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[关键词] 准聚轮烷水凝胶;环糊精;聚乙二醇;触变性
[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)05(b)-0007-03
[Abstract] Objective To study the influence of different prescription factors on rheological properties of α-cyclodextrin/polyethylene glycol (α-CD/PEG) pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel. Methods α-cyclodextrin (α-CD) was selected as host molecule,polyethylene glycol (PEG) was chosen as guest molecule axis,and α-CD/PEG pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel in supramolecular structure was prepared by water bath ultrasound.Influence on different prescription factors was observed. Results Viscosity of α-CD/PEG pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel could be intensified by increase of PEG concentration and molecular weight.Once inorganic salt was added,the gelling time was prolonged and viscosity was reduced.If molecular weight of PEG was more than 8000,certain thixotropy existed in the formed pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel. Conclusion When molecular weight of PEG is more than 8000,the formed α-CD/PEG pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel is expected to be favorable material to be a sustained release carrier.
[Key words] Pseudo-polyrotaxanes thixotropic hydrogel;Cyclodextrin;Polyethylene glycol;Thixotropy
多个环状主体分子穿在一个长链的客体分子上,用封端剂封端所得产物称为聚轮烷,不进行封端或封端剂太小得到的称为准聚轮烷(或称为伪聚轮烷)。近年来,生物可降解高分子作为医用材料的应用越来越广泛,其中聚乙二醇无毒、无刺激性,具有良好的水溶性、保湿性、分散性,其降解产物亦无毒、无刺激性,被广泛应用于各种药物制剂中。环糊精(CDs)是由D(+)-葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键连接形成的水溶性环状低聚多糖,并且具有良好的生物相容性,符合医用材料绿色、安全的应用条件。自从1990年Harada等[1-3]报道了聚乙二醇可以作为客体分子穿过α-环糊精的空腔从而形成聚轮烷,并用X射线粉末衍射证明了它的“隧道”型结构后,该方向成为了研究热点。(准)聚轮烷水凝胶因具有良好的生物相容性,在生物材料应用方面获得了广泛关注[4-6]。
聚轮烷由于牵涉较复杂的封端工艺及合成时溶剂残留问题,其作为药物载体距实际应用尚有较大距离。相比之下,准聚轮烷由于形成简单,材料均为药用辅料,作为药物载体具有更大应用前景及更低的开发难度。目前,将准聚轮烷作为触变胶药物载体在国内外尚无报道。本文以α-环糊精(α-CD)为主体分子,聚乙二醇(PEG)为客体分子轴,研究开发了准聚轮烷触变水凝胶,并进行了初步流变学性质研究,为后续的药物制剂开发奠定基础。
1 实验部分
1.1 仪器
同轴圆通形流变仪(DV-Ⅲ,美国Brookfield 公司),恒温水浴箱(TC-502,美国Brookfield 公司),数控超声波清洗器(KQ3200D,昆山市超声仪器有限公司),电子接触式控温搅拌仪(ETS-D5,德国 IKA 公司)。
1.2 药品与试剂
α-环糊精(江苏丰园生物技术有限公司,批号:20141024),聚乙二醇(PEG1000,美国陶氏,批号:FA2060263;PEG4000,Sigma-Aldrich,批号:BCBB0306;PEG6000,Sigma-Fluka,批号:BCBC7560;PEG8000,Alfa Aesar,批号:F24W032;PEG10000,日本青木,批号:531055;PEG20000,北京希凯创新科技有限公司,批号:BCBN0786V),纯化水(自制),氯化钠(NaCl,西陇化工股份有限公司,批号:120703),无水碳酸钠(Na2CO3,国药集团化学试剂有限公司,批号:F20110221),氯化钾(KCl,国药集团化学试剂有限公司,批号:20130516),无水碳酸钾(K2CO3,国药集团化学试剂有限公司,批号:20130909)。
1.3 水凝胶的制备
精密称定α-CD溶解于适量的纯化水中,制得浓度范围为0.036%~0.145%(wt%)的溶液。精密称定不同平均分子量的PEG溶于适量的纯化水中,制成浓度范围为0.10%~1.00%(wt%)的溶液,加入无机盐并调节溶液pH。将两种水溶液按α-CD∶PEG为2∶1的体积比进行混合,40℃水浴搅拌均匀后超声10 min,40℃水浴中保温静置1 h,即形成α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶[7]。
1.4 α-CD/PEG(准)聚轮烷水凝胶的剪切速率触变性实验
采用同轴圆筒形流变仪配以SC4-14号转子和小样品适配器,样品在选定温度下充分稳定后,测定样品在不同转速的表观黏度。测定程序设定如下:转速从5 r/min到120 r/min,在每个转速下恒定旋转15 s后,测定其表观黏度值。
2 结果与讨论
2.1 PEG6000浓度对准聚轮水凝胶黏度的影响
当PEG6000浓度从0.10%增加至0.33%时,形成的水凝胶黏度增大;当PEG6000浓度增加至1.00%时,水凝胶黏度不再增加反而有所降低,可能是由于PEG浓度太大,PEG链之间发生交联或缠绕,阻碍了PEG6000分子穿入α-CD空腔内(图1)。
2.2 无机盐离子对α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶黏度的影响
在制备α-CD/PEG6000准聚轮烷水凝胶过程中,分别加入100 mM的NaCl、Na2CO3、KCl、K2CO3溶液时,准聚轮烷水凝胶的黏度明显降低(图2)。
带电离子吸附到分子表面产生的静电斥力使PEG分子链更加舒展,α-CD的“穿链”和“掉下”更加活跃,由于分子链的舒展,曲折程度下降,导致PEG分子链与α-CD交联概率降低,导致胶体黏度降低。
2.3 PEG分子量对α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶黏度的影响
图3给出了不同平均分子量PEG所形成的准聚轮烷水凝胶初次测量以及静置30 min后再次测量时,其黏度的变化情况。随着PEG分子量的增大,与α-CD所形成的准聚轮烷水凝胶的黏度显著提高,由α-CD/PEG4000水凝胶的黏度6200 cp提高到α-CD/PEG20000水凝胶的75 750 cp。随着PEG分子量的增大,PEG链长随之增长,分子链曲折交联概率增大,同时链长的增加,也使穿入α-CD分子的数量增多,增加了分子链之间的交联概率,故随PEG分子量的增大,α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的黏度随之增大。
