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随着“人类基因组计划”的完成,以及新一代基因组测序技术的广泛应用,我们已经步入“精准医学”(PrecisionMedicine)新时代。精准医学主要利用疾病基因组学以及药物基因组学大数据,通过基因诊断并以此为依据对疾病进行分类、分型,根据基因组特征,采用最新的个性化治疗等技术,为病人选择最佳的治疗方案,最有效的药物,最安全的剂量,对传统的医疗模式进行革命和创新。
基因组学始于20世纪80年代,90年代后随着人类基因组计划的启动而迅猛发展。基因组医学是由诸多科学家在2003年为纪念DNA双螺旋结构发现50年时所提出的一个医学领域的新名词。基因组医学是以人类基因组的研究为基础,将生命科学与临床医学相整合,从而将基因组的研究成果快速地应用于临床医学实践,这将是贯穿21世纪的在生命科学和临床医学领域的一次伟大革命。
在基因组医学时代背景下,各临床专业科室都必须适应基因组医学带来的临床变革,不断更新知识体系。医学遗传学作为一门基础和临床相互融合且发展飞快的学科,不仅要求医学生掌握基础知识,更要求其可以将相关知识致力于临床实践,这就要求我们对医学遗传学传统教学内容及模式进行调整。因此,如何以基因组医学为导向,着眼于精准医学,推进临床医学教育,加强医学遗传学教学,提高教学质量,更好地让学生掌握医学遗传学的临床应用,并在以后的工作中将其普及社会是我们面临的问题。综上所述,我们对医学遗传学教学内容、课程体系及教学思维等进行了改革。
1改进课程内容设置
我们以培养适应21世纪社会发展需要的新型医学人才为目标,根据医学专业的发展特点,合理设计医学遗传学课程,而课程的设置、编排等问题直接影响到教学进程、教学的内容和教学质量。因此,课程改革也是教学改革的核心问题之一。[1]
首先,对于基本的医学遗传学课程,我们将围绕遗传病开展教学,课前引导学生查阅资料,让学生对遗传病基础有一定了解,课堂抽查课前预习效果。课堂上从临床遗传病常见病例着手,用实例激发学生学习兴趣,介绍其发病机制,如何导致疾病发生和具体的研究方法,然后系统地介绍遗传物质在疾病的发生、发展过程中的作用,最后再从临床遗传学角度开展疾病的预防、诊断与治疗,基本知识点和原则逐点介绍。
其次,根据医学遗传学课程发展需要,我们新增加生物信息学内容,介绍如何利用信息学和统计学等学科的技术,收集、整理、研究目前快速发展的基因组测序、蛋白质组序列测定、结构解析和代谢组等领域的大规模数据,同时通过生物信息学的研究实例,讲解生物信息学的基本知识和重要作用,激发学生对本门学科的兴趣。通过病例为示范,引导学生将生物信息学理论知识用于实践。例如我们实验室收集到一个高度近视的隐性遗传家系,致病原因未明,我们先采用基因芯片进行连锁分析定位致病区间,然后对两个患者和一个正常人进行全外显子测序,指导学生运用生物信息学分析法对三个样本的测序结果进行数据分析,对检测到的患者共有的而正常人没有的外显子区间影响功能的纯合突变进行初步筛选并对定位致病区间的突变在家系内进一步筛选验证,最后成功定位到3号染色体189713156位置上的NLEPREL1基因一个GLN氨基酸的终止突变。该基因与胶原蛋白的装配和稳定性有关,此突变与带有白内障和玻璃体视网膜退化表型的非综合征型高度近视有关。这样的案例式教学法不仅巩固了学生对理论知识的理解,也提高了学生进行科学分析问题的能力。
医学遗传学是一门涉及数千种遗传性疾病的基础理论和临床实践的综合性学科,具有基础性和前沿性并存的特点。[2]为了让学生了解到最前沿的科研动态及相关遗传病的研究进展,我们同时开设了“医学遗传学研究进展”课程。“医学遗传学研究进展”是一门以“医学遗传学”课程为基础的课程,它着眼于现代医学遗传学最新最受关注的领域,旨在让学生对医学遗传学的知识进行消化和升华,它的课程内容紧跟国内外前沿,针对国内外研究的热点内容和最新进展设置讲座内容,结合教师当前研究的科研项目进展加以讲解,促使学生了解和关注医学遗传学的前沿进展。该系列讲座强调结合基础科学和临床科学,通过该课程的学习,开阔学生的眼界,掌握最前沿的科研进展。2改革课程体系
绝大多数疾病均与遗传相关,临床中每个科室都应不断更新对相关疾病的知识,因此我们在临床医学范畴下的二级学科的教学环节中应增加相关医学遗传学内容的介绍。例如,消化系统专业课,我们将增加消化系统的遗传学基础知识的介绍;神经内科专业课程,我们拟设置专门的神经内科遗传病及致病的遗传学基础的章节,系统介绍神经内科常见的遗传病种类、遗传学基础、分子和细胞系诊断方法以及相应的遗传咨询要点。
将基因组学作为一个大平台,根据不同的学科,每个学科上课的比重都不一样,把基因组医学与疾病基因组学灌输到临床,教师在授课过程中,不仅教授核心知识点,并且把基因组医学、遗传病学、精准医学、个体化医疗等理念贯穿到临床教学中去,使学生掌握从基因组水平上考虑对疾病诊断、防治与治疗的重要观念。通过打破常规,教授新的医学遗传学理念,以鼓励学生不拘泥传统的循征医学思维模式,以基因研究为导向,提倡“精准医学”,让个体化医疗这一概念从理论中走向生活。
3教学思维,引领学生建立个体化医疗的观念
在教学上,我们率先突破常规的循征医学思维模式,建立以基因研究为导向,提倡精准医学的思维模式。“精准医学”是以个体化医疗为基础,随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,精确寻找到疾病原因和治疗靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类,最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益,这是对传统医疗模式的革命和创新。[3]美国总统BarackObama在今年年初的国情咨文中正式宣布精准医学计划(PrecisionMedicineInitiative),该计划的提出是集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系,体现了医学科学发展趋势,也代表了临床实践发展的方向。[4]我们顺应时展潮流,率先将个性化医疗、精准医学的理念引入课堂,不断渗透精准医学理念,使学生掌握从基因水平上考虑对疾病诊断与防治的重要观念。
为引领学生建立个体化医疗的观念,需要我们加强各相关学科的交叉融合,使现有的教学知识体系更加完善,让学生们能够学以致用。我们积极推进与细胞生物学、生物化学、分子生物学、病理学、医学免疫学、生物信息学、预防医学、材料学、计算机学等其他学科交叉融合,既促进不同学科之间的相互融合交流,又培养了学生跨学科的思维模式。通过交叉学科的建设,学生将本科专业知识和医学遗传学知识重新组合,更具创新性思维。我们还成立了“教育部国家生命科学与技术人才培养基地”,吸引了不同专业的学生进入医学遗传学领域来,学生在实践课题或项目的设计当中,不仅仅局限于本学科,并引进其他相关学科的方法,利用其他学科的优势来弥补自身不足。
科学技术飞速发展,已进入大数据时代,高效准确地处理数据显得愈发重要。以医疗大数据作为支撑,通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗是“精准医学”的最终目的。因此,我们需要建立一套完善、有效的数据分析平台。我们与生物信息专业进行合作,将临床诊断中收集的数据,进行科学的数据分析,再将分析的结果反馈到临床中去,建立个体化医疗。同时,在授课过程中,不但传授医学遗传学核心知识点内容,而且将精准医学理念渗透到教学的各个环节,使学生从基因水平上考虑对疾病诊断与防治的重要观念。
[关键词] 精准医学; 口腔精准医学; 个体化医疗; 生物样本库
[中图分类号] R 78 [文献标志码] A [doi] 10.7518/hxkq.2015.03.021
[Abstract] The completion of human genome project and the progress in medical practice have inevitably lead to the deve-lopment of precision medicine, which is a medical model that proposes the customization of medical care including medical decisions, practices, and/or medical products with patient’s genetic background, environmental factors and life behavior being taken into account. The current work proposed precision stomatology for the first time, and by integrating data reported in recent literature, we described the current practice of precision stomatology in multiple disciplines in modern dentistry. The clinical significance of precision stomatology and its future challenges have also been discussed.
