偿等并发症的可能，所以需十分慎重，如认为有必要使用干扰素，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。失代偿性肝硬化患者，忌用干扰素，否则可导致肝衰竭，可选择阿德福韦酯或恩替卡韦，或参考代偿性肝硬化用药原则。

第6篇：抗病毒药物范文

1材料与方法

1.1资料来源在我科进行免费抗病毒治疗的普洱市或常住普洱市的,完成国家艾滋病抗病毒药物治疗数据库提供的《治疗随访表》的HIV/AIDS病人共90人。其中男性60人,女性30人,平均年龄(30.5±3.3)岁。传播途径以性传播为主60人,其次静脉吸毒20人,不明传播途径10人。

1.2抗病毒治疗的方案(1)组合方案主要有:1司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+依菲韦伦(EFV);2司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP);3司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+茚地那韦(EFV);4齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+依菲韦伦(EFV);5齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+茚地那韦(IDV),6齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP。

1.3治疗标准和疗效观察入选标准严格按国家免费艾滋病抗病毒药物治疗标准(1)执行;用药前对病人进行用药的依从教育;用药期间分别于半个月1236个月,以后每半年一次定期检测血常规,肝功能,血生化,血淀粉酶,CD4+T淋巴细胞,HIV病毒载量。

2结果

2.1治疗效果81例病人治疗后CD4+T淋巴细胞增高,平均增高(127.38±41.81)个/UI。治疗2年以上者,CD4+T淋巴细胞平均升高(282±77.45)个/UI。病人接受抗病毒治疗后6个月病毒载量变化不明显,12个月后效果明显,其中59人(66%)治疗24个月后效果非常显著(P

2.2机会性感染的发生率90例AIDS病人治疗前3个月和治疗后6个年月内发生各种机会性感染的占56%(50/90),以卡氏肺孢子囊虫肺炎(PCP)和肺结核居多;治疗一年后,机会性感染明显减少,只有7%6/90发生。

2.3生存状况和生活质量的改善90例病人治疗前有40例(占44%)不能从事体力劳动。经抗机会性感染和抗病毒治疗后,目前能从事轻体力劳动者60人(占67%),从事中重体力劳动者20人(占22%),大部分病人至今病情稳定,只有5例死亡。

2.4抗病毒治疗后副作用情况90例AIDS病人服药后有副反应的71例(占79%)。其中:恶心,腹泻30例(占33%),皮疹25例(占28%),外周神经炎16例(占18%),肝功能异常14例(占16%),贫血8例(占59%),头痛14例(占16%)。有些患者同时出现2种或2种以上副反应。大部分病人3个月后毒副反应基本消失,病情稳定。

3讨论

抗反转录病毒治疗(ART),是近年来艾滋病研究的重大进展,西方国家采用ART治疗后,艾滋病人的生存状况得到根本改善,ART能最大程度地减少病毒载量并将其维持在检测不到的水平,使病人维持或重建免疫功能,延长生命并提高生活质量。

第7篇：抗病毒药物范文

【关键词】 中药制剂;　抗病毒作用;　呼吸道病毒;　细胞病变效应;　细胞毒性

Abstract：Objective To determine the anti-respirovirus effects in vitro and cytotoxicuty of five Chinese drug preparations. Method The models of influenza virus infecting MDCK cells， coxsackie virus and respiratory syncytial virus infecting Vero E6 cells were established in this study. By using cytopathic effect (CPE) as the index， the antivirus effects in vitro and cytotoxicity of five Chinese drug preparations were investigated. In these tests， ribavirin was used as the control. Results The minimal dilutions not presenting cytotoxicity to MDCK cells of No.1~5 Chinese drug preparations were 1∶20， 1∶40， 1∶20， 1∶80 and 1∶400， while that to Vero E6 cells were 1∶40， 1∶80， 1∶20， 1∶20 and 1∶100， respectively. The IC50 values of No.1~5 Chinese drug preparations to influenza virus were 1∶200， 1∶100， 1∶400， 1∶200 and 1∶400 dilutions， while that to coxsackie virus were 1∶50， 1∶50， 1∶100， 1∶200 and 1∶200 dilutions， and that to respiratory syncytial virus were