在25℃条件下,静置30 min后,再次测量准聚轮烷水凝胶黏度发现,对于α-CD/PEG4000、α-CD/PEG6000两种水凝胶而言,初次测量后静置30 min,无法由流动状态恢复到固体状态;而α-CD/PEG8000、α-CD/PEG10000、α-CD/PEG20000 3种水凝胶在静置后恢复到固体状态,具有一定的触变性。
2.4 讨论
由于化学交联型水凝胶具有潜在的不可降解性,基于环糊精和聚合物自组装形成的物理交联型超分子凝胶得到广泛应用。其形成的主要原理是通过环糊精与客体聚合物之间的主客作用及环糊精间氢键作用形成结晶微区作为物理交联点,未包结的亲水段作为亲水部分而形成一种新型水凝胶[8-10]。α-CD与大分子的PEG8000、PEG10000、PEG20000通过水浴超声法制备而得的准聚轮烷水凝胶,由于其成分毒性低、溶解性良好且可生物降解,并具有一定的触变性和可逆性,在搅拌条件下有良好的流动性,从而有利于注射给药,可用于药物载体。α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的形成受主客体浓度、PEG分子量、混合比例的影响[10],实验中PEG浓度在0.33%时所形成的α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶黏度最好,且胶体状态最佳,此浓度为最佳浓度。随着无机盐离子的加入,带电离子对α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶体系产生影响,PEG分子链的舒展、曲折程度的下降,使得其与α-CD交联概率降低,导致胶体黏度有所下降。
3 小结
采用水浴超声法PEG与α-CD反应生成准聚轮烷水凝胶时,随着PEG分子量的增加,所形成的准聚轮烷水凝胶的黏度随之增大,而无机盐的加入,使得α-CD/PEG准聚轮烷水凝胶的成胶时间增加,黏度降低。PEG8000、PEG10000、PEG20000所形成的3种准聚轮烷水凝胶外力搅拌停止后,能够部分恢复黏度,具有较好的触变性,有望成为一种良好的缓释给药载体材料。
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随着医学科技的快速发展,在各项研究工作中,病案的作用逐渐被凸显。站在医学角度讲,合理利用病案信息资源,能够为科研立项、申报成果、撰写专著和发表科研论文等科研工作提供大量的临床资料。那么怎样使得病案信息的利用效率提高,更好的为科研工作提供精准、科学的材料,就成为了科研管理与病案管理之间的一个新的问题。本文从科研管理角度入手,大量真实准确的病案信息是进行科研工作的先决条件,病案信息库的建立与使用,进一步印证了医学研究工作是在病案信息的基础上进行的。
1医学研究工作以病案信息为依据和前提
提高并按质量与规范化管理病案使病案信息有效开发利用的基础,病案系统能够对患者从就诊到治愈的全部病情和诊疗状况,真实的反应了疾病从发生在发展演变的全过程。充分体现了诊疗的经过以及最终治疗效果。能够为医学研究、教学工作提供充分的依据与材料。病案信息的作用,不仅仅是用于医学论文的撰写,同时还能作为课题申报的佐证材料,能够验证临床研究成果。尤其是对疑难疾病的临床研究和高新技术的应用,病案信息能够辅助确定科研项目,制定、实施可行性方案。为医学研究提供真实可信的数据。病案信息与科学研究二者紧密联系,者同时要求病案管理的质量和病案信息开发程度与科研水平相适应,进而为科学研究提供更有利的支撑。
2病案信息数字化资源库的建立为科研工作提供基础
2.1将病例档案由纸质版转换为电子版有助于病案的科学
管理与高效利用病案关系部门应该逐层将纸质病案转化为数字化病案,并且将电子档案设置成只读模式,防止病案的任意打印复制。这样做不仅能够使得病案实现资源共享,还可以防止病案信息的滥用、丢失与破坏。对病案信息起到了切实的保护作用。这样一来,病案信息能够充分的发挥、利用,钢架便捷的为乐颜、教学事业服务。是病案信息的价值惠及全社会。
2.2医院网络系统信息的利用
并按信息资源库中的数据能够以多种途径、多种手段将医疗过程中的各种信息转化为电子病案信息,其中包括通过HIS、LIS、PAS系统数据的提取,这能够充分保证所采集的病案信息高效、精准、完整、安全的被病案信息使用者所利用。
3数字化病案信息库能够影响医学科学研究
3.1综合检索及资源利用
病案信息资源库的建立解决了传统纸质版病案查阅困难的缺陷,通过病案信息资源库,可以对单条的病案进行检索,也可以对组合条件的病案信息进行综合搜索,这样能够大大提高病案信息的使用效率,同时提高了科研资料的准确性。病案信息的高效全面利用,为科学研究与教学提供了有价值的一手资料。在病案信息资源库的已有搜索和阅读模式基础之上,病案信息使用者还可以根据自己研究的需要,对病案信息资源库中的检索内容进行个性化的自定义,对于病案首页上已经显示出来的数据直接读取,而病案首页上并未显示的数据可自行摘录。对于并按信息资源库的利用,实现了在不涉及病案原件的基础之上查找、使用完整的病案资料,这样能够有效防止病案原件丢失损毁,起到了保护病案原件的作用,还能够快速、准确的为病案信息使用者提供相关资料。
3.2方便医疗科研随访
在需要进行跟踪随访的科研项目中,对于一些极具科研价值的病例,对患者病情进行跟踪随访是非常有研究价值的,在现有条件下,对患者的随访方式只要包括电话、邮件、、家访等。而通过计算机发送短信的方式不仅可以为患者提供详尽的出院指导、提醒患者复诊,还能够让患者对病情及时反馈。确保了随访结果的及时、准确。为科研人员提供了宝贵的跟踪随访信息。
3.3方便地区性疾病的科研调查
1.1精准医疗与AI整合的成因
首先,AI通过算法的优化和深度学习技术,有效提升医疗诊断的效率和精准度。一方面,AI在更好的处理大数据,包括基因组数据、影像数据以及临床数据等方面为我们提供了有力的工具和手段。另一方面,当前医学研究数据的碎片化、数据利用的低效性及缺乏条理性和连贯性等现状,急需AI技术帮助人们通过大数据挖掘与分析把医疗大数据转换为支持临床决策需要的信息。精准医学的发展意味着今后将大量应用测序技术分析海量的生物数据样本,AI的引入有效解决了数据分析的效率与精准度,促进医疗行业加快进入精准医疗时代。其次,精准医疗活动为AI提供现实基础,为其提供海量数据样本及进行诊断结果的对比检验。精准医学是基于患者个人基因、环境、生活方式等方面的数据分析来制定个体化医疗,这就首先需要收集患者或受试者的基因样本进行基因检测,还需要采集分析患者的生存环境、生活方式、饮食状况等个人信息,除此之外,精准医学要深入解析遗传测序数据、研发个性化治疗方案,还需要建立有效的实验和药物筛选平台,以掌握不同基因型患者的药物代谢差异性,凡此种种,都会产生海量的数据[3],精准医疗时代的来临为AI的发展提供了海量数据样本。AI需要用大量数据对其进行训练,因为只有用大量的带标签的数据输入神经网络进行训练,方便神经网络确定参数值,建立数据评价标准,而大量的遗传测序数据等为AI神经网络的训练提供了大量带标签的理想的数据样本。
1.2精准医疗与AI的整合带来新的隐私伦理问题
精准医疗和AI的交集整合、相生相进、系统生发,又产生了对患者隐私新的侵犯。因为一方面AI的发展需要收集大量的样本数据进行算法训练,以便在海量数据中进行精确计算,通过客观数据对未来进行高度精准的行为预测,并提供个性化医疗;另一方面,精准医疗要制定个性化治疗方案,则必须采集大量包括个体遗传基因在内的各种隐私数据,这也使患者个人的隐私受到了进一步威胁。借助AI这一强大的分析手段,一些非常敏感的个人健康信息可以十分方便地提取出来,一些隐私甚至处于随时被窥探的状态,个体对自身隐私日益失去控制。AI应用于精准医疗既是时展的必然趋势,二者的结合也是相生相长,系统生发的,我们对待精准医疗的AI模式不是担忧、害怕、逃避,而是我们主张在为人类福祉共同目的下为精准医疗的AI模式界定伦理边界,即不能让精准医疗下的AI技术按自身逻辑自由发挥,对AI技术在精准医疗的运用必须施加隐私约束,让其按照正确的人文方向前进。因此有必要对精准医疗AI模式下的隐私问题进行研究,以推进精准医疗和AI深入融合,为智能社会划出法律和伦理道德的边界,让精准医疗和AI更好地服务人类社会。
2精准医疗与AI整合的隐私伦理分析
2.1数据采集:精准医疗AI模式的精准造成患者的顾虑重重