[Key words] precision medicine; precision stomatology; personalized medicine; biobank
2011年美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议,并首次提出了精准医学(precision me-dicine)概念[1]。精准医学可归纳为P4医学,即前瞻性(predictive)、预防性(preventive)、个体化(personalized)及参与性(participatory)[2]。精准医学是以个体化医疗为基础,随着各种高通量组学技术快速进步以及生物信息与大数据共享的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。精准医学有赖于基因组、转录组、蛋白组、代谢组等组学技术和生物医学前沿技术,对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚型分类,最终实现对疾病和特定患者进行个体化精准诊疗,提高疾病诊治与预防效益。
精准医学研究正成为国际医学领域的前沿与焦点。美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中正式提出了“精准医学计划”(Precision Medicine Initia-tive),拟研究个体遗传变异在疾病发生、发展中的作用,了解疾病治疗的分子基础,加速推动个体化精准医疗的发展。精准医学也引起了众多国内医学工作者的关注。王辰院士领衔的研究团队已制定了临床常见病种的个体化精准治疗指南,通过中国健康促进基金会平台,在国内上百家三甲医院建立精准医学中心,根据患者基因特征,开展个体化精准药物治疗,取得很好的效果。
口腔医学作为医学的重要组成部分,许多口腔疾病都基于个体遗传与环境因素,全身系统性疾病与口腔健康也有着十分密切的关系。现代口腔医学需主动参与全球医学研究前沿,构建新的口腔疾病知识网络,优化口腔疾病个体预防、诊断及治疗,提高口腔医疗的均等性、可及性和先进性,降低重大口腔疾病的发病率,提升疑难疾病的治愈率,实现口腔精准医学(precision stomatology),促进中国医疗事业的发展。
1 口腔疾病的精准医疗
当前口腔疾病的诊治主要基于临床症状和病理学表现,但一些临床或病理分型相同的疾病,经过相同临床治疗的效果并不相同,提示现有口腔疾病诊疗远未达到个体化水平。口腔精准医学应当深入研究个体差异对口腔疾病发生、发展的影响,根据疾病发生的遗传背景,结合环境与宿主生活习惯等因素,建立新的口腔疾病知识网络,实现个体化的疾病“精准预防”与“精准诊治”。下文以口腔医学各学科典型疾病为例,结合近期相关研究进展,阐述口腔精准医学对各学科发展的指导意义。
1.1 口腔癌
美国的精准医学计划主要从肿瘤防治新途径入手,旨在基于分子标志物对肿瘤进行分类,并针对关键分子靶点制定个性化的治疗方案,促进疾病的预后[2-3]。口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,主要包括唇癌、牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等。广义的口腔癌包括眼眶以下、颈部以上范围内所发生的癌症,绝大部分属于鳞状上皮细胞癌,统称为头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)。中国是HNSCC的高发地区。全球HNSCC致死率在癌症致死率中排名第六,诊断后5年生存率不及50%,属预后较差、毁容性疾病。过去30年间,手术、放疗及化疗等治疗手段的发展对HNSCC患者生存率的提高有限。如何早期检测HNSCC病损,寻找有效药物靶标治疗晚期和复发患者,是亟待解决的难题。获得与临床相关的癌变分子标记,实现早期诊断、有效阻断、靶向治疗,成为HNSCC精准医疗的关键。
鉴于口腔肿瘤与唾液在解剖学上的密切关系,以及唾液生物学样本易获取、转运、保存的生物学特点,近年来唾液组学借助各种高通量组学技术,从大规模口腔癌患者人群唾液样本中筛选出大量的生物标记物,为口腔肿瘤的早期诊断与个体化治疗提供了众多潜在的分子靶点。美国加州大学牙学院科学家团队建立了唾液组学知识网络,包括Saliva Ontology和SdxMart两大功能模块,前者通过统一的语言,实现不同研究者间以及唾液组学与其他系统组学间的数据对接;后者通过可视化界面,实现对口腔癌及其他常见口腔疾病在蛋白组、转录组、非编码小RNA、代谢组等层面分子标记物查找,旨在有效整合与共享唾液组学研究数据与临床资源,促进基础研究成果向临床口腔癌精准医疗的转化[4]。
近期针对头颈部肿瘤组织的高通量测序研究表明,多数HNSCC中存在一些基因突变[5-8],包括p53信号通路相关的TP53[9]、与有丝分裂相关的PIK3CA[10]以及Notch信号通路相关基因(Notch1、Notch2以及Notch3)等[11]。另外,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因突变(936 C>
T)以及GSTM1功能失活突变均被证实与亚洲人群口腔癌的易感性密切相关[12-13]。针对上述分子靶点设计个体化基因治疗,将有助于实现口腔癌的精准治疗。四川大学华西口腔医院李龙江教授团队对口腔癌不同阶段患者接受基因治疗敏感性的临床研究积累了长期经验,近期研究发现重组腺病毒p53基因治疗结合常规化疗可显著提高口腔鳞状细胞癌三期患者的生存率,但对口腔癌四期患者生存率无明显促进效果[14],提示建立针对口腔癌临床分期的个体化精准医疗势在必行。
值得注意的是,约有62%的口腔鳞状细胞癌来源于口腔潜在恶性病损(oral potential malignant le-sion,OPML),后者主要包括白斑、红斑及扁平苔藓等口腔黏膜疾病。对于OPML患者,早期诊断与恶变风险评估尤为重要,早期干预能够显著提高患者生存率及生活质量[15]。目前研究[16]已发现一些可导致OPML恶变的风险因素,包括病理组织学改变和环境因素,然而通过这些风险因素来判断OPML是否可能恶变仍然存在一定的局限性[15]。研究发现个体基因背景与OPML恶变与否显著相关。具有恶变倾向的白斑病变组织中观察到p53高表达,或p53低表达的同时伴有Ki67高表达[17];具有恶变倾向的红斑病变组织中p53突变率较高[18]。通过对不同阶段OPML及口腔黏膜原位癌患者的病变组织样本进行组学分析,发现了一些功能基因拷贝数改变以及mi-RNA改变与OPML进程密切相关[15,19],提示基因转录调控及转录后调控可能参与了OPML恶变过程。深入研究个体基因信息与OPML转归的关系,建立新的疾病分类体系,对早期诊断及精准治疗具有恶变倾向的OPML有重要意义。
1.2 口腔感染性疾病
龋病是最常见的口腔感染性疾病,可对牙体硬组织造成不可逆的损害,因此个体的龋病风险评估及早期干预尤为重要。通过动物实验及临床回顾性研究,已发现了一系列患龋风险因素,包括致龋微生物检出率、高糖饮食、口干症等。然而近期研究显示,部分人群即使暴露于高致龋风险因素,其患龋率仍较低,而一些较少暴露于上述龋病风险因素的人群,其患龋率却比较高,提示现有龋病风险评估系统尚存在局限性,可能与忽略了个体遗传背景及缺乏对个体口腔微生物群落结构与功能的整体评价有关。动物实验[20]及流行病学调查发现遗传因素与龋病发生相关[21];进一步通过连锁分析及关联分析,发现某些参与釉质发育、味觉喜好、唾液组成及宿主免疫的基因与龋病易感性相关[22-23]。随着高通量测序技术的发展,全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)作为一种非假说驱动的开放式研究,已成为筛选、鉴定更多与龋易感性相关基因的有力手段[24-27]。Shaffer等[24]早在2011年对3~12岁乳牙列患龋儿童进行了全基因组扫描与关联分析,发现包括ACTN2、EDARADD、EPHA7、LPO、MPPED2、MTR、ZMPSTE24在内的7个新基因与患龋风险密切相关。进一步整合现有龋病相关GWAS研究数据进行meta分析发现,MPPED2与乳牙患龋风险显著相关,而ACTN2与乳牙和恒牙患龋风险均显著相关,提示MPPED2和ACTN2可为龋病精准预测和精准治疗提供潜在分子靶点[28]。