Key words：Chinese drug preparations;　antivirus effect;　respirovirus;　cytopathic effect;　cytotoxicity 天然药物有许多化学药物不具备的优点，如毒副作用小、不易诱导耐药性等。中药是天然药物重要来源之一。我国的中药资源极为丰富，应用历史悠久，在长期的实践中积累了很多资料和经验[1， 2]。相对于抗菌药物而言，目前临床上使用的抗病毒药物种类少，疗效也不十分确定。因此，从中药中筛选具有抗病毒作用的中药制剂或有效成分是研制新型抗病毒药物的有效途径之一。本次研究对养生堂研制的5种抗病毒中药制剂的体外抗流感病毒、柯萨奇病毒和呼吸道合胞病毒的作用进行了观察，以期为进一步开发提供药效学依据[3]。

1　材料与方法

1.1　受试药物来源和配制　受试的5种中药制剂均由养生堂提供。对照药病毒唑由江苏省宿迁市制药厂生产。五种中药制剂临用前均经121℃ 15min高压灭菌，冷却后置4℃备用。5种中药制剂和病毒唑分别用含2.5%小牛血清DMEM培养液(GiBco)稀释为工作液。

1.2　细胞株及培养　MDCK和Vero E6细胞均由浙江大学医学院病原生物系提供。培养基为含10%小牛血清DMEM(GiBco)。

1.3　病毒株　流感病毒A3(H3N2)株购自中国医学科学院病毒研究所，柯萨奇病毒B4株和呼吸道合胞病毒E6株均购自中国科学院武汉病毒研究所。

1.4　50%组织细胞感染剂量的测定　各病毒株用2.5%小牛血清DMEM稀释成不同浓度的病毒液。流感病毒接种MDCK细胞，柯萨奇病毒B4株和呼吸道合胞病毒E6株接种Vero E6细胞，37℃培养7 d后观察感染细胞圆缩、脱落等细胞病变(cytopathic effect， CPE)情况，以测定各病毒引起50%组织细胞病变的感染剂量(50% tissue culture infective dose， TCID50)。

1.5　药物的细胞毒性试验　分别将不同稀释度的5种中药制剂(1∶10～1∶1600)和对照药病毒唑(50μg /ml～800μg /ml)工作液加入96孔培养板MDCK和 Vero E6单层细胞中，不同稀释度各药物均重复3孔，另设置3孔不加任何药物的正常细胞对照，5%CO2、37℃中培养7 d，每天观察CPE一次，以不出现细胞病变的药物最小稀释度为细胞毒性判断终点。

1.6　抗病毒试验　在96孔培养板的MDCK单层细胞中加入终浓度为100 TCID50流感病毒液，Vero E6单层细胞中分别加入终浓度为100 TCID50柯萨奇病毒液和呼吸道合胞病毒液，37℃孵育1 h。吸弃病毒液，用无血清DMEM液洗涤两次，然后分别加入不同浓度各中药制剂和病毒唑工作液，不同稀释度各药物均重复3孔。实验中设置感染等量病毒不给药的感染对照和无病毒感染的正常对照。各培养板5%CO2、37℃培养7 d，每天观察CPE一次。应用Reed-Muench法计算各药物的50%细胞病变抑制浓度(50% inhibiting concentration， IC50)，以药物最高稀释度出现的IC50值作为抗病毒效果判断的终点。

转贴于 　　2　结果

2.1　各病毒TCID50值　流感病毒接种MDCK细胞后约5 d出现CPE，柯萨奇病毒B4株和呼吸道合胞病毒E6株接种Vero E6细胞后分别约2 d和约4 d出现CPE。流感病毒A3的TCID50为1×103/ml，柯萨奇病毒B4和吸道合胞病毒E6的TCID50均为1×105/ml。