致力于提供个性化医疗服务的精准医疗需要采集具有极强私人属性的个人数据,包括基因检测等,不可避免地需要对患者个人数据进行收集、处理和分析,由此可能会引起患者对个人数据泄露、被不合理利用等方面的担心。在数据采集时,为了能够获得个体的行为习惯等,必然要长期持续地收集大量的用户数据。个体生活习惯、生活方式、生存环境等有关的健康大数据信息,特别是基因数据带有极强的私人性特征,每个人都有特定的基因信息,通过基因信息就可以定位到具体的个体。AI应用于精准医疗,使得精准医疗借助AI技术实现更精准、个性化的目标[4],同时AI的介入使得精准医疗不只是对未来疾病最准确的预测,还可以扩展到提供建议,指导人们对预测的结果进行更好的反应。但精准医疗与AI的强强联合加剧了人们的顾虑,因为这些非常敏感的个人数据也使不少患者心生恐惧,害怕个人医疗信息的泄露和不当使用可能带来如基因歧视等的不良后果,这重重顾虑导致患者难以放心接受精准医疗的AI模式服务。人们对精准医疗的AI模式的顾虑,将会使AI在精准医疗的运用受到抑制,从而精准医疗的AI模式给我们带来的各种可能的益处也将受到抑制。
2.2数据共享:个人数据的易取性加剧了患者对基因歧视的担忧
医疗数据的共享可能导致患者在不知情的情况下就被医疗机构或相关人员提取其相关信息,患者的一些隐私甚至处于随时被窥探的状态。如果智能系统掌握的敏感的个人信息被泄露出去,给个人、家庭甚至家族带来伤害,使恋爱受挫、夫妻感情损伤、参加保险被拒、就业困难等诸多问题,这些加剧了患者的心理焦虑和恐慌。据美国基因组资源国家中心1997年的一项全国性调查显示,在1000个被调查人中,接近67%的被调查者表示,如果雇主或健康保险公司能够得到检测结果的话,他们就不会做基因检测[5]。同时个体知道基因测试的结果也会给当事人造成巨大的心理压力,携带有某种遗传病基因的人会感到心烦意乱、焦虑不安。有关调查显示,在美国,从基因检测得知自己患有“亨廷顿舞蹈症”的年轻人的自杀率超过同龄人一倍以上。事实上,基因检测结果揭示的仅仅是一种患病的可能性,基因的表达受其他基因和环境等多种因素之间复杂的非线性关系的影响。人们对基因组测试结果往往容易促使个体片面理解或误解基因信息与疾病的关系、特别是与个人生活质量和健康的关系,这使致病基因携带者生活在一种无形的精神压力下。
2.3数据使用:数据的分析预测与数据监管的缺乏,隐私保护难以落到实处
分析遗传密码、性格特征、行为习性、生活轨迹、生活习惯等这些敏感的个人数据,给当前的隐私保护带来严重威胁。与大数据时代之前相比,现在更能挖掘出大量的个人隐私数据的潜在价值,且更难控制[6]。精准医疗面临的威胁并不仅限于个人隐私泄漏,还在于基于AI通过大数据对人们状态和行为的预测[7]。例如某零售商通过个人的网络轨迹历史记录分析,比家长更早知道自己女儿已经怀孕的事实,并向其邮寄相关广告信息。大数据的价值更多源于它的N次利用,而知情同意在数据的N次使用中难以实现。2016年10月我国国家卫生和计划生育委员会的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》虽然规定了医学研究要遵循知情同意原则,但对已经同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的,允许经伦理委员会审查批准后,可以免除签署知情同意书,但是并未写明是否还需要再次进行知情同意[8]。目前用户数据的收集、存储、管理与使用等均缺乏规范,更缺乏监管,主要依靠企业的自律。但这对那些既是数据的生产者,又是数据的存储、管理者和使用者的商家来说,我们很难单纯通过技术手段限制商家对用户信息的使用,各行各业的利益驱使使得个人隐私权更容易被侵犯,用户往往无法确定自己隐私信息的用途,在医疗实践中保护患者的基因信息安全存在诸多障碍。因此,如何在AI的发展过程中加强对个人数据利用的管控和对个人隐私的保护,已成为必须关注的问题。
3精准医疗与AI整合中隐私伦理问题思辨
3.1把控数据使用的度:支持精准医疗AI模式应用最大化的同时避免过度拟合
科学技术的发展对人类隐私的冲击和威胁从某种意义上讲是不能完全避免的,我们直面AI应用于精准医疗带来的隐私问题,通过把控数据使用的度,实现精准医疗应用支持的最大化同时避免过度拟合。AI在精准医疗实际应用中存在一个重要的问题,即在利用神经网络方法进行疾病预测建模时,对已知训练样本集的学习训练达到什么样的拟合精度,才能使预报模型对未知样本具有最好的预测能力。利用深度神经网络的强非线性拟合能力进行个体未来疾病风险预测,精准医疗提供了海量训练样本,保证了在有足够的训练样本的前提下对预测模型进行合理分类,构造了相应的疾病预测模型,但在神经网络训练的过程中,往往会出现过拟合的现象,给预测结果带来不利的影响。平衡好精准医疗训练样本的拟合度,既可以防止过拟合现象带来的预测结果的不准确,又可以通过遏制对个体敏感数据的全面采集分析捍卫个人数据隐私。把控训练样本的拟合精度,只提取与预报量相关度高且它们之间相关为零、没有复共线性关系的主分量。一方面可以浓缩众多预报因子的有用信息,减少信息重复和噪声重叠,提高预报精度;另一方面又不会因过度采集挖掘个人数据造成隐私侵犯。
3.2推崇隐私保护的整体性:精准医疗应用需要伦理、法律和技术等方面的协同护翼
精准医疗数据隐私的保护受多种因素的影响与制约,研究AI时代的数据隐私保护,必须以系统整体理论为指导,把数据隐私的保护作为一个系统看待。系统论的整体性诠释了隐私保护的整体性,精准医疗应用需要伦理、法律和技术等方面的协同护翼。首先,精准医疗的伦理规范捍卫个体尊严。作为精准医疗的基础与核心的基因数据显示出个体的特征、预期寿命,未来疾病的风险,以及对疾病、环境和污染物的易感程度等,还会显示家族其他成员的遗传倾向和信息,因此基因信息对个人具有重大意义,它是一个人最重要、最基本的隐私,关系到一个人的尊严和命运。随着AI与精准医疗的进一步深入,明确数据隐私保护的伦理原则是精准医疗应用的前提条件。其次,精准医疗的法律制度框架为数据隐私保护提供强大后盾。精准医疗需要对患者具体信息,如个人基因、环境、生活方式等方面的数据进行收集、处理和分析,由此可能会引发患者信息泄露、被不合理利用等法律和伦理风险。为解决患者隐私权问题,美国白宫2015年11月了《精准医疗隐私与信赖最终原则》,试图建立一个广泛适用的基因信息保护方面的原则框架,为实践中精准医疗的具体实施提供指导[9]。目前我国并没有针对基因信息进行专门的立法保护,相关的法律法规十分零散,对医疗机构不得泄露涉及个人隐私的有关信息的立法大都是原则性的规定,仅笼统提出公民的个人隐私受法律保护,没有进一步的细化条款,司法适用也缺少细化指导和统一标准[10]。构建保护精准医疗应用数据隐私相应的法律制度框架成为我国促进精准医疗发展的当务之急。再次,隐私保护的技术开发是对精准医疗应用数据隐私保护的有效措施。目前主要的数据隐私保护技术有同态加密、差分隐私、黑箱访问和防止推理攻击等[11]。个人隐私信息保护技术的日益成熟,精准医疗的伦理规范的确立和相应法律法规的完善,从整体上协同护翼个人隐私信息的安全。
3.3瞩目新事物的发展变化:及时调治捍卫隐私策略
应对精准医疗技术突破的新挑战技术发展带来的不断挑战、基因技术的安全性有效性的尚不明确和个人隐私保护的动态性要求我们必须瞩目新事物的发展变化,及时调治捍卫隐私策略,应对精准医疗技术突破的新挑战。一方面,隐私内涵具有动态性与多维性,从古代乡土熟人社会的人我界限的模糊到现代工业社会隐私意识的提出,从私人空间避遭他人干扰和侵害到个人拥有对自身数据的控制权等,隐私的内涵随着社会生活环境的变化而变化[12]。它也随特殊的情景如时间、地点、职业、文化、理由等诸多因素动态变动,这些都表明隐私保护须随着信息技术的演化而变化,隐私与技术之间相互制衡,二者在保持某种张力基础上实现着融合统一。另一方面,由于基因本身的独特性和复杂性,目前大多数的基因技术的安全性和有效性有待验证,这也导致基因组技术涉及的隐私尚不明确。AI与精准医疗的不断发展拷问原有的伦理和法律规范,导致现有的隐私保护策略的失效。凡此种种,精准医疗的复杂性、动态性、不明确性也不断冲击原有个人隐私保护的范围、重新定义个人隐私的行为和挑战个人隐私信息的管理。目前AI与精准医疗正处于酝酿爆发阶段,而更多新的基因组编辑平台的加入也将进一步扩充基因组编辑技术在疾病分子机制探究、分子分型诊断和靶向治疗等方面的潜在应用[13]。随着精准医疗技术体系的持续发展,必会打破原有的隐私保护边界,我们应树立与时俱进的隐私观。实时关注医疗领域新事物的新成就、新突破、新变化,在具体的实践中重新协商隐私边界,动态地调整隐私保护政策,是我们未来社会应对精准医疗技术突破的应有之义。