牙周病也是常见的口腔感染性疾病。1999年牙周病分类世界研讨会根据牙周病的临床表现、牙周微生物群落、全身系统性疾病等因素,将牙周炎分为4类:慢性牙周炎、侵袭性牙周炎、全身系统疾病伴发性牙周炎及坏死性牙周炎。由于早期慢性牙周炎与侵袭性牙周炎在临床表现、微生物群落、组织学形态等方面无法精确鉴别,现有牙周病分类系统已无法有效指导临床医生对一些个体进行早期干预,导致一些侵袭性牙周炎患者在已造成较严重牙周组织损害后才得到针对性治疗。有研究[29]指出可通过家族聚集、基因信息及一些环境因素对侵袭性牙周炎进行风险评估。Kebschull等[30-31]通过对120例慢性牙周炎或侵袭性牙周炎患者的牙周组织进行转录组分析,并通过计算机进行聚类分析将所有样本分为两类;发现基于转录组信息进行的分类与个体牙周炎相关指标(炎症破坏程度、牙周微生物群落等)更为相符。上述研究提示:根据个体基因信息与牙周疾病的关系,对牙周炎进行全新的分子生物学分类,可对牙周炎风险进行精准评估,从而对一些高风险人群进行预防及早期治疗。
由于人体是由人自身细胞及定植于人体内部及表面微生物共同组成的超级复合体[32],对影响人体功能及健康的第二基因组――微生物组进行系统性、群落性和差异性研究,也必将为口腔精准医学提供新模式。借助于高通量测序与生物信息学技术的发展,学者们[33-34]对健康与疾病状态下口腔微生物群落多样性及功能组成进行了深度扫描,研究结果发现了大量与龋病、牙周病及口腔黏膜感染相关的微生物与功能基因簇,为疾病的精准预测与诊疗提供了海量的生物学标记。以龋病为例,除公认的链球菌、乳杆菌及放线菌外,丙酸杆菌、韦荣菌、颗粒链球菌、纤毛菌等多种细菌在健康及疾病人群之间的分布存在显著差异,这些细菌在疾病发生中的作用及其对疾病风险预测的价值有待深入研究。
发生在牙齿不同部位(釉质、牙骨质及牙本质)的龋损组织内微生物组成也存在显著差异,龋病不同进展阶段的微生物组成也发生了明显演替[35],提示对临床表现不一和/或处于疾病不同发展阶段的人群采用单一的检测、诊断及治疗龋病的方式必将造成部分患者的防治失败,发展口腔精准医学在龋病防治领域势在必行。在对牙周病相关微生物组的研究过程中,研究者不但筛选出了牙周病状态下差异分布的微生物群落组成,还发掘出了差异性富集的功能基因及转录子。笔者所在课题组采用人体微生物功能基因组芯片技术发现了编码毒力因子、氨基酸代谢、糖胺聚糖代谢和嘧啶代谢相关的功能基因在牙周炎患者中大量富集[36]。最近一项针对牙周炎患者龈下菌斑宏转录组的研究[37]发现,绝大多数表达上调的致病毒力因子主要来自一些以往被忽视的微生物。除龋病及牙周病这两大口腔最常见的感染性疾病外,笔者所在课题组对放疗导致口腔黏膜炎患者口腔细菌组成进行了全面分析,发现拟杆菌属、费克蓝姆菌属、葡萄球菌属组成丰度在放疗性黏膜炎发生、发展过程中产生了显著变化,这些差异性分布微生物表型是否可作为疾病预防及诊断的分子生物学标记亟待证实。
口腔常见感染性疾病防治研究进展提示,口腔精准医学需全面考虑宿主遗传因素与微生物群落因素对口腔常见感染性疾病发生、发展的影响。找寻与疾病发生密切相关的宿主基因及核心微生物组,建立全面的疾病风险评估系统,可建立更为有效个体化预防措施和治疗方法,如基于核心微生物群落组成与功能的椅旁诊疗系统和分子靶标疫苗,以及基于宿主易感基因的个体化基因治疗。
1.3 唇腭裂(cleft lip and palate,CLP)
CLP是一种由环境和遗传因素交互作用所导致的多基因遗传性疾病,是人类常见的出生缺陷。在世界范围内,CLP发病率约为1.7‰。CLP不但直接影响患者发音、听力、吞咽等生理功能,还可影响患者长期心理健康,严重影响患者生存质量。口腔精准医学对CLP的诊治目标是:深入研究CLP发生的遗传机制,根据不同分子生物学发病机理对CLP进行分类,实现精确的早期诊断,甚至胚胎期个体化基因治疗。由于颌面部发育过程中有多种基因与信号传导通路参与,任何环节的错误都有可能导致CLP发生,具有显著的遗传异质性,因此对CLP遗传机制的研究较为困难[38]。通过以家系或人群作为研究对象,采用连锁分析[39]、外显子测序[40]、GWAS[41]等遗传学研究手段,筛选与CLP发生相关的基因,进一步通过动物实验,验证并探究这些基因在CLP发生过程中的作用,目前已发现IRF6基因、Wnt/β-
catenin及BMP信号通路等功能异常与CLP发生密切相关。进一步整合遗传学研究成果,以不同表型的CLP为研究对象,一方面采用组学研究方法,发现更多与疾病发生相关的基因;另一方面优化前瞻研究模型,探索不同基因异常导致CLP发生的分子机制,对实现CLP的精准医疗有重要意义。
1.4 错畸形
错畸形由遗传因素与环境因素共同作用而产生,Angle错分类将其分为Ⅰ~Ⅲ类。对于个别类型错畸形,通过早期预防矫治、阻断矫治等干预措施,能阻碍其发生、减轻其畸变程度或改善后续的治疗效果。然而基于家族遗传史、早期口腔检查及影像学检查等,难以在早期对疾病进行精确的风险评估及诊断。深入研究错畸形发生的遗传机制,将利于错畸形早期诊断,并可通过基因信息判断某些患者的治疗效果[42]。
目前普遍认为Ⅲ类错畸形是一种多基因遗传性疾病[43],但也有家系研究[44]表明Ⅲ类错畸形为单基因遗传疾病,具有孟德尔遗传疾病特征,提示Ⅲ类错畸形可能存在拥有不同遗传发病机理的亚型。全基因组连锁分析发现一些基因座上的遗传信息改变与Ⅲ类错畸形发生相关[43]。关联分析发现一些影响髁突软骨生长的基因,如IHH、PTHLH、VEGF、RUNX2、SOX9等,与Ⅲ类错畸形的发生密切相关[43]。 通过对4个家系进行外显子测序,发现DUSP6的一个错义突变与Ⅲ类错畸形显著相关[45]。通过GWAS等手段可获得更多与错畸形发生相关的候选基因,进一步对候选基因的机制研究亦将阐明其与错畸形发生及预后的关系,最终可实现通过个体遗传信息对某些错畸形进行早期诊断并进行传统的早期治疗,甚至针对某些导致错畸形发生的遗传因素进行精确的基因治疗。
1.5 牙列缺损与缺失
牙列缺损、缺失是口腔最常见疾病之一,严重影响咬合功能和全身健康。种植义齿修复是目前治疗牙列缺损、缺失的理想方案,成功率高达90%,但是一旦牙种植失败将对患者造成一定的经济损失与健康危害。骨整合是牙种植修复成功的重要标志之一,其过程类似骨愈合,依赖于宿主的组织修复能力及免疫反应。临床研究发现一些骨整合失败的风险因素,包括吸烟、系统性疾病、手术感染与创伤等因素。然而尚有一些骨整合失败病例并不能完全由以上临床指标解释。一些学者[46]发现牙种植失败存在聚集现象,即常发生于某些特定人群。目前认为牙种植失败存在遗传易感性[47],发现和鉴定与牙种植体失败相关的个体遗传信息,一方面可精准评估个体牙种植失败风险,为高风险人群制定个性化修复方案;另一方面可在高风险人群牙种植修复过程中进行精准靶向干预,提高牙种植成功率[47]。
目前针对牙种植失败相关遗传因素的研究仍局限于对一些参与骨代谢的基因进行关联分析,研究发现IL1B[48]和MMP1[49]等基因与牙种植体失败相关。为能更全面地发现与牙种植失败相关的基因多态性,GWAS、外显子测序等高通量研究技术将是有力的工具。此外,还需建立更多的动物模型研究,对候选基因进行功能验证,并探究其分子机制。
1.6 其他
目前关于儿童口腔疾病发生、发展的分子机制研究相对较少。儿童早期龋(early childhood caries,ECC)定义为71月龄以下儿童发生的乳牙龋损。ECC病因与其他类型龋病有一致性,但亦存在一些特有的风险因素[50],如产妇口腔健康情况以及生活习惯(糖、果汁摄入等)。遗传因素也是ECC病因的重要组成部分,Bagherian等[51]发现ECC患儿基因组HLA-DRB1等位基因频率显著高于无龋组儿童。基于现有研究对ECC经行风险评估与早期预防仍具有局限性,需要更广泛而深入的研究。
牙釉质发育不全(amelogenesis imperfecta,AI)是一系列影响釉质形成或矿化过程的遗传性疾病,具有多种表型以及遗传异质性。迄今已经发现数十种基因异常与非综合征型先天性AI发生相关,包括AMELX、ENAM、AMBN及MMP20等[52-53]。进一步以不同表型AI为研究对象,利用组学研究手段发现更多的与疾病发生相关基因突变,通过机制研究探索其发病的分子生物学机理,可为AI的基因诊断与基因治疗奠定基础。
另外,上述一些口腔疾病(如CLP、错畸形等)的“精准预防”与“精准诊治”与儿童口腔医学范畴有明显重叠。儿童口腔医学的特点决定其应当承担个体早期信息采集工作,推动口腔精准医学相关研究与临床进展。
2 实现口腔精准医学的挑战
2.1 构建口腔疾病知识新网络