2.2　药物的细胞毒性　在受试时间内，正常对照孔的细胞形态正常。5种中药制剂和病毒唑对MDCK细胞和Vero E6细胞的细胞毒性试验结果见表1，其中1号和3号中药制剂的细胞毒性较小，2号和4号中药制剂的细胞毒性中等，5号中药制剂的细胞毒性较大。

2.3　不同药物抗病毒效果在受验时间内正常对照孔细胞形态均正常，各病毒感染对照孔细胞分别在预计的时间内出现明显的CPE。实验结果表明，3号和5号中药制剂抗流感病毒、柯萨奇病毒和呼吸道合胞病毒感染的作用较强，4号中药制剂体外抗病毒作用中等，1号和2号中药制剂抗病毒作用较弱，病毒唑体外抗上述病毒感染的IC50低于100 μg/ml(表2)。实验中还发现，除3号制剂外，其余几种中药制剂各体外抗呼吸道合胞病毒的作用均较抗流感病毒和柯萨奇病毒为弱。

3

讨论

病毒感染性疾病约占传染病的70%，因而是威胁人类健康和生命的主要传染病。20世纪90年代以来，发现了不少新的抗病毒药物，目前在临床上应用的抗病毒药物已超过20余种，但其确切疗效仍有很大争议[4]。此外，抗病毒化学合成类药物长期应用后，病毒易对其产生耐药性，已成为临床上病毒性疾病治疗中的棘手问题。认为，一些中药不仅具有抑制病毒复制、阻止病毒致细胞病变等直接的抗病毒作用，还有调节免疫功能、镇痛抗炎等综合功效，故中药在防治病毒感染性疾病方面具有独特的优势和广阔的发展前景。

在新药研制过程中，药效是首先必须确定的指标。流感病毒、柯萨奇病毒和呼吸道合胞病毒是最为常见的呼吸道感染病毒，故可作为抗病毒性感冒新药研究的靶病毒。本次研究中证实，5种中药制剂体均有体外抗流感病毒、柯萨奇病毒和呼吸道合胞病毒的作用，但以3号和5号中药制剂抗病毒的作用较强，4号中药制剂次之，1号和2号中药制剂抗病毒作用较弱。细胞毒性试验结果显示，1号和3号中药制剂的细胞毒性较小，2号和4号中药制剂的细胞毒性次之，5号中药制剂的细胞毒性较大。综合药效和细胞毒性实验结果，3号中药制剂可以作为抗病毒性感冒新药的首选制剂，其次为4号中药制剂。

【参考文献】

1 干振华，李金恒. 中药抗病毒药理作用的研究进展[J]. 医学研究生学报，2007， 20(12): 1290-1293.

2 王玮，高永翔. 中药抗病毒研究进展 [J]. 现代中西医结合杂志，2008， 17(17): 2753-2754.

第8篇：抗病毒药物范文

关键词 抗反转录病毒治疗 机会感染 药物相互作用 人免疫缺陷病毒-1感染/艾滋病

中图分类号：R978; R969.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)05-0010-03

Drug interactions in antiretroviral therapy and treatment for occasional infections*

QI Tang-kai1**, LU Hong-zhou1, 2, 3***

（1. Division of Infectious Disease, Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai,

201508; 2. Division of Infectious Disease, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040;

3. Department of Medicine, Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai, 200032）

Abstract More than 30 kinds of drugs are currently used to treat human immunodeficiency virus-1 infection. Combination therapy of 3 or more such drugs has greatly improved antiretroviral efficacy, which can lead to some multiple drug interactions. Antibiotics, especially anti-tubercular agents and antifungal agents are commonly used in patients with HIV/AIDS so as to complicate the drug interactions in this population. Drug interactions might lead to decrease therapeutic efficacy and increase risk of adverse events. This review introduces the major drug interactions in antiretroviral therapy and treatment for the occasional infections, as well as the dose adjustment and contraindication in combination therapy.