这是贾瓦迪博士开展精准医疗的一个成功例子,类似这样的范例有很多,仅2014年就有25例。很多已经被知名癌症治疗中心放弃治疗的晚期癌症患者,在采用了精准医疗三个月之后,比预期的生存时间加长了,大部分患者的癌细胞消失40%到60%,个别患者的癌细胞消失了90%。
精准医疗真的如此神奇吗?精准医疗是怎么回事儿?这种医疗方式对于普通大众有什么意义?笔者就此采访了哈尔滨医科大学附属第三医院贾云鹤教授。
据贾教授介绍,精准医疗是运用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术等,结合患者临床数据以及生活环境,实现精准的疾病分类诊断,制定出个性化的治疗方案。精准医疗的诞生是近年的新鲜事儿,诞生的契机有三,分别是人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步和大数据分析工具的出现,这三大契机决定了它和以往医学模式大不一样。
精准医疗之所以名声大噪,与美国人是分不开的。2015年初,美国提出“精准医学战略”,时任美国总统奥巴马在国情咨文中首次提及精准医疗计划。由总统亲自出面提倡,自然引人注目。于是,精准医疗成为全世界医学界新的共识,成为当下国内外医学界最受关注和热议的话题。在我国,动作不比美国慢,2015年2月就成立了中国精准医疗战略专家组,将精准医疗迅速上升到国家战略层面,计划在2030年之前投入600亿科研经费。专家认为,精准医疗将带来医疗模式的全新变革。
以前,患者去医院看病,医生往往是从经验出发,根据患者出现的体征,比如是否发热、疼痛以及疼痛部位,做出诊断,即所谓的第一代医学――“经验医学”。有关统计显示,“经验医学”的误诊率达到50%以上!即使是经验丰富的医生也难免出现诊疗失误。而今,医生看病的手段除了查体、问诊以外,主要依据影像学、化验室检查结果,做出相应诊断,这就是第二代医学――“循证医学”。“循证医学”比“经验医学”似乎进了一大步,但它的误诊率也达到30%以上,癌症的误诊率更是高达40%。在传统“经验医学”、“循证医学”程式下,医疗遭遇了“不确定性”瓶颈,造成医疗资源的浪费及疗效的不理想。美国医学研究机构的数据表明,美国医疗系统每年因不必要的诊治、无效医疗、预防失误等原因而造成的浪费高达7500亿美元,相当于美国医疗总开支的30%。而在我国,在医疗行业不规范、不健全、医疗资源不共享、以药养医的逐利机制盛行等情况下,不合理医疗耗费更为严重。
而精准医疗属于第三代医学,它可使误诊率大幅度下降。M行精准医疗时,医生先通过基因测序等新型检测技术,得到患者的DNA信息、代谢产物、微生物、蛋白质组等生物大数据信息,再通过云技术把患者的数据与大数据结果进行比较分析,找到疾病原因和治疗靶点,并对一种疾病的不同状态和过程进行精确分类,最后通过靶向治疗,“精准打击”病灶。
有专家认为,精准医疗至少有三大优点:第一,提高治疗的有效性;第二,降低不必要的药物副作用;第三,节约医疗费用。通过基因测序技术预测未来可能会患有哪些疾病,从而更好地预防;一旦患上了某种疾病,可以早期诊断;治疗针对性也更强,用药会在最佳剂量和最小副作用,以及最精准用药时间的前提下进行。如能做到以上几点,就避免了临床治疗中的盲目用药,去除无意义甚至有害的治疗,从而极大降低医疗费用。用奥巴马的话来说,就是“在正确的时间,给正确的人以正确的治疗,而且次次如此”。
其实,在精准医疗方面,我国开始的较早,且早有实践应用。早在2006年,我国著名肝胆外科专家、北京清华医院肝胆胰外科中心的董家鸿教授在国际上率先提出“精准肝脏外科”理念,并在他工作的肝脏外科付诸医疗实践。近10年的临床实践证明,“精准肝脏外科”理念在显著提升外科治疗效果的同时,降低了医疗成本并提高了医疗效率。以大范围肝切除治疗肝癌为例,与传统手术相比,接受精准手术的患者术中输血量降低近一半,术后肝功能不全的发生率降低了一半,术后平均住院时间缩短25%,术后3年生存率提高了22%。精准医疗的效果确实非同一般。
为加快精准医疗理念的推广和应用,2013年初,就有专家建言:在我国构建和应用精准医学理论和技术体系;建议设立精准医疗国家重大科技专项,整合优势资源,针对我国常见病和疑难病的诊断治疗,进行系统的理论和技术创新性研究。专家还建议,应该将精准医疗作为提升国家医疗品质和效益的重要战略,纳入国家医疗行业的发展规划,组织专家制定精准医疗理念指导下的疾病诊疗规范、临床实践指南、临床路径、医疗质量和效益评价体系,全面推动精准医疗在县级以上医疗机构的普及和应用。还建议加快精准医疗器材的自主研发。建立一批具有专业特点的国家级精准医疗器材研发中心和健康科技孵化器,组建理工医结合、产学研一体化研发团队,加速研发以数字化、智能化、高精度为特征的新一代医疗器材,如高精度能量外科器械、微创外科器械、数字外科系统、组织工程和生物材料技术、医学分子影像技术等,开创我国医疗器械研发制造的新局面。
专家认为,随着精准理念向临床医学各个专业的迅速推广,在不远的将来,以最小损害和最低耗费去获得最佳疗效的医疗模式将涵盖整个医疗体系,让整个社会群体获益。
目前,美、英、日、德等发达国家凭借其经济实力和技术优势,已经在数字医学领域占得先机。高端的医疗影像设备、人工智能产品等大多来自发达国家,其在数字医学基础研究和技术应用方面的成果同样引人注目。我国经历二十多年的医院信息化建设,各种信息管理与临床信息系统遍及全院,数字化医院成为综合实力较强医院追求的建设目标,远程医疗快速发展,区域卫生信息化建设成为医药卫生体制改革的重点,公共卫生信息化也取得了明显的进展。
同时,自2001年以钟世镇院士牵头提出构建“中国数字人”的设想开始,数字化技术在我国的基础医学研究便逐渐铺陈开来,而多个国内数字医学研究机构如南方医科大学、清华大学、复旦大学、浙江大学以及青岛大学附属医院与海信集团联合成立的山东省“数字医学与计算机辅助手术重点实验室”等,分别在计算机辅助诊断系统、数字医学影像设备、计算机辅助手术系统等领域投入了大量的科研力量,并取得令人瞩目的成绩。但是,我国在数字医学的核心技术领域起步较晚,与发达国家仍有差距,想推动我国数字医学快速持续发展,必须先对数字医学的未来发展趋势有深入的认识。
数字医学的发展趋势
目前,数字医学基础理论正逐步完善,数字医学学科体系逐渐清晰,智能化、可视化、微电子等高新技术也将进一步与医学检测、诊断、治疗等技术交叉渗透。数字医学的未来发展趋势主要体现在以下四个方面:
首先,未来会出现更加人性化的数字化医院管理。功能单一的医院信息系统的格局将被打破,PACS应用将会向区域、远程发展,无线移动、重症监护、远程医学、数字化手术室建设将会涌现,电子病历在社区医疗以及大范围的健康管理方面的应用会催生更多人性化的管理系统。随着信息技术的高度渗透,数字化医院必将会更注重信息提供利用的人性化,而且从管理到医疗,从门诊到临床都正在孕育着新的突破。
其次,数字医疗治疗技术将会更加智能化。将人工智能与经典医学理论和经验知识构建集评估、诊断、决策与预测于一体的智能专家诊断系统将会在临床诊断与治疗中发挥重要作用,而随着数字制造和智能制造飞速发展应运而生的智能医疗机器人,尤其是智能微型医用机器人将会在一定程度上辅助医生进行治疗。智能化的数字医学治疗技术将会给传统医学治疗带来重大变革。
最后,微创化、无创化的数字医疗检测技术将会不断涌现。多种生理参数的测量能够对人体健康状态或疾病进行诊断,而基于多种光学成像技术的临床应用将会是数字医疗检测技术实现微创、甚至无创检测的一个重要途径。近红外光谱技术、光学弱相干层析成像技术、多模态多光谱分子影像技术都将会实际应用在人体多种生理参数的检测中,而且由于光学成像技术本身对于人体没有损伤的特点,光学成像技术的进一步发展与应用将会推动数字医疗检测技术微创化甚至无创化。
计算机辅助手术系统的发展
精准化的数字医疗诊断、手术技术正成为国内外研究热点,这也是我国突破发达国家数字医学技术垄断的关键。其中,计算机辅助手术系统功能的日益强大,将会使精准外科手术成为可能,推动临床外科的跨越式发展,也必将会成为医学教育、医学科研和临床医学的新手段。与计算机辅助手术系统相配套的医用显示器的规范与普及,能够为医生诊断提供更精确的判断,推动远程医疗和社区医疗的快速发展。数字芯片的进一步发展与嵌入对医疗诊断设备性能和便携化的提升有着不可估量的作用。
目前,海信医疗设备有限公司通过与青岛大学附属医院董教授合作,开发出了低辐射剂量下的低质量CT图像消噪、增强技术,做出了一款世界水平的计算机辅助手术产品,该产品被命名为海信双子3D医学影像重建与计算机辅助手术系统(Hisense Gemini 3D Medical Imaging Reconstruction and Computer Assisted Surgery System,Higemi)。