现有口腔疾病定义与分类存在局限性,即主要基于疾病的临床表现及组织病理学改变,但一些临床指标及病理学指标的判读具有主观性,导致一些疾病的诊断不够精确。以表型为依据的疾病分类方式对一些在分子机制上不同而表型相似的疾病无法精确区分,导致采取同一种治疗方法针对不同患者取得的疗效差异显著。另外,某些疾病的临床表现、组织病理学表现具有滞后性,传统方法往往只有在疾病已造成严重损害时才能进行相应诊疗。口腔精准医学要求针对口腔疾病发生的分子机制进行深入研究,对口腔疾病进行新的分子生物学定义或分类,从而形成口腔疾病知识新网络[1]。口腔精准医学所构建的口腔疾病知识新网络应具有系统性、准确性、个体化及前瞻性,并以实现口腔疾病椅旁诊疗与口腔卫生宣教为主要目标。具体需实现对当前已获得及后续将要获得的高通量组学研究(基因组、转录组、蛋白组、代谢组)海量数据和患者临床信息的结构化存储和数据管理,实现临床采样、样本分析、患者临床信息、牙医诊疗方案等核心步骤的高效整合;开发数据库快速检索和智能化数据挖掘工具,进行多角度样本对比与聚类,挖掘分子遗传信息与患者临床表现及检测报告的相关性,通过各种交互式、可视化、图形化操作界面,最终自动生成口腔精准医学诊断报告与治疗方案,服务于牙医和患者。
笔者所在研究团队在长期从事口腔内科学相关基础与应用基础研究上,正在着手建立口腔菌群临床助诊系统。该系统的建立将实现椅旁采集个体口腔菌群样本,应用高通量测序技术获得菌种组成等数据,匹配宿主临床信息,实现海量测序数据与患者口腔健康状态的结构化存储和数据管理;围绕显微成像与宏基因组学两类数据,通过智能化的数据挖掘,自动生成口腔微生物群落临床助诊系统检测报告,并根据牙医和患者需求,通过电脑、iPAD和智能手机等新一代医患沟通工具,探索和示范新一代移动远程口腔医疗系统,对口腔感染性疾病进行“精准预防”及“精准诊断”。
2.2 组建口腔生物样本库
精准医学建立在大规模人群组学研究基础上,依赖于高质量、大数量的生物样本,包括人体血液、尿液、病变组织及微生物群落等。因此,建立具有完整临床信息的高质量生物样本库是21世纪个体化精准医疗的关键[54]。
生物样本库要求采集范围广,即要求纳入的个体数量多,又要求采集的样本种类多。例如丹麦国家生物样本库,含有1 500万份生物样本,包括血浆、血清、DNA等样本,全国每天新增入库的样本约有1 000多份[54]。口腔精准医学生物样本库不但包括血液、组织、DNA等生物学样本,还应包括口腔菌斑、唾液等样本。
生物样本库的建立还需配套的管理与安全维护工具:首先,样本库应当实时动态更新,以确保基于生物学样本的研究能准确揭示疾病动态变化的分子机理;其次,用于组学研究的生物样本需在较长时间内维持高质量,一些易降解破坏的DNA、RNA样本需要科学的保存;另外,在生物样本库的建立过程中还需加强对与之配套的信息化管理数据库的安全维护,特别注意在各生物样本库数据共享过程中针对涉及个人遗传信息方面的隐私保护。
随着“十二五”国家科技计划的推进,我国的生物样本库建设取得了蓬勃发展,其中临床疾病样本库和流行病研究人群对列样本库备受关注。笔者课题组在“十二五”国家科技支撑计划项目支持下,充分利用依托单位四川大学华西口腔医院巨大的临床患者资源,建立了口腔临床样本采集规范,包括严格的纳入排除标准、样品采样(唾液、软组织、菌斑)、标记和转送、样品处理、鉴定、分类、保存标准。在该系列流程的规范下,四川大学口腔疾病研究国家重点实验室已建立了我国人口腔微生物组资源库。在口腔生物样本库的建设过程中,国际同行在临床资源采集与安全管理方面有哪些可借鉴的经验,国内多中心联合样本库建设现状、遇到问题和困难,如何提高国内口腔生物样本库样本的数量与质量,加强生物样本实体库与信息库的安全管理,加速建设紧密围绕口腔临床重大疾病的生物样本库进而为口腔精准医疗提供有力的支持,是我们将长期面临的一系列的实际问题。
3 结语
精准医学模式的提出集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系,体现了现代医学理念“简单到复杂,复杂到精准”的发展趋势,也代表了临床实践发展的方向。尽管现阶段美国的精准医学计划主要旨在实现肿瘤的精准医疗,但在这场围绕精准医学开展的未来医学格局的竞争中,应立足国情,明确自身优势,从肿瘤和非肿瘤疾病两方面入手,加速利用我国巨大的患者资源转化为促进临床诊疗技术进步的战略资源。与传统口腔医学模式相比,口腔精准医学旨在把人们对口腔疾病机制的认识与生物大数据和信息科学整合交叉,精确进行疾病分类及诊断,为疾病患者提供更具针对性和有效性的防疗措施,既有生物大数据的整合性,也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测先进性。有理由相信,口腔精准医学将带来一场新的医疗革命,并将深刻影响未来医疗模式。在口腔精准医学临床研究方面,中国与美国处于同一起跑线,亟需国家大力投入与布局,整体提升我国口腔精准医疗水平及其转化应用领域的核心竞争力,为国家科学技术的发展、全面实现科学技术总体规划目标和造福人类做出更有力的推动和重大的贡献。
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【关键词】 腹部彩超;胃部疾病;诊断效果
文章编号:1004-7484(2014)-02-1173-02
目前,应用于胃部疾病诊断的方法主要是胃镜检查,利用胃镜能对患者的腹部器官进行全面检查,为早期发现患者器官发生病变奠定基础,及时把握住最佳时机能为患者减少治疗痛苦。随着医学技术的不断发展,近年来腹部彩超在胃部疾病中起到积极作用,为临床诊断拓宽了空间。我院对40例胃部疾病患者采用胃镜检查或腹部彩超检查,比较两者的临床诊断效果,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取我院2010年5月至2013年9月收治的40例胃部疾病患者作为研究对象,对照组、研究组各20例。其中,对照组男11例,年龄21-60岁,平均(33.5±2.5)岁;女9例,年龄19-62岁,平均(32.4±1.7)岁。研究组男10例,年龄20-63岁,平均(34.5±3.0)岁;女10例,年龄23-61岁,平均(35.2±0.5)岁。所有患者均有不同程度的胃部疾病,例如:恶心、暖气及腹部疼痛等,病程3-7年。
1.2 方法
1.2.1 对照组 采用胃镜对患者进行检查,正确规范操作。取直径为1cm、材质为塑料的细长管子,管中容纳的是导管纤维,内视镜安装于管子的前端。开展检查工作时,医师将管由患者的口中缓慢伸入,从患者的食道至十二指肠,借助光源器及管中导光纤维,医师可实现清晰观察患者腹部各个器官的目的,全面了解各部位的状况为正确做出诊断提供依据[1]。
1.2.2 研究组 采用腹部彩超检查法,同理,操作应正确规范。临床上,借助超声检查诊断系统的凸阵探头结合线阵高频探头,同时根据检查需求,调节图像至实现胃壁清晰效果为止[2]。按照医嘱,患者需于检查前的12小时之内保持空腹状态,进行检查时,患者需采用半坐位的坐姿,同时医师给予纯净水,患者饮用直至胃部有充盈感,达到胃部充分扩张的状况为医师进行检查提供有力条件。对患者实施的检查主要包括:患者胃壁厚度、胃部形态、胃部结构以及胃腔等,此外,观察患者肠胃蠕动状况。
1.3 观察指标 胃镜与腹部彩超的观察指标以图像清晰度为主,根据临床数据对比两者清晰度,并记录下对比数据。此外,了解患者接受完检查后的满意程度。
1.4 统计学方法 本研究采用SPSS17.0软件实施统计学分析,数据选择(n%)表示,两组比较进行t检验,P
2 结 果
2.1 检查结果 研究组检查精准度优于对照组,证实了于胃部疾病患者临床检查诊断中采用腹部彩超能获取令人满意的结果,两组差异存在统计学意义(P
3 讨 论
因社会经济发展迅猛,人们生活水平的提高,食物呈现多元化以及日常饮食不规律等提高了患胃部疾病的机率。据统计,近年来,我国胃部疾病患者相对于过去增长的速率较快,引发胃炎、胃溃疡、胃淋巴瘤、胃癌的患者随之有所上升。因不同程度的胃部疾病对患者的日常生活造成了严重影响,医学界越来越重视胃部疾病的检查诊断,及早的确诊疾患能降低患者治疗时的痛苦程度,有效提高治愈率。
临床上多采用胃镜对患者进行检查,胃镜能直接检查患者的病变部位,且结果较为准确,同时具有实现活检的优势。实施的过程中,因胃镜是由患者的口中伸入,给患者带来了痛苦,所以,大多数患者难以接受此种检查方式。随着医学技术的不断更新与进步,现阶段应用于胃部疾病的腹部彩超对病情的诊断具有积极作用,因其操作简便、图像清晰度可控力较强、诊断快速、无任何痛苦、精准度高等优势,于出台不久便受到医学界与患者的认可,获取了满意的结果。