Key words antiretroviral therapy; occasional infection; drug interactions; human immunodeficiency virus-1 infection/acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS)

联合使用3种抗反转录病毒药物是治疗艾滋病毒感染（HIV）/艾滋病（AIDS）的标准疗法，目前国际上投入市场的抗反转录病毒药物已有30余种。HIV/AIDS可以导致多种机会感染，患者可能需要使用多种抗感染药物。上述药物间的相互作用常常对治疗疗效和（或）不良反应产生显著影响。

细胞色素氧化酶（CYP）是人体代谢各种药物的主要酶系，200多种药物、包括多种抗反转录病毒药物和治疗机会感染的药物都通过该酶系代谢，其中一些药物还会对该酶系起到诱导或抑制作用，从而影响其它药物的代谢，导致作为底物的药物的浓度显著改变，影响治疗疗效和（或）增加不良反应风险。因此，认识并恰当处理药物相互作用在艾滋病临床诊疗中具有重要的实际意义。

1 抗反转录病毒药物和治疗机会感染药物与CYP酶系的相互作用

抗反转录病毒药物与CYP酶系的相互作用包括：蛋白酶抑制剂主要受CYP 3A4代谢，同时会对该酶产生抑制作用（其中以利托那韦最为显著），而对CYP酶系的其它组分则可产生抑制或诱导作用；非核苷类似物（奈韦拉平、依非韦仑和地拉韦定）受CYP 3A4和2D6代谢，同时通常对这两种酶起诱导作用，但有时呈轻度抑制作用；依曲韦林受CYP 3A4、2C9和2C19代谢并对这些酶起抑制作用；maraviroc主要受CYP 3A4代谢[1]。

AIDS机会感染治疗常用的一些抗感染药物也对CYP酶系有诱导或抑制作用，例如：利福平为CYP 3A4、2C9和2C19诱导剂（同时对葡萄糖醛酸转移酶有诱导作用）；利福布汀为CYP 3A4诱导剂（作用低于利福平）；异烟肼为CYP 2E1抑制剂；克拉霉素、阿奇霉素为CYP 3A4抑制剂（阿奇霉素的酶抑制作用低于克拉霉素）；氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑为CYP 3A4抑制剂[2]。

2 抗反转录病毒药物联用时的相互作用

2.1 非核苷类似物

奈韦拉平、依非韦仑和地拉韦定受CYP 3A4和2D6代谢，同时通常对这两种酶有诱导作用，但有时呈轻度抑制作用。上述药物一般不合用。奈韦拉平因有自身诱导作用且这种诱导作用一般在2～4周达到高峰，故通常在服药2周后将其剂量加倍以抵消此作用，从而维持有效血药浓度。

依曲韦林受CYP 3A4、2C9和2C19代谢并对这些酶有抑制作用。与强CYP 3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福喷丁、奈韦拉平或依非韦仑合用时，依曲韦林的血药浓度会显著下降，属配伍禁忌[3]。蛋白酶抑制剂会增加依曲韦林的血药浓度，故除达芦那韦/利托那韦和沙奎那韦/利托那韦外，应避免与依曲韦林合用。

非核苷类似物与克拉霉素合用会使克拉霉素的血药浓度显著下降，故可考虑改用阿奇霉素。

2.2 蛋白酶抑制剂

现所有蛋白酶抑制剂都主要受CYP酶系、特别是CYP 3A4代谢，同时对该酶有抑制作用（其中以利托那韦最为显著），而对其它CYP酶系组分则可能产生诱导或抑制作用。小剂量利托那韦与其它蛋白酶抑制剂合用可以提高它们的血药浓度。例如，利托那韦100 mg或200 mg与沙奎那韦1 200～1 800 mg同时使用会使沙奎那韦药时曲线下面积提高300%～800%。小剂量利托那韦与洛匹那韦400 mg合用时，洛匹那韦的最低血药浓度可以达到HIV野生株50%抑制浓度的50～100倍。以这些证据为基础，产生了蛋白酶抑制剂两联合剂（蛋白酶抑制剂/利托那韦），有效避免了由于药物浓度不足而诱导的HIV耐药性。