它通过独自开发的医学图像预处理和分割技术,只需在一幅图像上设定相应参数和少量人工辅助,算法可以自动精确地在一系列CT图像上分割出肝脏、血管、肿瘤、胆囊等肝脏各组织。然后,通过滤波、CT层间自适应对应点插值、形态学、模式识别等算法处理分割结果,追踪肝脏三期图像上肝动脉、门静脉、肝静脉的血管走形,并利用三维配准算法对三期肝脏数据进行立体配准,精确地三维重建肝脏、肿瘤和胆囊等器官。
它可以三维观察病变与血管、脏器的关系,精确计算脏器、病变体积和门脉、静脉各分支供血区域,实施虚拟手术切除,确定最佳手术切除线。它在最难的肝部成像领域能够重建3级以上血管,区分0.6mm的肿瘤与血管间距,精确计算肝脏、肿瘤体积,极大地满足医生的临床需要。Higemi在临床上已经实际应用于多位小儿巨大肝脏的手术前模拟手术的规划设计和术中指导,以及活体肝脏移植的肝脏手术前精准判断。
未来,该产品将扩展到脑部、五官、神经外科和口腔等多个临床医学领域,形成功能强大的全身手术辅助系统。本产品利用了以下具体科学技术开发:
1.低剂量或普通剂量CT图像高清增强技术。海信开发的低剂量CT图像高清增强技术是一种CT图像后期处理技术,可以不对现有CT设备做结构性更改,将低辐射量低质量的CT图像还原成高质量图像。该系统可以减少50%~80%有害照射剂量(从300mAs降到60mAs)的情况下,仍达到同样质量的成像效果。如果按照原卫生部2012年公布的《GBZ165-2012 X射线计算机断层摄影放射防护要求》,使用针对不同人群、不同部位CT检查上限的辐射水平作增强型CT,得到的图像再作此项高清处理,则可以得到非常清晰的CT图像。利用此图像,可以更精确地分割器官和病变组织,做出精确的器官三维重建图形,非常有利于常规状态下的疑难病例的诊断和手术方案规划。该技术在世界处于领先水平,对提高现代医学影像设备的性能和安全性有十分重要的意义。
2.医学图像分割技术。在大量DICOM标准的CT腹部扫描图像上,根据灰度、纹理、血管生理特性等特征把二维图像分割为不同的部分,找到分界线(如器官外沿、肿瘤外沿和血管外壁等)。真实精确地找到不同组织分界线,是后续工作的基础。
3.建模,图像追踪技术。追踪多幅图像上肝动脉、门静脉、肝静脉三期的血管造影图像的CT强度变化,建立自学习拓扑模型将每幅图像中代表血管的CT值变化连接起来,形成血管走向信息。
4.模式识别技术。将分割出的不同组织分类并识别。
5.三维可视化,三维图像配准技术。同期不同图像间、不同期不同图像间的配准、建模;不同组织或功能区成像的容量渲染、着色;透明显示、任意断面显示、多平面显示。
6.定性定量分析。器官和内部组织的参数测量,定性定量计算,如精确计算器官总体积和部分体积。
7.肝脏功能分段与手术模拟技术。1954年,Couinaud根据人体肝脏Glission系统的分支走向以及肝静脉系统的回流将人体肝脏划分为八段,由于人体肝脏血管走向的个体差异性,Couinaud方法并不具有普适性,尤其是针对肝内出现肿瘤、血管变异等复杂情况,单纯依靠Couinaud方法进行肝脏分段并没有实际临床指导意义,实施肝脏精准手术迫切需要肝脏功能分段的精准导航。
随着数字医学的快速发展,现有的计算机辅助手术系统可以初步实现肝脏功能分段,同时为后期的模拟手术进行指导,与医生直接根据二维影像确定手术方案相比,肝脏功能分段及手术模拟系统的出现又将精准手术的发展向前推进了一大步。
目前,大多数肝脏功能分段方法根据肝脏内血管分支走向和血管分支支配区域进行分段,这与解剖学中关于肝脏分段的解释是一致的。其主要步骤包括:从二维影像信息进行精准血管信息提取,对重建后的三维血管系统进行骨架化操作,运用图论相关方法进行血管智能化分支(鉴于肝脏内血管系统较为复杂,需要借助人工辅助进行不同血管系统的判定),根据近似分段模型进行全肝分段并进行体积测算。其中,从现有的二维影像信息中进行准确的血管信息提取是肝脏功能分段的基础和前提;如何对骨架化血管进行智能化分支是极其关键的步骤,直接影响到全肝分段的结果;构造与肝脏实际功能一致的近似分段模型,能尽可能地减少手术出血率,降低术后并发症的发生。借助于肝脏功能分段以及精准的肝段体积测算数据,医生能方便、直观地进行术前规划。
目前,由于使用不同的血管骨架化方法和近似分段模型造成结果不同,如何统一业界功能分段标准,才能使肝脏分段更好地满足手术临床需要值得研究;由于肝脏血管系统的个体差异性以及肿瘤组织等的存在造成的肝脏畸形,目前必须借助少量人工辅助才能实现功能分段,如何实现完全自动化和智能化将成为未来肝脏功能分段的重要研究方向。
8.肿瘤定位及消融引导技术。近年来,随着医学、计算机学和生物学等的发展,肿瘤的治疗技术正在发生重大的变革,如何采用微创或无创方法靶点杀死和灭活肿瘤,同时又能最大限度地保护周围正常组织,已成为肿瘤治疗的热点。北美放射学会(RSNA)于1997年首次提出肿瘤消融的概念,即在超声、CT、MRI等现代影像设备等的指导下利用物理或者化学(热或冷效应)直接破坏异常或病变组织的技术。本产品具备的图像配准是图像融合的先决条件,必须先进行配准交换,才能实现准确地融合。之后进行的亚毫米级精度三维立体重建,能够清晰显示肿瘤大小、位置、数量及其与周围重要结构、脏器的毗邻关系,还能对肿瘤消融治疗的疗效进行评价。未来将US、CT、MRI图像融合的新型影像融合技术,根据各自影像的特点结合起来进行优势互补,可以更准确地发现肿瘤、制定治疗方案及引导穿刺和监控消融。
9.符合Dicom标准的2D/3D图形人机交互引擎技术。以上各种算法和相关功能的实现,有赖于强大的符合Dicom标准的2D/3D图形人机交互引擎技术,该技术是计算机辅助手术技术的核心难点之一,也是国内目前技术水平较弱的领域。海信集团开发的人机交互引擎将主流的OpenGL、DirectX、GPU加速等显示方式以统一接口形式表现,利于程序员开发调用。它涉及到多种类库耦合、多线程、GDI (Graphics Device Interface) 等多种底层操作技术,Dicom文件编解码等引擎底层分别编写,形成一组功能齐全的2D/3D图形人机交互引擎。海信Higemi计算机辅助手术系统即是基于此人机交互引擎实现了质的飞跃。
医用显示器的规范和普及
医疗显示作为医学影像的显示终端,为了达到对医学图像的精确显示需求,要求在显示终端首先符合DICOM Part 14的标准,使显示符合灰度标准显示函数(GSDF),从而保证在阅读医学灰阶图像时能够呈现出最精确的效果。而如果使用的普通显示器是不符合医学影像显示标准的,则容易造成误诊。
在精准手术临床辅助系统中,需要利用3D技术来展示更加真实生动的三维手术场景或CT/MRI人体器官图像。眼镜式3D显示器由于需要医生佩戴专用眼镜,会影响到医生手术操作,所以在未来会选用裸眼3D显示器。目前较成熟的多视点裸眼3D技术是光栅式,一种是狭缝光栅,一种是柱镜光栅。
首先,狭缝光栅方式裸眼3D显示器亮度较低,主要用于个人用移动设备即小尺寸显示中,而精准手术系临床指导系统需要大尺寸的裸眼3D显示器。这种大尺寸的裸眼3D显示器一般采用柱镜光栅,这种方式的显示器同样也存在一些目前无法突破的问题:1.由于光栅式裸眼3D显示具有分光的作用,贴装的光栅导致2D和3D信号的清晰度降低,难以满足手术临床指导显示器的需求。2.存在视区角度小、视区突变问题,在突变区域会看到重影和不正常的图像,同时立体景深和视区突变也是一个平衡关系,无法同时达到最佳状态。目前有研究针对此问题开发了视点跟踪技术,实时检测观看者在电视前的位置,将处在突变的区域调整为良好的视觉区域。但此方法更适合于单人观看的设备,当手术中多名医生观看的时候,很难调整并保证观看者都处于正常视区内。3.存在串扰问题、立体景深小于眼镜式3D显示器。
海信集团开发新型高性能的裸眼三维显示设备和人机交互设备可以解决这些问题。该设备通过UHD液晶屏的采用和UHD电路、光栅的开发,将3D分辨率提高到1280*720以上的高清标准,满足手术临床指导显示器的需求;通过独特渲染算法技术和柱镜光栅的研究和配套开发,解决视区角度小、视区突变的问题,扩大视区,达到不用视点跟踪能满足多人同时观看的要求;通过语音识别技术和手势识别技术,开发新型人机交互控制设备,实现便捷的操作,解放医生双手,防止手术污染。
数字芯片在数字医疗领域中的发展
针对数字医学影像设备的快速发展,应用高性能芯片进行设备集成化设计成为未来数字医疗设备发展的主流方向。为了满足这个需求,芯片应满足实时性和可靠性等要求。