我院为使胃镜与腹部彩超对患者进行检查时能充分获取预期的效果,分别告知对照组、研究组检查前需注意的事项。①对照组:根据上、下午做胃镜检查的相关事项要求,上午进行检查的患者需于前一天晚上食用少渣易消化的食物,8时以后不再进食任何食物与饮料。下午进行检查的患者于早上8点可适当饮用红糖或白糖水,但不可进食任何事物,为检查保持空腹状态约8小时左右,有利于提高诊断效率。②研究组:患者检查前一晚应以清淡少渣的食物为主,晚饭过后,不再进食或饮用饮料。进行检查的当天早上,禁止进食与饮用水,应保持空腹状态,为确保进行检查时尽可能的降低胃肠内容物对超声波声束的影响,实现腹部彩超检查的积极效应,达到全面且精准的检查。因部分患者即便是保护空腹状态进行检查,胃肠道中仍出现积气,为促进诊断效果,于检查前一天服用消胀药物2-3次,每次1片。
综上所述,我院对40例胃部疾病患者采用胃镜检查或腹部彩超检查,临床上都获取了诊断效果,但因腹部彩超检查的诊断精准度优于胃镜,临床检查诊断中获得的患者满意程度高达92.2%,而对照组中,患者的满意程度为70.8%,与研究组对比存在极大地落差。因此,我院提倡各医院选用腹部彩超应用于胃部疾病患者的临床检查诊断中。
参考文献
关键词:密度;活率;年龄;形态;不育
形态学分析是评价功能的试验之一。质量中各种参数之间的相关性,将会增加对男性不育的理解。对广东省深圳市宝安区福永人民医院96例男性不育症患者密度、活率、年龄、形态进行分析,从而为临床男性不育的诊治提供客观依据,现报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料:96例患者均为我院2010年2月~2010年12月就诊的不孕症患者。年龄25~52岁,平均(37.2±7.8)岁,密度(20.0~404.6)×109/L,活率为50.0%~96.0%[1]。所有病例都除外了严重的心脑肾疾患。
1.2 研究方法:所有研究对象都要禁欲2~7 d,取精于干燥无菌容器中,放在37℃水浴箱内液化,后再用计算机辅助分析系统对进行常规分析。主要分析内容为中的密度、活率、活力。我科涂片采用改良巴氏染色,形态的分析采用WLJY29000型彩色形态检测系统人工修正方法。形态正常:正常形态率≥15.0%;轻度畸形:15.0%>正常形态率≥10.0%;中度畸形:10.0%>正常形态率≥5.0%;重度畸形:正常形态率<5.0%。形态分析是同时由两位专业检测人员来进行检测,以达到更精准[2]。
1.3 统计学方法:采用SPSS 17.0 for windows统计软件,数据以均数±标准差()表示,组间比较用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 年龄与形态的比较:我们将96例患者分为三组,20~30岁、30~40岁、40~52岁;对所有患者样本进行分析,患者形态与年龄之间无显著相关性(P>0.05)。三组间的形态正常率、轻度畸形率、中度畸形率和重度畸形率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 密度与形态的比较:将样本根据密度大小分为三组,来进行畸形率的统计,并进行比较。密度越高形态正常率越高。详见表1。
表1 密度与形态的比较(%)
样本数
密度(×109/L)
轻度畸形率
中度畸形率
重度畸形率
形态正常率
28
20.0~49.9
26.42
37.49
17.54
25.43
32
50.0~99.9
36.85
26.48
10.11
40.37
36
≥100.0
46.82
13.27
7.22
47.88
2.3 活率与形态的比较:将样本根据活率多少分为三组,来进行畸形率的统计,并进行比较。活率在50.0%~59.9%,形态正常率为23.85%;活率在≥80%者,形态正常率为58.31%,重度畸形率为8.37%。活率越高形态正常率越高。
3 讨论
近几年来,男性不育症的发病率呈逐渐升高的趋势,这提示男性在生殖健康方面面临着很严峻的形势。生理机能不良可导致人的正常形态率下降,这是一种正常反映。但本文研究三个年龄阶段的不孕症男性的,总结出年龄与形态之间无相关性,可能由于我们选择的资料,还没有达到影响质量的年龄。
密度和活率是质量分析中两个重要的参数,只有正常的密度和活率除了才能保证精卵结合、发生顶体反应和精卵融合等正常受精过程,这也反映了男性正常的生育能力。活率则反映了在附睾正常的成熟运输过程和精浆成分的正常组成,密度是生精功能的标志。本文研究显示随着男性密度的降低,形态畸形率也显著增高,随着活率的降低,形态畸形率也显著增高。但密度和活率正常的形态也有畸形发生,所以临床中只有将常规分析与功能试验等结合,才能对男性生育准确评估,使临床的诊断水平得以提高。
4 参考文献
摘 要:文章分析PBL教学法在医学生安全教育中的应用过程,并从找准课程定位、合理问题设计,提升教师专业素质、精准对接课程需要,提升学生素质、强化综合能力等方面,研究PBL教学法在高校医学生安全教育中应用的具体要求。
关键词:PBL教学法;医学生;安全教育;课程改革
中图分类号:G642 文献标志码:A 文章编号:1008-3561(2017)19-0023-01
PBL(Problem-Based Learning)源于20世纪50年代的医学教育,是一套设计学习情境的完整方法,它以问题为导向,由“问题――探究――协作――学习――分享”形成基于现实世界的以学生为中心的现代教学方法。PBL教学法有利于医学生自主学习能力的提高,有利于教师教学方法的创新。在高校医学生安全教育课程中应用PBL教学法,可以营造轻松愉快的教学氛围,提升医学生安全技能。从2016年9月开始,开展“尔雅”通识课教学,着重改革课程教学的方式方法,通过近一年的研究,形成初见成效的PBL医学生安全教育学习模式。
一、PBL教学法在高校医学生安全教育中的应用过程
(1)分析教材,找出PBL研究的问题中心。教材是张国清等主编的《大学生安全教育》,共含安全教育之旅、维护校园稳定、公共安全、人身安全、女子防身自卫术等13章内容。研究组以学生在安全方面可能遭遇的“真实世界”为出发点,将可操作性安全问题分为三类,第一类是基础性实操演练,第二类是专项实操技能,第三类是安全技术性实操演练。具体设计十个问题中心:第一是消防器材演练与应急逃生,第二是心肺复苏急救,第三是受伤急救技能,第四是女子防身自卫术,第五是交通安全演习,第六是防骗手册编写,第七是赌毒危害手册,第八是常规急救途径,第九是寝室相处之道,第十是恋爱安全。
(2)以班为单位,成立学习互助小组,领取问题清单。教师将大班进行分组,每小组10人,让各组通过网络教学平台自选问题任务单,并在教师指导下开展网络学习,进行信息素养能力专题训练。教师提供学习脚手架,帮助学生寻找问题解决的方法,要求学生用一学期的时间形成学习成果。组内成员以组长为中心,各自分工,在协作参与过程中完成任务。
(3)PBL学习成果分享与检验。探究、协作、学习过程结束之后,各小组在教师指导下按照预期目标形成学习成果,以论文、调查报告、手册编写、情景剧表演等形式,举行班级成果报告会,推广各自成果,并进行成果互评。互评成绩与网络教学工作点的完成、网络考核成绩结合起来,按权重形成学分。
二、PBL教学法在高校医学生安全教育中应用的具体要求
(1)找准课程定位,合理问题设计。实践发现,PBL教学法在医学生安全教育课程中的应用,有着得天独厚的优势。医学生动手能力强,有敏锐的拓展创新意识,对操作技能兴趣浓厚,结合专业知识进行实操演练水到渠成。但医学生安全教育不应将重心全放在医学技能上,课程应结合医学生心理特点、学习基础与实际需要,合情合理地设计问题,最大限度地激发学生的学习兴趣,发挥学生主观能动性。
(2)提升教师专业素质,精准对接课程需要。第一,要求安全教育课程教师具备多学科能力,掌握医学、心理学、法律学等专业知识,实现教学相长。第二,教师应强化自身教学技能,了解PBL教学法与传统案例教学法的不同。在教学过程中,重在指导问题的设计与学生认知学习技巧的获得。第三,教师应有较强的综合素质。要善于提出问题,具有良好的课堂组织管理能力;善于调动学生的学习积极性,寓教于乐;有控制课堂节奏的能力,熟悉教学大纲和学生的学习情况;善于规划学习的重点、难点,制定有针对性的讨论提纲,选择适当的教学问题。
(3)提升学生素质,强化综合能力。与传统的讲授教学法不同,PBL教学法强调学生的主动学习。在医学生安全教育课程中应用PBL教学法,要求将学习与问题挂钩,设计具有真实性的安全任务,把安全知识学习放到有意义、复杂的现实问题之中,让学生通过合作与探究来解决问题,从而获得问题背后的安全知识。因此,学生必须主动参与,认真完成安全教育课程学习,然后进行自我评价和小组互评。
三、PBL教学法在医学生安全教育中应用的效果分析
一学期的医学生安全技能PBL教学,形成新的教学亮点。第一,课程设计更加合理,基于现实情境的问题式学习,重点难点明确,操作性强,导学性好。第二,学生通过小组合作自主学习,培养了自主学习能力,提高了协作能力。学生在学习中自由表达,主动获取信息,在讨论中发现新问题,学习新技能。这样的教学方法,锻炼了医学生的信息素养能力、文字表达能力、口头表达能力,发展了医学生自主学习能力,为医学生今后开展临床工作打下良好的基础。