利托那韦增强的双重蛋白酶抑制剂组合是近年来的研究热点。洛匹那韦/安普那韦/利托那韦组合会使安普那韦的血药浓度明显下降，而安普那韦剂量加倍可以部分抵消这种影响，但利托那韦剂量增加却不能抵消这种影响，提示这一组合中存在多种药物相互作用。初步研究显示，洛匹那韦/沙奎那韦/利托那韦和阿扎那韦/沙奎那韦/利托那韦组合不会使沙奎那韦的血药浓度显著下降[4]。

2.3 蛋白酶抑制剂合用非核苷类似物

与奈韦拉平合用时，洛匹那韦/利托那韦的剂量应增至每天2次、每次500/125 mg，但安普那韦/利托那韦的剂量不需要调整。单独的阿扎那韦、安普那韦不推荐与奈韦拉平合用。

与依非韦仑合用时，阿扎那韦/利托那韦对初治患者的剂量调整为每天1次400/100 mg，对经治患者不推荐合用；安普那韦/利托那韦每天1次服用时利托那韦的剂量应调整为300 mg，每天2次时的用法不需要调整。单独的茚地那韦、安普那韦不推荐与依非韦仑合用。依非韦仑与大剂量利托那韦合用时两药的血药浓度均上升，故需临床监测[2]。

2.4 趋化因子受体-5（CCR5）抑制剂

maraviroc与蛋白酶抑制剂（除tipranavir/利托那韦外）、地拉韦定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其它强CYP 3A抑制剂（如奈法唑酮、特利霉素）合用时，剂量应减半至每天2次、每次150 mg；与依非韦仑、利福平、依曲韦林、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等强CYP 3A诱导剂合用时，剂量应加倍至每天2次、每次600 mg。

2.5 其它

核苷类似物、融合抑制剂enfuvirtide和整合酶抑制剂raltegravir受CYP酶系的影响很小，临床使用时可不考虑此影响。需要注意的是，核苷类似物中的替诺福韦能提高去羟肌苷25%的血药浓度，由此增加其周围神经损害、胰腺炎和乳酸酸中毒等不良反应风险。核苷类似物（包括抗反转录病毒药物及其它抗病毒药物）之间因会竞争细胞内磷酸化途径，故合用时可能导致疗效下降甚至治疗失败，其中较为重要的例子包括利巴韦林与齐多夫定、司他夫定与齐多夫定或扎西他滨与拉米夫定的合用等[3]。

3 HIV/AIDS患者合并感染治疗中的主要药物相互作用

3.1 合并结核分枝杆菌感染

合并结核或非结核分枝杆菌感染是HIV/AIDS患者最常见的机会感染之一。抗结核药物如利福平、利福布汀、异烟肼以及抗非结核分枝杆菌药物如克拉霉素、阿奇霉素（该药也常用于支原体、衣原体等非典型病原体和弓形体感染）等与蛋白酶抑制剂之间存在显著的药物相互作用，其中有些属配伍禁忌。

利福霉素类药物对肝脏和肠壁CYP酶系、尤其是CYP 3A4有诱导作用，会降低蛋白酶抑制剂的血药浓度，导致治疗失败或潜在耐药风险。其中，利福平的诱导作用最强，而利福布汀的诱导作用最弱。利福布汀作为CYP 3A4的底物，其血药浓度可能因蛋白酶抑制剂而升高，从而导致毒性反应。利福平不应与阿扎那韦/利托那韦、茚地那韦、tipranavir/利托那韦、奈非那韦或安普那韦/利托那韦合用；与洛匹那韦/利托那韦合用时，洛匹那韦/利托那韦应增至每天2次、每次400/400 mg或800/200 mg；与沙奎那韦合用时应注意肝毒性风险。利福布汀与上述药物合用时的剂量应减至隔天1次150 mg，也可采取其它减量方法[5]。