首先是实时性,医疗设备需要快速的启动、无延时的图像显示、无缝的功能/参数转换,例如手术中的数字X射线影像、救护车与医院的实时影像交流。其次是可靠性,需要器件能够在各种环境下的长时间无故障运行,能够迅速从软件错误引起的故障中恢复,能够电磁环境抗干扰。
在满足性能需求的同时,还有一些因素需要考虑:1.体积,直接影响产品的便携性,便携性能使设备得到更广泛的应用,将医疗保健从城市普及到乡村及边远地区、灾患区、医院各个病房甚至救护车上;2.功耗,低功耗能大大延长设备续航时间,并有助于减小电池与设备尺寸;3.成本,低成本意味着更多人能够享受最新的医疗技术,比如发展中国家与边远地区的居民。
针对上述目标,异质SoC(片上系统)可以有效利用各种处理单元的优势,实现性能、功耗、体积、可配置性、可扩展性、开发效率(硬件&软件)、一次性工程费用(NRE budget)等因素的优化配置,成为当前的发展趋势。一个很明显的例子是,现在大多数高端嵌入式应用处理器都基于ARM内核(多核),并整合了图形加速器,视频编解码加速器等资源,实现了全可编程SoC,通过可编程硬件、软件及I/O,大大提高了系统的差异化与灵活性。
结语
医学发展促进 分科越来越细
任何一门学科,随着不断的发展都会逐渐细化,医学的发展也不例外。在早期,人类的医疗经验比较少,医学学科并没有细分。随着后来人类与各种疾病的不断斗争,积累了大量的医疗经验,而且科学技术也在不断飞跃发展,人们试图利用已经掌握的各种方法技术对疾病及人体进行研究,这些促使医学得到了快速发展。比如显微镜、电子显微镜的出现,人们能探索到的微观世界越来越细微,电子显微镜能让人们见到纳米级别,也就是可以看到0.000001毫米大小的物体。将电子显微镜应用到医学研究中以后,人们可以描绘神经回路、观察DNA形态、区分病毒种类等等,这使得医学从宏观向微观迅猛发展。尤其是近年来,三维影像、术中导航等先进技术的应用,可以精确定位人体内的病变,这使得医疗水平不断提高,医疗知识和经验不断增多,人类对人体各组织器官的认识更加清晰明了,因此促使了当今医学学科按照人体的组织器官不断进行细分。
最开始,医学分科只分成了基础医学、临床医学、预防医学等一级学科;然后随着医学经验的不断积累以及随着科学技术的不断发展,一级学科又细化出了二级学科,比如其中的临床医学,又细分为内科、外科、妇科、儿科、眼科、耳鼻喉科、口腔科、皮肤科等二级学科;后来又在二级学科的基础上进一步细分,这就出现了三级学科,比如二级学科中的内科就又细分为呼吸内科、消化内科、神经内科、心血管内科、血液内科、肾病科、内分泌科等三级学科;近十几年来,微观医学迅猛发展,很多三级学科再次细分,比如,消化内科再分为胃肠、肝病、肛肠、胰病等科。
学科细分同样 促进医学发展
医学分科是医学发展到较高水平以后的,必然需要,可以说医学的发展促使了医学分科,而医学分科的不断细化,又从不同方面促进了医学的发展,二者互相联系,相互促进。
首先,医学分科促进了医学的研究。在分科之前,医学无论在文献资料整理方面,还是在疾病研究治疗方面,都难以形成系统;经过这种“精细”的分科,人们对各科病症都能够进行系统的比较和总结,加深了对疾病的理解,对人体的认识,提高了疾病诊断的正确率。
其次,医学分科造就了一大批专科医学人才。他们精通于某一分科,凭借丰富的经验以及相应的医疗手段,能让既有的医学知识发挥出最大的效用,提高了疾病的治愈率,挽救了更多患者的生命。比如“精准肝脏外科”,就是将生物医学与信息科学、物理学以及计算机科学融进肝脏移植技术,将肝脏外科推入到一个以精准为特征的全新时代,突破了以往很多难以触及的“”,为患者在最小创伤的情况下获得最佳的康复效果提供了可能。
第三,医学分科促进了医学教育的发展。医学分科后,医学资料得到系统的整理,为医学教育带来了巨大的便利。我国自周代起就已出现粗略的医学分科,分科出现后,一些相应的考核制度便在医学分科的基础之上建立起来;唐代起建立了专门的医学人才培养机构,分科培养专门的医学人才。现在,国内外众多大学都开设有医学院,成为医学人才培养的核心,这与医学的分科是密不可分的。
[关键词]妇科肿瘤学;研究生教育;生物信息学;交叉学科;现代医学
[中图分类号]G642[文献标识码]A[文章编号]1673-7210(2020)09(a)-0069-04
傳统的妇科肿瘤学研究生教育重视的是单一学科的知识传授,忽略了学科之间的交叉影响,教育理念陈旧,教学内容繁杂,传授方法老套,学生们在接收和学习知识的过程中往往处于被动的位置,难以突破传统思维的桎梏,这点显然不符合现代医学复合型人才的教育要求。妇科肿瘤学是大数据背景下知识更新迅速的学科之一,迫切需要全新的研究生教育理念进行知识的传授。生物信息学理念刚好为这一过程搭建桥梁。
生物信息学是20世纪90年代逐渐兴起的一门交叉学科,它以生物作为主要研究对象,借助计算机技术、信息科学技术、分子生物学技术和应用数学等手段,对大量复杂的生物数据进行处理、存储、分析和阐述,旨在深入挖掘和揭示潜在的生物学意义。随着精准医疗时代的到来,生物信息学的作用日益凸显,它已经渗透到生命科学研究领域的各个方面,并成为了最有活力的前沿领域之一[1]。当前,国内不少高等医学院校陆续开设生物信息学这门课程。对于医学研究生而言,生物信息学不仅仅是一门课程,它还教会了学生从海量生物数据中挖掘有意义的生物信息,因此,从某种意义而言,它更是一种思维方式的体现。广西医科大学附属肿瘤医院(以下简称“我院”)妇科从1985年开始招收研究生,在学校开设生物信息学课程之初,即重视研究生生物信息学思维的培养,并且使他们学会将这种思维方式更好地应用于妇科肿瘤学研究领域,为社会输送一批又一批具有生物信息学理念的现代医师。
1将生物信息学核心理念应用于妇科肿瘤学研究生的教学实践
生物信息学的核心理念是海量数据的管理和挖掘,注重学生自主学习能力的培养,而自主学习是一种新型教学理念,同时也是高等院校教学改革的主要方向之一[2]。生物信息学除了能教会学生使用大量的相关数据库和在线分析工具进行科学研究以外,还能教会他们掌握主动学习的方法和途径,学会利用现有的数据库和在线分析工具进行深度挖掘,旨在帮助他们解决临床实践过程针对疑难病症的诊疗问题,最终服务患者[3]。在妇科肿瘤学研究生教学实践中引入生物信息学理念有如下几个方面的具体表现:
1.1建立生物信息学的概念和意识
在妇科肿瘤学领域培养出具有生物信息学知识背景的研究生,这种跨学科创新型研究生培养模式,突破了传统的单一学科研究生培养模式的桎梏,顺应了新时代研究生教育的发展潮流。在日常研究生培养中,我院着重帮助学生建立起生物信息学的意识和思维方式。首先,在课程设置方面,我院动员妇科肿瘤学研究生自觉将生物信息学这门课程列为其研究生生涯的必修课程。通过课程的学习,学生将意识到,生物信息学是一门由生命科学和计算机科学交叉形成的新兴学科,先后经历了前基因组时代、基因组时代和后基因组时代三个阶段,涵盖了生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和阐述等方面[4]。其次,我院定期组织学生进行小组学习,通过线上线下混合式教学手段引导学生对生物信息学的深度学习。同时,我院也重视妇科肿瘤学教师自身的生物信息学通识教育,不定期邀请生物信息学教研室教师答疑解惑。最后,我院引导学生将生物信息学知识应用到研究生课题研究中,进一步加深学生对生物信息学和妇科肿瘤学知识的理解。
1.2学会使用生物医学数据库和在线分析工具
生物信息学发展至今,产生许多生物医学数据库和在线分析工具,如基因表达(geneexpressionomnibus,GEO)数据库、蛋白质相互作用数据库、微小RNA(microRNAs,miRNA)靶标数据库、癌症基因组图谱(thecancergenomeatlas,TCGA)数据库和用于注释、可视化和集成发现(thedatabaseforannotation,visualizationandintegrateddiscovery,DAVID)的数据库等常用数据库和GEO2R在线工具、GeneMANIA在线工具和医学本体信息检索(CoremineMedical)平台等常用在线分析平台[5]。对于妇科肿瘤学研究生而言,无论是专业型研究生还是学术型研究生,掌握生物信息学知识并不在于如何进行复杂算法的开发、原始数据的处理或数据库的构建,而是如何使用这些数据库和在线工具进行数据挖掘和分析,并用于指导科学研究和临床实践。在妇科肿瘤学研究生教学实践中,我院着重强调“以实践为中心”。比如,Wei等[6]在其研究生课题中巧妙应用了GEO数据库中的3个独立基因芯片数据(GSE25191、GSE28799和GSE33874),进行基因差异表达分析和基因通路富集分析,并通过实时定量聚合酶链反应和TCGA数据库验证,发现整合素α6亚单位(integrinα6subunit,ITGA6)是卵巢癌肿瘤干细胞核心基因,该基因的高表达与卵巢癌化疗的耐药和预后差密切相关。研究生唯有亲身实践,将理论知识融入实践中,才有可能熟练掌握这些生物医学数据库和在线分析软件的使用方法和数理基础。