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广东省阳春市疾病预防控制中心,广东阳春 529600
[摘要] 目的 探究重症急性胰腺炎腹内高压患者血液动力学监测的新方案。方法 根据血液动力学监测方法将60例重症急性胰腺炎腹内高压患者随机分为漂浮导管组、超声组及超声漂浮导管组,各20例。漂浮导管组测右房压(RAP)、右室压(RVP)、肺动脉压(PAP)、肺动脉嵌顿压(PAWP)、心排血量(CO)、全身血管阻力(SVR)、肺血管阻力(PVR)等,超声组用彩色多普勒便携式超声诊断仪监测肺动脉压(PAP)、左室舒张末容积(LVEDV)、射血分数(EF);二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肾动脉、肺动脉、肝动脉及颈内动脉的平均血流速度(V)、阻力指数(RI)等,超声漂浮导管组则监测全部上述指标。3组每日监测患者血常规、凝血功能、血气分析(包括乳酸)、淀粉酶、脂肪酶、心肌酶谱、肝肾功能、氧合指数及神经功能缺损评分(NIHSS)等。通过比较3组各重要脏器的功能变化、住院时间及死亡率,评估3种方法的优劣及临床实用性。 结果 根据监测的结果给予相应的治疗后,发现超声技术与漂浮导管技术相结合用于监测血液动力学的超声漂浮导管组,患者治疗更为及时,器官、系统功能明显优于对照组,死亡率显著降低,住院时间显著缩短,统计学差异有统计学意义(P <0.05)。结论 SAP腹内高压患者血液动力学监测采用超声技术与漂浮导管技术相结合的方案,可提高患者的治疗成功率,减少死亡率并缩短住院天数,间接减少医疗开支,能创造良好的经济效益和社会效益。
关键词 血液动力学监测;超声漂浮导管;胰腺炎
[中图分类号] R473.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)06(c)-0095-03
[作者简介] 黄克(1966.9-),男,广东阳春人,大专,主治医师,研究方向:普通外科,邮箱:yjyccdc@126.com。
由于重症急性胰腺炎(SAP)腹内高压(IAH)患者死亡率高、住院时间长,给社会带来极大危害及沉重负担,因此,采用良好的血液动力学监测方案在指导其治疗、抢救方面占有越来越重要的地位。目前,在国外大型医院及国内不少省级以上医院可常规进行SAP腹内高压患者的血液动力学监测,而在县市级医院则很少开展。目前,阳春市疾控中心门诊和阳春市中医院已经成熟地开展超声技术与漂浮导管相结合用于血流动力学监测。该研究2011年10月—2013年8月期间通过比较在几种不同的血液动力学监测下的治疗反应,可以确立SAP腹内高压患者血液动力学监测的最佳方案,以此提高该市此类患者的治疗成功率,减少死亡率并缩短住院天数,间接减少医疗开支,创造了良好的经济效益和社会效益,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择入住阳春市中医院普外科及ICU的重症急性胰腺炎患者60例作为研究对象,入住时均测腹腔内压,腹腔内压>Ⅰ级患者纳入研究对象,入院时发病时间<72 h,慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分)均>8分。60例患者其中男30例,女30例,平均年龄(35±9.5)岁,患者入院时生命体征不稳定:呼吸加速、脉率加大、血压降低、体温增高。上述患者的临床观察、生化指标检测、腹腔穿刺、影像学检查等检查均符合中华医学会胰腺外科有关于SAP的临床诊断标准[1]。
该研究运用前瞻性随机分组对照设计,根据血液动力学监测方法分为漂浮导管组、超声组及超声漂浮导管组3组,每组各20例。漂浮导管组男11例,女9例,平均年龄(36±6.5)岁,APACHEⅡ评分为(10.5±2.5)分;超声组男9例,女11例,平均年龄34±8.8岁,APACHEⅡ评分为(12±3)分;超声漂浮导管组男10例,女10例,平均年龄(35±8.5)岁,APACHEⅡ评分为(11±3)分。
1.2方法
入院后所有患者均基础常规治疗,予以禁食水、吸氧、胃肠减压、胃肠外营养、适当解痉止痛治疗,并积极纠正水、电解质代谢和酸碱平衡紊乱;抑制胰酶分泌治疗; 早期给予足量广谱抗生素,预防感染;积极治疗并发症[2]。按如下指标进行监测记录:①器官、系统功能监测;②血液动力学监测记录:漂浮导管组经右侧锁骨下静脉置入Swan-Ganz导管,测右房压(RAP)、右室压(RVP)、肺动脉压(PAP)、肺动脉嵌顿压(PAWP)、心排血量(CO)、全身血管阻力(SVR)、肺血管阻力(PVR)等;超声组用彩色多普勒便携式超声诊断仪监测肺动脉压(PAP)、左室舒张末容积(LVEDV)、射血分数(EF);二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肾动脉、肺动脉、肝动脉及颈内动脉的平均血流速度(V)、阻力指数(RI)等;超声漂浮导管组则全面监测上述指标。
为减少误差、确保数据可靠,所有数据测定由专业专职人员负责,记录数据。③腹腔内压监测:24 h动态监测,取数学平均值,并根据分级标准予以分级[3-4]。腹内压力(intraabdominal pressure, IAP) ≤12 mmHg则为正常值,为当腹腔内压力>12 mmHg时则称为腹腔内高压。分级标准为 IAP≥12 mmHg (至少用上述3种检测方法之一检测4~6 h以上) 分级标准Ⅰ级: 12~15 mmHg ;Ⅱ级: 16~20 mmHg;Ⅲ级: 21~25 mmHg;Ⅳ级: >25 mmHg。
3组每日监测患者血常规、凝血功能、血气分析(包括乳酸)、淀粉酶、脂肪酶、心肌酶谱、肝肾功能、氧合指数及神经功能缺损评分(NIHSS)等[5]。并行腹腔引流,选择积液量较多的一条引流管接负压吸引器减压,连续监测腹内压及血液动力学,器官功能监测时间为入院后每日定时1次,并统计住院时间与死亡率。
比较3组依据各自监测结果给予治疗后(治疗调整方案3组均相同)的器官系统功能变化、住院时间及死亡率。
1.3 统计方法
采用spss17.0软件进行数据统计分析,计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,进行t检验,计数资料进行χ2检验。
2 结果
根据监测的结果给予相应的治疗后,发现与漂浮导管组和超声组相比,超声漂浮导管组结合该血液动力学监测,右房压、右室压、肺动脉压、肺动脉嵌顿压及心排血量均较高,在正常数值范围内。说明该监测方案对于治疗患者病症更有效。经统计学分析,以上比较差异有统计学意义(P <0.05)。漂浮导管组和超声组相比,各项数据相差较小,经统计学分析,差异无统计学意义(P>0.05)。3组不同方法进行血液动力学监测结果,见表1。
根据监测的结果给予相应的治疗后,发现与漂浮导管组和超声组相比,超声漂浮导管组结合该血液动力学监测,血液动力学指标准确度更高、器官系统衰竭率更低、住院时间更短及死亡率更低。说明监测更精准快速,患者治疗更为及时有效,器官、系统功能明显优于对照组,住院时间较对照组明显缩短,患者的死亡率也显著低于对照组。经统计学分析,以上比较差异有统计学意义(P <0.05)。漂浮导管组和超声组相比,各项数据相差较小,经统计学分析,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2,表3。
3 讨论
目前,在SAP腹内高压患者中,血液动力学监测多采用多普勒超声技术、中心静脉测压法或漂浮导管法[6]。前者在单个器官血液动力学监测明显具备后两者没有的优势,但实际监测数据没有后两者准确;而中心静脉测压法或漂浮导管法由于技术要求及缺乏连续性、全面性,往往对临床治疗起着滞后影响。PiCCO技术监测指标较为全面,特别是其在反映容量反应性及血管外肺水方面,具备上述方法所没有的优势,为临床治疗做出了更严格的要求。在PiCCO技术尚未全面应用时,如何准确监测血液动力学,是我们必须思考的问题。
由于SAP腹内高压患者死亡率高、住院时间长,给社会带来极大危害及沉重负担,良好的血液动力学监测在指导其治疗、抢救方面占有越来越重要的地位[7]。目前阳春市疾控中心门诊和阳春市中医院已经成熟地开展超声技术与漂浮导管相结合用于血流动力学监测。
该组结果,根据监测的结果给予相应的治疗后,发现与漂浮导管组和超声组相比,超声漂浮导管组结合该血液动力学监测,监测更精准快速,准确率85%,患者得到更为及时有效的治疗。器官、系统功能衰竭率为10%,明显优于对照组,住院时间平均(40.5±3.4)d,较对照组明显缩短,患者的死亡率5%,显著低于对照组。研究结果与杨军[8]等人的研究结果相一致。说明该方案可行性较强。