利福平会显著降低奈韦拉平的血药浓度、增加治疗失败和耐药风险，故应避免合用。但HIV/肺结核治疗如不包含利福平会显著增加治疗失败、复发和病死率，故推荐使用奈韦拉平的患者合用利福布汀。利福平与依非韦仑合用时的药动学改变不明确，两药可合用、但需密切观察[1]。

利福平为葡萄糖醛酸酶诱导剂，会使raltegravir的血药浓度下降，故此两药合用时raltegravir的剂量应增至每天2次、每次800 mg。利福平也可使齐多夫定的血药浓度下降达47%，但临床意义不明确，应予观察。复方磺胺甲唑会抑制拉米夫定经肾小管排泄，使其血药浓度升高44%，但因拉米夫定的不良反应轻微，故不需调整剂量。

利福布汀或异烟肼可降低伊曲康唑和氟康唑的血药浓度，故不推荐它们合用。同样，也不推荐利福平和伊曲康唑合用，与氟康唑合用时需酌情增加氟康唑的剂量。

3.2 合并真菌感染

伏立康唑与蛋白酶抑制剂同为CYP 3A抑制剂，合用时会产生显著的药动学改变。伏立康唑与洛匹那韦/利托那韦、安普那韦/利托那韦或大剂量利托那韦合用时的血药浓度显著下降，故禁止合用；与阿扎那韦、安普那韦或其它蛋白酶抑制剂合用时也需监测伏立康唑的血药浓度[6, 7]。

酮康唑与奈韦拉平或依非韦仑合用时的血药浓度下降，不推荐合用；伊曲康唑或博沙康唑与依非韦仑合用时的血药浓度变化不明确，不推荐合用；酮康唑或伊曲康唑与蛋白酶抑制剂/利托那韦合用时的血药浓度上升，建议剂量不超过200 mg/d[7]。

卡泊芬净为CYP 3A4底物，与依非韦仑、奈韦拉平、奈非那韦、苯妥英、利福平、地塞米松或卡马西平等CYP 3A4诱导剂合用时的血药浓度可能下降（资料有限），推荐剂量增加至70 mg/d。

3.3 与抗疟药合用

蒿甲醚/卤泛群（halofantrine）与依非韦仑、奈韦拉平、依曲韦林同为CYP 3A4诱导剂，合用时应当密切监测抗疟疗效以及警惕抗反转录病毒治疗疗效下降和诱导耐药的风险。

鉴于蛋白酶抑制剂、非核苷类似物、利福霉素类药物、三唑类药物等与CYP酶系的相互影响以及由此引起的药物相互作用，上述药物合用时存在一些配伍禁忌或需调整剂量。对药物相互作用的认识有助于更好地制定抗反转录病毒治疗方案和机会感染治疗方案。

参考文献

[1] Stephen CP, Keith DG. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections [J]. N Engl J Med, 2001, 344(13): 984-996.

[2] Michael B, Fiona M, Concepta M, et al. Pharmacokinetics and potential interactions amongst antiretroviral agents used to treat patients with HIV infection [J]. Clin Pharmacokinet, 1999, 36(4): 289-304.

[3] Pau AK, Boyd SD. Recognition and management of significant drug interactions in HIV patients: challenges in using available data to guide therapy [J]. Clin pharmacol ther, 2010, 88(5): 712-719.

[4] Winston A, Boffito M. The management of HIV-1 protease inhibitor pharmacokinetic interactions [J]. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(1): 1-5.

[5] Christopher KF, Cary RC, Anne MB, et al. Rifampin and rifabutin drug interactions [J]. Archinthern Med, 2002, 162(9): 985-992.

[6] Yasmine N, Dominique L, Raoul H, et al. The enzymatic basis of drug-drug interactions with systemic triazole antifungals [J]. Clin Pharmacokinet, 2008, 47(12): 779-792.