1.3将数据挖掘理念融入科学研究和临床实践中
在生物医学大数据时代背景下,生物医学研究正发生着重大变革,从基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学和表观遗传学等多学科研究到基于海量临床信息数据的真实世界研究,它们所产生的大量高维复杂的研究数据互相交汇,共同构成生物医学大数据[7]。对研究生而言,如何将多层次临床和研究数据进行深度挖掘和有机整合,从而转化为新知识,既是机遇,又是挑战。在妇科肿瘤学研究生教育中,我院将数据挖掘理念渗透到各个教学环节中,旨在让研究生掌握主动学习的方法和途径,培养其创新思维,为今后的科学研究和临床实践打下扎实的基础。在科学研究方面,尤其是在课题选题和设计阶段,组织学生利用互联网查找学科领域的前沿问题或热点问题,对自己感兴趣的方向各自提出一个具体的科学假设。然后通过查找文献和充分利用数据库进行深入的数据挖掘,构建生物信息学分析网络来回答具体科学问题。最后,组织学生进行分子实验或利用临床资料来验证科学假设。在临床实践方面,引导学生将临床上遇到的問题转化成具体的科学问题,然后应用简单的临床生物信息学方法对具体的科学问题进行浅层次的数据挖掘,从而充分地为后续临床研究做好准备。这种将数据挖掘理念融入科学研究和临床实践的教学方法,充分锻炼了研究生的科研和临床思维。比如,吴文娟等[8]进行卵巢上皮性癌铂类耐药相关差异表达蛋白质筛选时,结合了生物信息学方法分析,筛选出62个铂类耐药相关的差异表达蛋白质,然后通过正选择分析时发现,蛋白C6、CNTN1在亚洲人群中均存在正选择作用(P<0.05),而蛋白BCHE在欧洲人群中存在正选择作用(P<0.05),基于CoremineMedical平台的文献挖掘及TCGA数据库中的芯片数据交集分析进一步印证,12个差异蛋白(CRP、FN1、S100A9、TF、ALB、VWF、APOC2、APOE、CD44、F2、GPX3和ACTB)与卵巢癌铂类耐药相关。Wei等[9]在探讨卵巢癌多药耐药的分子研究中,充分利用CoremineMedical平台进行文献数据挖掘,并结合分子生物学实验发现,ITGA6可能在卵巢癌细胞中起到调节基因的作用,参与卵巢癌的多药耐药过程。蒋燕明等[10]在回答与宫颈上皮内瘤变进展相关的差异基因和信号通路这一问题上,通过对GEO数据库中获得的2套芯片数据(GSE63514和GSE51993)进行深入挖掘和综合的生物信息学分析,筛选出与宫颈上皮内瘤变进展相关的14个差异表达基因和3条信号通路。
2生物信息学理念对妇科肿瘤学研究生教育的影响
传统医学与互联网、大数据、人工智能等技术的深度融合催生了新医科这一全新的现代医学形态[11],它借助了计算机科学和人工智能的爆发式发展,实质上也是多学科交叉融合的产物。这种顺应时展的产物,颠覆了传统医学模式,深深地影响了医学教育领域。在新医科背景下,高等医学教育更应该注重教育理念和培养模式的改革,满足“健康中国”的战略需求,培养出能够运用学科交叉知识来解决医学领域前沿问题并引领未来医学发展的高层次医学领军人才[11]。研究生教育是我国教育体系中最高层次的教育,以培养拔尖创新人才作为主要任务和核心内容,建立以教学为基础、以科研为主导、临床和科研相结合的研究生培养模式,这是培养拔尖创新人才的根本方法[12]。在妇科肿瘤学研究生教育中引入生物信息学理念,恰好符合了新医科背景下研究生拔尖创新人才培养模式,将对妇科肿瘤学研究生教育改革产生深远影响。
2.1对传统医学教育模式的冲击
传统医学教育模式重视学科教育的系统性,强调以学科为中心,忽视了学科间知识的渗透和交流,显然不符合现代医学教育的宗旨[13]。在传统医学教育模式下,学科的课程体系教学依旧采用灌输理念,这种填鸭式的知识传授过程容易磨灭学生主动探索知识的求知欲。在大数据时代,高等教育改革重点围绕学生创新能力的培养展开,并积极引入现代化教育理念,强调以学生为中心、以实践为主进行教学内容的更新[14-15]。最近十年,在《教育信息化“十三五”规划》和《教育信息化十年发展规划(2011-2020年)》等文件的引领下,国内教育信息化得到了迅猛的发展,包括大数据、云计算和人工智能等现代化信息技术已经进入现代教育系统,在这一历史背景下,国家相继出台《中国教育现代化2035》和《教育信息化2.0行动计划》等政策文件,为我国教育信息化建设道路指明了方向[16]。
作为一门交叉学科,生物信息学知识和理念早已渗透到各个医学学科领域,并衍生出多个分支学科。临床生物信息学是其中一个分支学科,也是一座搭建在基础研究和临床诊疗之间的桥梁,更是解决临床肿瘤相关诊治因素的新手段。因此,在精准医学时代,很有必要引入肿瘤生物信息学特异性研究方法或全新高级的研究工具,来回答与肿瘤相关的关键问题[17],对于肿瘤学的研究生教育亦是如此。妇科肿瘤学研究生教育不应该局限于讲授单一学科的知识、基础研究和临床实践,引入生物信息学理念,不仅对传统医学教育模式产生冲击,还能培养研究生从多角度思考问题的能力,从而产生独特的研究方法和形成创新性思维,更能培养研究生从不同的专业角度发现问题、分析问题和解决问题的能力[18]。
2.2提高教师教学理论素养和教学反思自觉性
在教学医院,临床医师不但要从事临床诊疗工作,还要承担科研工作和教学任务。他们的日常临床工作繁重枯燥,科研方法往往单调乏味,教学理念陈旧乏新。医学教师作为医学教育的实践者,只有在先进教育理念的引领下,才有可能真正做到以学生为中心,使学生受益,从而提高人才培养的质量[19]。因此,医学教师应该以更加开阔的视野主动投入到各类前沿的教学改革与研究中,重视有助于医学生自主学习的教学手段开发和应用。临床医师学习先进的生物信息学知识和理念,并将之应用于临床和教学实践中,有助于他们对实践中出现的难以解决的医学问题进行合理解释,同时满足现代医学研究和教育的发展需求,为提高自身教学理论素养和教学反思的自觉性提供了新途径。
2.3拓宽研究生知识的深度和广度
妇科肿瘤学是一门特殊的学科,不同于传统意义的妇产科学,从某种程度上来说,也是一门妇产科学和肿瘤学的交叉学科,因而,更适合采用生物信息学教育理念。妇科肿瘤学主要研究女性生殖系统肿瘤,目前积累了大量基础研究和临床研究数据,同时也产生了许多学科前沿问题。研究生在基础理论知识学习的同时,眼界不应仅限于病房的临床实践,更应该放眼于学科研究前沿技术的发展,敢于批判反思,大胆假设和小心求证,并且提出临床新观念[11]。生物信息学刚好为研究生自主学习搭建了这样一座桥梁。我院妇科教研室非常重视研究生科研创新思维的培养,并充分利用生物信息学服务性和多样性的特点,将生物信息学与妇科肿瘤学进行知识的深度融合。妇科肿瘤学研究生在进行跨学科生物信息学知识和技能培训的同时,有望避免学科知识结构单一的缺点,还能打破学科专业之间的界限,从而拓宽知识的深度和广度。
经过3年的精心准备,2010年11月11日,素有“育婴专家”之称的贝因美,适时推出香港专供900克金装爱+婴幼儿系列奶粉(以下简称“港版奶粉”),此举不仅成为第六届育婴专家节及贝因美十八周年庆的献礼之作,更为乱象环生的中国乳业注入了信任、信心和活力。香港及全世界华人消费者将充分体验到来自中国创造所带来的品质和服务。
众所周知,作为高度国际化的港口城市,香港对奶粉的管控最严,抽检工作更严格,检测技术也与国际接轨。贝因美酝酿已久并上市推出港版奶粉,是贝因美产品品质国际化的体现,是贝因美与欧盟与全球看齐的见证,也恰恰证明了贝因美对奶粉品质的自信,更坚定了贝因美坚持专业化、国际化道路的决心。
贝因美900克金装爱+婴幼儿系列奶粉延续30年中国母乳研究经验,专为中国宝宝研制,采用“国际品质”以及适合中国宝宝体质的“华人配方”,采用100%进口原料,特含六重真爱因子,特别添加了乳铁蛋白,不添加蔗糖,采用全乳糖配方。其独创的六段精准配方,能够满足宝宝不同时期生长发育的需要。
港版奶粉解读――
关键词:“国际品质。华人配方”