但是,在开展实施的过程中,也要注意一些关键问题:在膀胱内测压时,为降低呼吸机相关性肺炎的发生率及减少测量值误差,每次测压均以床高300为准。18号Foley导管避免打折、阻塞,每次测量时均以腋中线为零点。
在重症急性胰腺炎腹内高压患者的血液动力学监测中,相比于传统的血液动力学监测方法,在我市首次联合引用的超声技术及漂浮导管监测血液动力学,除监测的精准性与全面性外,还能间接进行患者容量管理,在方法上有一定的创新性。
该研究通过比较在几种不同的血液动力学监测下的治疗反应,可以确立SAP腹内高压患者血液动力学监测的新方案(在全国县市级医院尚未全面开展PiCCO技术条件下),为临床治疗SAP腹内高压患者提供理论依据。从而提高我市此类患者的治疗成功率,减少死亡率并缩短住院天数,间接减少医疗开支,发挥出良好的经济效益和社会效益。
参考文献
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关键词:X线平片;CT;三维重建;MRI;神经性关节病比较;影像诊断
神经性关节病属于当前临床中常见的外科疾病,在通常情况下,其主要由失神经营养的关节反复受到伤害而引起的,引起支撑结构逐渐松弛,在此基础上,引起软骨下骨硬化,临床中常引起关节功能障碍及感觉异常。神经性关节疾病严重影响患者的正常生活,使其生活质量不断下降[1]。因此,需要不断加强对神经性关节病的临床诊断,进而促进临床治疗,本组试验以我院收治的25例神经性关节病的患者为研究对象,对比X线平片、多层螺旋CT三维重建及MRI影像学。
1资料与方法
1.1一般资料 选取2014年6月~2015年6月我院接诊的25神经性关节病患者为研究对象,对其临床资料及影像资料进行回顾性分析。其中男性患者17例,女性患者8例,患者的年龄在15~73岁,平均年龄为(52.87±2.14)岁,患者均表现出明显的的那单一关节受累,在疾病发生具体部位方面,其中发生在肘关节的患者有6例,发生在肩关节的患者有5例,发生在足部的患者5例,发生在手掌指关节患者3例,发生踝关节部位的患者3例,发生于髋关节部位1例,发生膝关节的患者1例。同时患者患肢均有明显的痛觉减退或消失。
1.2 方法 在20例神经性关节病患者中,给予所有患者X线平片检查,其中10例患者接受CT检查(其中8例患者接受CT三维重建检查),给予7例神经性关节病患者MRI检查。选择SIEMENS生产的DR;选择GE OPTIMA CT660 64排128层的CT,将其重建厚度控制为1 mm,间隔为2mm,通过利用多平面进行重建(MPR),采用容积再现的方法进行VR重建;MR主要采用GE SIGNA 1.5T磁共振成像系统,通过利用自旋回波脉冲序列,对其进行T1WI、T2WI扫描,将层厚控制为5 mm,主要采用冠状面及横断扫描。
1.3统计学分析 本次研究中,选择统计学软件SPSS15.0进行统计数据分析,其中计数资料以n/%形式表示,采用卡方(χ2)检验,如P
2结果
2.1 患者X线及二维CT检查结果 25例神经性关节病患者中,X线及二维CT检查结果显示,增生型共9例,吸收型共16例,其中增生型患者病变处表现出明显的骨质增生硬化,还形成伴有骨膜新生骨,关节间隙有明显变窄现象,出现少量积液,周围软组织出现不同程度的肿胀,还有部位关节出现脱位畸形现象。吸收型患者表现出关节残端刀削变化,并伴有骨膜增生,关节同样有脱位畸形现象。
2.2患者三维重建CT检查结果 增生型患者2例,吸收型患者5例。其中增生型患者表现出明显的骨痂,骨质形态呈不规则现象,关节间隙变窄显示比较清晰。吸收型患者影像明显表现出关节损伤程度,比二维CT显示更加清晰,能清晰显示软组织内碎骨的形态、数目、位置等。经过CT三维重建,表现出股骨颈及股骨大转子局限性骨质破坏及髋关节脱位等,可结合患者的临床表现确诊为神经性关节病。
2.3 患者MRI检查结果 在接受MRI检查的7例神经性关节病患者中,增生型患者5例,吸收型患者2例,增生型患者受累骨质表现出明显的不规则突起,突起较大,周边骨皮质信号低,关节软骨受到破坏且消失。吸收型患者的受累骨端受到破坏,残端仍然相对整齐。
7例行MRI检查的神经性关节病患者中,4例患者受累关节周围的软组织有明显的肿块影,不能将其与邻近肌肉分开;1例患者软组织可见斑点,同时压脂序列表现出高信号,有出血灶;2例软组织边界交清晰,多低信号内有结节影。
3讨论
神经性关节病主要通过各个原因引起的外周神经或中枢神经损害,使关节自我保护性反射减少甚至消失,从而造成关节功能紊乱。常见原因有麻风、慢性酒精中毒、糖尿病、神经节肿瘤、脊髓空洞症、多发性硬化等等。神经性关节可对一个或多个关节产生影响,多数患者发生于下肢,存在脊髓空洞的患者上肢居多,患者的生命健康受到了一定的威胁,需要及时对其进行精准的临床诊断,进而促进患者早日康复[2,3]。
神经性关节病诊断存在一定的难度,从病理上进行分析,神经性关节病的没有特征性表现,与创伤性关节炎表现相似,具有丰富的骨小梁、血管增生、纤维组织等。临床中常见的X线检查,其具有较高的分辨率,操作简单,成为神经性关节病诊断的首选方法。但是二维成像对软组织结构分辨的特异性、敏感性较低,同时密度分辨率较低[4-6]。
CT检查的密度分辨率较高,能够显示骨质缺损、增生等,对选择手术方案具有重要的作用。CT三维重建图像可多角度、全方位的观察病灶,可精准、直观的显示病变立体形态,并对各个结构结构有更加全面的了解。MRI对软组织具有较好的天然对比,有效观察软组织肿块内的结构,但是,在显示关节骨端方面清晰度不如X线及CT[6]。
参考文献:
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【关键词】磁性纳米药物载体;系统构建;药物递送;疗效
纳米技术是上个世纪80年代被研发的一种高新技术,其由多门学科交叉而形成的,在各个领域均有所应用。磁性纳米药物也是由纳米技术研制出来的,其具有磁学性能,在肿瘤的临床治疗上取得了可喜成果。该系统的构建旨在使改性材料实现智能化与特异性的目标,这在降低排斥反应出现的概率,药物顺利递送提供了正能量,基于此本文展开论述。
一、药物释放载体系统的构建与生物评价学分析
智能纳米材料主要包括传感、处理、执行这三大基本性能。智能化磁性纳米药物载体系统构建过程中需要对很多因素进行综合分析,而对智能纳米材料的三大基本性质进行分析是基础,例如执行功能能够定时、定点和定量地实现体内生物功能。
药物释放载体系统作为智能化磁性纳米药物载体系统的一种类型,其在构建之时将疾病诊断、药物装载、靶向递送和执行治疗整合在一起,从而使该系统借助接枝诊断因子达到探测患者初始病症的目标。在抗体/配体或其他靶向因子的协助下,实现对目标生物位置靶向运输和精准定位的目标;借用生物体内包含的荧光物质达到对体内实时监测的目标;在聚乳酸、聚乙烯醇等聚合物的协助下,整个递送系统与生物个体之间的相容性能被强化,在此过程中药物的有效封装不再是幻想;此外,该系统还可以将接枝所用的化学传送给靶向因子或抗w。
该类型的智能化磁性纳米药物载体系统还能够把药物或治疗基因强制性的封存在载体中,不仅仅能够大幅度降低药物对生物机体的毒性和副作用,也可以将特殊药物或基因传输至机体靶细胞上,借助接枝其他功能型分子的途径,使自体具备对光、电、磁、热等刺激及时响应的功能,继而在将外界刺激作用于病区上,此时智能化磁性纳米药物载体系统递送的智能化药物控释载体能够精确的感知外界刺激信号,最后将预先设置的功能选项执行出来,这样药物就可以依照预定方案实现控制性释放的目标,最终对病患细胞实现治疗的目的。
二、基于热响应性金纳米粒子智能药物递送系统的研究
在该智能化磁性纳米药物载体系统内,磁性纳米颗粒主要作用被设定为定位与靶向,金纳米粒子最大的功能就是成像。系统在构建之时利用高分子聚合物材料有效的将上述两类纳米粒子囊括在一个体系中,在此过程中使其具有载运药物的功能,借此途径去使该智能化系统有效应用磁信号把复合纳米药物载体输送至病患细胞处。在金纳米粒子成像功能的辅助下,从而达到对药物颗粒运载情况实时监测的目标,具体是指粒子的转运机制、作用部位和药物浓度。最后在pH等外界特性刺激信号的支配下,促使高分子聚合物对药物定点、定量释放进行合理的降解,实现对病患根治的最终。该智能化磁性纳米药物载体体系作用于癌症细胞,使其表现出弱酸性,从而促使聚合物解体快速将内部包含的药物递送出来。该智能化系统的构建能够达到对癌变细胞智能化诊断和治疗的目的,与此同时大幅度的提升药剂递送的精准性,此时药物的利用效率显著的提升也是必然的事实,并且能够有效的减轻药物毒副作用,可见基于热响应性金纳米粒子智能药物递送系统在临床诊断与治疗方面具有宽阔的应用空间。
Conner等人利用一种以近似红外光为刺激信号的智能药物载体,构建了热响应性金纳米粒子智能药物递送系统,该治疗系统最大的特色在于利用金纳米颗粒有效的处理了近红外光的产热效应。在对荷瘤小鼠实现进行光热疗法时,抗癌药物有效的被释放出来,同时在Ce6所产生的活性氧辅助下达到杀灭癌细胞的目标,取得的应用效果是极为可观的。
三、关于介孔硅纳米智能药物递送系统的研究
介孔硅纳药物递送材料(MSN)凭借自体较高比表面积、孔径结构的有序性、表面富含活性基团羟基(-OH)的性能,在研发降解新药物载体上具有较高频率的应用。介孔硅纳米智能药物递送系统在生物医学领域的应用,是基于介孔材料表面大批量被功能化修整基础上的,这样该智能化磁性纳米药物载体系统就能够高效率的对各类外加刺激信号,以及对特质生理环境形成的效应进行精确而刺激性的回应。正因如此,MCM-41、MCM-48,、MCM-50等介孔硅结构在化学催化、分离吸附、药物递送控释等众多领域具有较高的应用潜力。
磁性-介孔硅复合结构的纳米颗粒的构建,可以将抗癌药物精确的传送至肿瘤并发部位。该体系在构建之时,制备实心硅球是前提,继而在碱腐蚀法的作用下雕刻出中空介孔硅,MnFe沉积的磁性表面层的构建,为磁性热响应性控制释放体系的完善奠定基础,最后在外加磁场的辅助下,药物载体向病灶位置递送的目的得以实现。
四、结束语
在生物医学领域,智能化磁性纳米药物载体系统具有广阔的发展前景,其借助材料自体物理、化学、生物性质,实现智能靶向与精确定位的目标。当然,其特质性生物学用途为临床疾患诊断与治疗效果的提升注入了巨大的动力。也就是说,纳米材料、生物医学和信息技术有机整合,使生物材料在响应、药物递送和疾病诊疗等方面体现智能化特色,从而使患者少受病痛的折磨,为人类健康做出贡献。
【参考文献】
[关键词] 新辅助化疗;乳腺癌;彩色多普勒超声;评价
[中图分类号] R445.1;R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701(2013)22-0065-02
目前,乳腺癌的治疗模式从单一手术治疗发展为注重早期全身治疗新模式,其中新辅助化疗(neoadjuvant or primary chemotherapy,NCV)[1],得到广泛认可,在临床治疗上取得重大突破。但在NCV疗效的评价上,至今仍无与其相对应的评估依据及标准,对乳腺癌治疗策略及方案优化不利。因此,探索精准、简便的NCV评价方法势在必行。为此,本院对NCV治疗乳腺癌的彩色多普勒超声疗效评价进行了初步探讨,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2008年4月~2012年12月收治的106例乳腺癌患者为研究对象,年龄40~70岁,平均(49.5±12.4)岁;肿瘤直径0.9~12.5 cm,平均(3.0±2.2)cm;其中,乳腺浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌分别为68例(64.2%)、24例(22.6%)、14例(13.2%);Ⅰ期12例(11.3%),Ⅱ期21例(19.8%),Ⅲ期33例(31.1%),Ⅳ期40例(37.8%)。
1.2 病例入选标准
①所有患者经穿刺细胞学及病理活检确诊;②Karnofsky不低于80,之前未进行放化疗;③血、尿常规及肝肾检查正常,心电图及腹部B超均正常,未见精神障碍及全身严重感染疾病;④排除炎性及转移性乳腺癌病理;⑤均签订了知情同意通知书。
1.3 治疗方法
采用表阿霉素+紫杉醇的ET方案:表阿霉素(EPT)40 mg/m2(静滴),紫杉醇(PTX)175 mg/m2(持续静滴3 h),3周一疗程。所有患者均行2~4个NCV疗程,之后行病理组织学检查,确诊2周内开展手术,手术方式为:保乳手术12例,改良根治术94例。
1.4 评价方法[2]
采用飞利浦iu22及日立小二郎神等彩色多普勒超声诊断仪在开展NCV前后对患者乳腺癌病灶进行超声,频率7~10 MHz。评价指标:①原发灶面积、体积、阻力、指数(RI)、最高流速(Vmax),并依据Adler血流分级将癌肿内血流速度分为0~Ⅲ级;②同时进行病理组织学检查,并探讨超声评价符合率。
1.5 疗效标准
依据WHO实体瘤标准评定[3]:缓解:病灶完全消失(CR);部分缓解(PR):病灶体积缩小>50%;病情稳定(SD):病灶体积缩小25%~50%;病情进展(PD):新病灶出现或病灶体积增大比例高于25%。有效=CR+PR。
1.6 统计学分析
用SPSS 17.0软件开展统计学分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间资料比较采用t检验;计数资料以百分比(%)形式表示,采用χ2检验,P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 NCV临床效果评价
病理组织学、超声有效率分别为71.7%、70.8%,两者差异无统计学意义(χ2=0.02,P > 0.05)。以病理组织学为准,超声符合率达88.7%(94/106)。见表1。
2.2 NCV化疗前后癌肿血流类型
NCV治疗后,有效组76例癌肿内血流类型0~Ⅰ级居多,改善明显,差异有统计学意义;无效组化疗前后无明显变化。见表2。
2.3 化疗前后血流动力学参数比较
NCV治疗后,有效组Vmax、RI均改善明显,差异有统计学意义(P < 0.05);而无效组虽有所改善,但差异无统计学意义(P > 0.05)。见表3。
2.4 NCV前后原发灶面积、体积比较
NCV治疗后有效组原发灶面积、体积均显著缩小,差异有统计学意义(P < 0.05);而无效组虽有所改善,但差异无统计学意义(P > 0.05)。见表4。
2.5 NCV后转移淋巴结变化
化疗前共发现异常淋巴结97例,化疗后29例(29.9%)消失,66例(68.0%)纵/横比(L/T)出现缩小,2例(2.1%)无变化;97例异常淋巴结内均能够检测到血流信号,NCV结束后,67例(69.1%)血流丰富程度降低,23例(23.7%)消失,7例(7.2%)无变化。见图1、2。
3 讨论
NCV又称诱导化疗,是一种于局部手术或放疗治疗之前开展的一种全身化疗,可有效缩小癌肿体积,减低分期,提高化疗药敏度,进而提高保乳率、生存率[4,5]。NCV的临床评价受主观因素影响较大,病理学评价须术后进行,而彩色多普勒超声成像不仅可反映肿瘤组织的大小、形态特征,还可提供癌肿内的血流参数信息,是监测NCV临床效果的无创有效的方法,也为选择手术时机及调整化疗方案提供指导[6-10]。
本组中,病理组织学、超声有效率分别为71.7%、70.8%,两者差异无统计学意义(χ2=0.02,P > 0.05)。以病理检测结果为准,超声符合率达88.7%(94/106)。提示超声诊断结果的准确性。而NCV后,彩色多普勒超声对肿瘤原发灶超声图像的图像反映如下:①肿瘤的二维图像特征:NCV后原发灶体积较化疗前明显变小。本组中,NCV治疗后有效组原发灶面积、体积分别为(1.60±0.52)m2、(2.54±0.36)m3,均较治疗前显著缩小(P < 0.05);而无效组虽有所改善,但差异无统计学意义;②血流特征的改变:NCV后,肿瘤内血流Vmax、RI均会较化疗前降低。彩色多普勒血流图(CDFI)是一种非创伤性的快捷检测工具,可用于组织结构血流的评估[11]。有供血血管肿瘤才会生长,因此,病灶内血流信号的消失或减小,对预后及疗效判定有重要意义。CDFI对新辅助乳腺癌化疗前乳腺癌肿血流动力学分析发现,癌肿内动脉流速提高,RI值增大>0.77,显著高于良性肿块(P < 0.05)。这是因肿瘤新生血管相互交织,管壁较薄而使得血流速度加快;而细胞增殖过快,使组织压力、RI升高[12]。NCV后肿瘤细胞坏死,肿瘤供血血管塌陷,血流遇阻速度降低,肿瘤血供降低,RI降低。本组中NCV治疗后有效组Vmax为(16.33±10.22)cm/s,RI为0.58±0.16,均与治疗前差异有统计学意义(P < 0.05)。③腋窝淋巴结的超声图像变化:NCV后,淋巴结髓质回声减低,纵/横比变小,血流减少或消失。本组中,97例异常淋巴结内均能够检测到血流信号,NCV结束后,69.1%血流丰富程度降低,23.7%消失,7.2%无变化。
总之,本组研究显示,彩色多普勒超声对于乳腺癌癌肿内血流类型、流速、阻力、乳腺癌癌肿病灶面积及淋巴结病变情况均可准确显示,同时提供血流动力学参数,为乳腺癌NCV的临床疗效评估提供依据。
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