第9篇：抗病毒药物范文

【关键词】纳洛酮;急性抗精神病药物中毒

【中图分类号】R332 【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)08-0400-02

急性抗精神病药物中毒治疗以对症支持为主，没有特效解毒剂。纳洛酮为阿片受体拮抗剂，既往临床上常用于治疗酒精中毒，近年来有报道可用于镇静催眠药急性中毒的抢救，能解除呼吸抑制，促进苏醒，现将我院用纳洛酮治疗抗精神病药物中毒的情况报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料抢救抗精神病药物中毒患者45例，其中氯氮平中毒19例，噻嗪类药物(以氯丙嗪为主)中毒患者15例，其他抗精神病药物或两种以上抗精神病药物联合中毒11例，男24例，女21例，年龄20-45岁，服药后就诊时间0.5-6小时，平均3.5小时，入院当时病情按意识清晰度下降水平划分:轻度意识障碍10例，病人处于嗜睡状态；中度意识障碍27例，病人处浅昏迷状态;重度意识障碍8例，病人处于深昏迷状态。入院时血压在90/60mmHg以下者有29例，出现呼吸衰竭2例。随机分为2组，治疗组23例，男12例，女11例，对照组22例，男12例，女10例。两组资料无显著性差异。

1.2 抢救经过

1.2.1 所有患者均给予温清水反复洗胃，保持气道通畅、吸氧、吸痰，输液补充血容量以维持血压，适时补钾，维持酸碱及电解质平衡，预防及处理并发症。总的原则：对症支持为主。

1.2.2 治疗组再给予纳洛酮治疗：首剂0.8mg稀释后静脉注射，然后根据意识障碍恢复程度，每2h重复给予一次，或静脉维持直到意识完全清醒为止，纳洛酮使用总量1.2-4.8mg，平均2.0±0.3mg。意识清醒后，一般给纳洛酮1.2mg/d维持治疗2～3天。

1.3 疗效判断标准:清醒时间为开始治疗至意识清醒经历的时间。

2 结果

45例病人抢救均获成功，2例呼吸衰竭病人在24h内得到纠正，均未见明显不良反应。两组平均清醒时间比较见表1：

3 讨论

急性中毒使机体处于应激状态，释放具有阿片样作用的β-内啡肽增加，β-内啡肽能引起中枢神经系统和心肺功能障碍，出现心动过缓、低血压、呼吸抑制、肺换气不足和昏迷等症状［1］。纳洛酮是阿片受体拮抗剂，对内源性阿片样物质有阻断作用，它通过与阿片样物质及内源性阿片样物质内啡肽，脑啡肽竞争同一受体，其与阿片受体的亲和力大于吗啡和β-内啡肽，且易通过血脑屏障［2］，从而发挥兴奋呼吸中枢，抑制中枢迷走神经，解除呼吸抑制，使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，血压上升。纳洛酮还能加强大脑皮质的兴奋过程及内抑制过程，从而促进了脑的苏醒［2］。纳洛酮还有抑制氧自由基释放，稳定肝溶酶体膜等非阿片受体作用，因此，纳洛酮具有改善脑代谢和促进脑苏醒的双重效应［3］。通过本次对比研究，发现精神药物中毒发生意识障碍的患者用纳洛酮作为催醒剂，取得较为满意的疗效，能明显缩短清醒时间，并且未发现明显不良反应。因此，纳洛酮在精神药物急性中毒的临床的治疗中值得推广应用。

参考文献

［1］ 乔增海,黄可.纳络酮联合清开灵注射液治疗安眠药中毒48例观察［J］.四川中医,2006,23(7):59

［2］ 周世雄,候明.纳洛酮穴位注射治疗脑梗塞的临床观察.中国急救医学，1999,1：11

［3］ 由军.纳洛酮治疗昏迷18例疗效观察.中国急救医学，1999，7：418