父母都希望给宝宝最好的,最适合的才是最好的。由于不同国家的民族特性、地域环境和膳食结构的不同,各国婴童食品配方需求亦有不同。爱+港版奶粉的配方源自中国母乳研究中心的研究成果,以中国母乳的营养成分及比例为蓝本研制,并采用100%进口原料,所用原料汇集了包括爱尔兰、荷兰、丹麦等全球顶级原料供应商,最大程度地保障了原料的天然、安全和卫生。
关键词:“30年中国母乳研究经验,专为中国宝宝研制”
80年代初上海等区域开始对中国母乳喂养、营养成分进行研究,至今已有30年。贝因美与母乳研究泰斗上海儿科医学研究所合作成立贝因美母乳研究中心,运用30年中国母乳研究成果,专为中国宝宝研制更适合中国宝宝体制的配方奶粉,使产品更接近母乳,更适合中国宝宝。爱+港版奶粉就是贝因美延续30年中国母乳研究经验,专为中国宝宝研制的最新成果。
关键词:“爱+的优点”
爱+港版奶粉有着独特的优点。爱+系列首推6段配方,特含真爱生长因子(优质蛋白)、真爱益智因子(DHA、ARA、ALA、LA)、真爱免疫因子(乳铁蛋白、α-乳白蛋白、5P核苷酸、活性免疫球蛋白IgG)、真爱视力因子(叶黄素、牛磺酸、VA)、真爱成长因子(铁、锌、钙、VD)、真爱消化因子(组合益生元[FOS+GOS])等六重真爱因子,精准定位宝宝生长发育过程中不同时期的营养成分需求;产品不添加蔗糖,采用全乳糖配方,为婴幼儿体内器官、神经、四肢、肌肉等发育及活动提供动力,帮助提供充足的钙元素,满足中国宝宝成长的需要。
关键词:“乳铁蛋白”
据联合国儿童基金会报告称,缺铁导致IDA宝宝的智商比正常宝宝要低9个百分点;在2010年9月举行的第二届儿童健康发展(西湖)论坛暨缺铁营养改善专题研讨会上,专家指出,中国有近1/2婴幼儿缺铁,1/4的婴幼儿患缺铁性贫血。港版奶粉别添加了对预防中国宝宝缺铁性贫血有特殊作用的乳铁蛋白。经研究发现,乳铁蛋白能够高效促进铁吸收,能帮助主动预防缺铁,对改善宝宝缺铁有着重要意义:乳铁蛋白不仅能促进胃肠道,特别是黏膜免疾系统的正常发育,在机体免疫防疫系统方面起着重要作用。乳铁蛋白还能够维持正常肠道菌群,抑制有害菌的生长,促进有益菌,例如双歧杆菌的增殖,以此营造良好的肠道环境,调节肠道的正确蠕动,让宝宝更健康。
关键词:“独创六段精准配方”
关键词:血细胞检验;异常因素;防范;分析
Abstract:Objective To make the blood cell test in detection of more stable, effective, accurate and reliable data, avoiding errors occurring in clinical diagnosis, disease and treatment determination errors. Methods Based on the specimens of blood specimen collection, anticoagulation, specimen preservation and transportation, calibration analysis, prevent blood test work abnormal factors affect the final result. Results Working on blood test results of scientific, reasonable, each step, careful, can effectively improve the quality of blood test. Conclusion We must give full consideration to a variety of influencing factors of blood testing, strict control, ensure the accuracy of the test.
Key words: Blood test; Abnormal factors; Prevention; Analysis
血液检验是医学上常用的检验方法,临床意义重大。一方面,血液检验可以为血液疾病的诊断提供直接依据;另一方面,血液诊断提供的信息,可以为人体其他系统疾病的诊治提供重要信息参考和支持。所以,临床血细胞检验的有效性将客观影响医生对患者病情的判别,进而影响到具体治疗方案的设计和开展。从很大程度上讲,要对病人病情诊断认真负责,要给临床医生提供有效精准的参考凭据,就必须防范血细胞检验过程中异常因素的存在,切实保障血细胞检验的质量[1]。
1 标本采集
1.1标本的采集部位 采血部位的选择能够影响到血细胞检测的最终结果。当前,医学界采血基本部位大体有两种选择情况,即末梢毛细血管采血与静脉采血。据现代医学研究表明:相对末梢毛细血管血样,静脉血血样是最可靠的标本更加有效和可靠。虽然手指血样与静脉血样差异相对较小,但目前绝大多数专家还是统一判定:应用血液分析仪检验人体血细胞检验时,静脉血是最优血样选择。
1.2 受检者生理原因 在血液检测中,受检者的集体运动、精神状况、采血时间、很火习惯、摄入、季节变换等因素皆可能对结果产生影响。所以,采血时需仔细询受检者近期药物服用情况,是否存在剧烈机体运动,冬季室外低温时,应在采血前对受检者进行温暖护理。总体上讲,不同生理状态下血细胞各参数也会存在差异,例如机体在摄入食物水分后,血液相应发生生理性稀释现象,导致检测结果不准。而剧烈运动后血液浓缩,若立即取血,也会影响检测结果。所以,对于非急诊患者尽量调整好后再行血样采集。
1.3 科学血样采集注意事项 ①血样采集前,认真仔细对注射器与针头进行消毒、清理和检查作业,避免感染以及采集中产生泡沫致溶血现象的发生。②优选封闭式真空采血管进行血样采集。③注意采血点周围皮肤情况,避开创口、灼伤、冻伤、发炎、肿胀等区域的皮肤,选择完好区域行采血。④注意血样采集时不能反复穿刺皮肤。⑤如果特殊情况下需要采集末梢血样,需清掉第一滴出血,将第二滴血作为检测样本。⑥血样采集结束后,样本存入试管时需把注射针头去除,缓慢推入。⑦科学控制受检血样量和抗凝剂配比。抗凝剂比例过低时,抗凝剂比例过高时,可能导致血细胞形态和体积的一些改变变化,影响最终检测结果。
2 标本的抗凝
人体血样标本采集结束后,在血细胞检验前,血标本须经抗凝剂抗凝处理,目前,市场上血液抗凝剂品种众多,其中,EDTA 盐是对血样检测中白细胞形态和血小板影响较小的一种,比较符合血细胞常规检测标准要求[2]。如不考虑本文上述的血样标本采集因素的消极影响,在通常情况下,血细胞标本的整体质量将直接由血样和血液抗凝剂之间比例分配。当血液比例过高偏大时,血液抗凝剂相对比例降低,往往出现血浆重微凝情况,易阻塞检测仪,这就会造成检验部分血液检验指标的失准。当抗凝剂比例过高时,血液样本量相对偏多,对最终的血液检测结果造成更大消极影响。检测样本经 EDTA盐抗凝处理后,血样中的白细胞形态将会随时间推移产生变化,这一变化过程与抗凝时长和EDTA盐浓度相关,EDTA与血液的最优配比为1.5 mg/ml,如果血样量相对偏少,EDTA的配比浓度相应提高,血样中的中性粒细胞肿胀分叶消失,血小板肿胀崩解,产生碎片,这些都会导致最终检测结果的错误。
3 血样的保存、运送及测定时间
要注意血样标本须有详细准确的标识,避免后期检测全过程误差出现,且血样获取后应及时送检。抗凝全血标本在6~24℃室温条件下能够保存一天一夜。如本文上文分析,抗凝剂的时间和、浓度的不同情况,将会改变血细胞的具体形态,据相关研究表明,用EDTA抗凝后的静脉血标本,如果保存时间小于8h,则所或得的检测结果为最优。抗凝处理2h后,血液中白细胞粒细胞发生形变,如没能及时监测,须尽快推制血涂片,这样有利于显微镜的复查。虽然血样在2~8℃环境下可增加存储时长,但由于血小板抗凝后球形形变,体积有增大,需1h后才能稳定,所以做血液红细胞比容检测时,须尽量在1h后进行。
4 仪器校准原因
当前,全自动血细胞分析仪因快速精准原因,被广泛推广。然而,在使用血细胞分析仪检测时,应注意定期的仪器校准工作。一般情况下要用配套的校准物开展校准,无配套校准物的,需用经二级标准血液分析仪定值的新鲜血作为校准物进行校准。对于部分实验室有数台血细胞分析仪的机构,为协调多台仪器检测结果的可比性和精准性,需对每台仪器进行室内质控、仪器校准等,定期用新鲜血标本在实验室内不同型号的仪器上进行结果比对,以保证检测质量。
综上所述,影响血细胞检验结果的因素多元存在,为了达到有效检验,需要医师仔细分析样本采集、抗凝处理、存储运送、仪器标准等多方面因素,要把人为因素降低,保证验血仪器精准,尽量减少血细胞检测偏差,,提高检验质量。
参考文献: