生物药剂与药物动力学精选(九篇)

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第1篇：生物药剂与药物动力学范文

【关键词】生物药剂学与药物动力学；PBL教学法；教学改革

【中图分类号】G640

生物药剂学与药物动力学是药学类专业的主要专业课程之一，由生物药剂学和药物动力学两门学科组成。其中生物药剂学通过研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间的相互关系；而药物动力学则是应用动力学的原理与数学处理方法，定量描述药物通过各种途径进入机体的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化规律。它的研究原理与方法在新药设计、新剂型新制剂开发、药物质量评价、提高医疗治疗水平和药品管理等方面应用广泛。

近几年，在《生物药剂学与药物动力学》教学和实践过程中，发现学生在分析问题、试验操作和数据处理等方面的能力稍显不足。为提高该课程的教学水平，我们进行了相应的教学改革，以下就我教研室在该课程的教学改革方面浅谈几点体会。

1、优化教法

1.1适当应用PBL教学法

PBL教学法即“以问题为基础的学习”，是一个注重理解和解决问题的学习过程，其实施方法为：提出问题收集资料小组讨论总结汇报。这种教学方法通过提出问题来引导学生的学习兴趣，调动自主学习的能力，克服了传统教学法的弊端，并在解决问题的过程中学习知识和技能，是提高学生综合运用所学知识的一种新型教学模式。

在讲授口服药物的吸收时，以1968年澳大利亚发生的暴发性“苯妥英钠胶囊中毒事件”为原型设计问题。先介绍事件的过程，并由此引出以下问题：患者服用苯妥英钠胶囊后，怎么会出现上述症状?苯妥英钠胶囊产生毒性反应的原因是什么?哪些因素会影响口服药物的吸收?为什么临床常常出现同种药物不同药效？这些问题的提出，可使学生带着疑问思考，对所要学习的内容更易产生兴趣。在讲授药物代谢内容时，以多巴胺为例将PBL教学法引入课堂。这种教学法，问题是PBL教学法的核心，如何精心设计问题是运用PBL教学法的关键。问题的选择必须与教学内容紧密相关，应该具有一定的复杂性并与日常生活相关。同时，所举案例应具有典型性、启发性、真实性。

1.2多种教学手段的运用

单一的教学手段用于教学往往导致课堂气氛沉闷，学生难以提高甚至产生学习兴趣。因此，在教学过程中应注重采用多种教学手段，吸引学生的注意力。

1.2.1多媒体教学。多媒体教学主要借助于文字、图像、图形、动画、声音等传输手段进行教学。比如我们在讲授药物在体内的转运过程、肾脏的生理结构等知识点时，应用多媒体课件制作的图片、动画等将抽象复杂的理论概念直观形象地表现出来，使得教学内容更为充实具体、生动形象，进而激发学生的学习兴趣。

1.2.2板书教学。多媒体虽然有诸多优势，也是教学改革的发展趋势。但对于这门课程，在药物动力学部分由不少公式的推导与应用，采用板书的形式对公式进行推导更为直观，并结合相关例题进行讲授，以加强学生对公式的理解和实际运用能力。

2、注重实践环节

生物药剂学与药物动力学是一门实践性很强的课程，实验课是培养学生将理论运用于实践的重要教学环节，注重加强实践教学是培养实用型人才教育的重点。在现有实践教学中，教学仪器和实验动物往往不能满足课程的需求，使得实验教学模式比较单调，以验证性实验为主，缺少综合性、探索性的实验，为此本教研室在实际工作中采用了以下方法。

2.1转变实验教学模式

长期以来，学生上实验课往往按照老师给的实验讲义进行操作，很少去思考问题的原因，同时存在对实验现象观察不自信，态度不端正等问题。

2.1.1验证性实验。主要是经典的基本实验方法和操作技能。针对上述现象，我们对于验证性实验采用启发式教学，教师先根据实验内容提出问题，让学生带着问题预习，熟悉实验原理和步骤。实验课开始时，由教师进行提问，促使学生在实验前认真预习，提高学生的参与意识。

2.1.2综合性实验。在实验教学中应分层次教学，既要有基本实验的训练，也要适当开展综合性实验，这样有助于提高学生的综合能力和创新能力。对于综合性的实验需要学生查阅相关文献，在验证性实验的基础上，根据老师的指导进行实验活动。同时，教师应指导学生在整个实验环节中学会规范实验操作、科学记录实验数据、正确处理实验结果，最后规范的完成实验报告的书写。

2.2指导学生处理数据、绘制图表

药物动力学部分经常需要进行大量而繁琐的数据处理，目前常用的计算软件有DAS、3P87/3P97、WinNolin等，可以进行线性和非线性药物动力学模型的拟合与计算。在教学过程中让学生应用上述软件处理自己的实验数据，得到相关药动学参数及各种图表信息。这一方面缩短了理论和实践的距离，加深了学生对药动学基本概念的理解和对公式的运用，另一方面也能给学生今后的学习及工作打下良好的基础。

3、改革考核方式

在教学改革中，我们对学生的评价方式也应从单一的笔试逐步转变为多种形式。以往评价学生的学习成绩往往是平时成绩或期中考试占30％，期末考试占70％，这样就容易存在学生为应付考试考前突击背课本、背讲义的现象，使得考试成绩并不能完全反应学生的学习能力。

现在我们对学生多方位考察，将期末考试、实验教学、实习报告、平时成绩等进行综合评定，提高实践环节所占的比例，进而确定学生的最终成绩，很大程度上促进教学质量的提高。对学生在历次PBL过程中以及在综合性实验中的相关表现，如主动性、积极性、对问题的分析和解决能力、创新能力等进行适当的评分，并在总成绩中占适当的比例，尤其是在这些过程中有突出表现、独到见解的学生给与适当的加分鼓励。

总之，生物药剂学与药物动力学这门课程，本教研室尝试着进行一些教学改革以促进教学水平的提高，经过几年的教学实践，虽然取得了一点成绩，但也认识到教学过程中的存在的不足，今后会不断加深对教学方法、课程体系的探讨，提高教学水平，培养高素质的药学专业实用型人才。

参考文献

[1]印小星，杨帆.《生物药剂学与药物动力学》[M]，科学出版社：2009

第2篇：生物药剂与药物动力学范文

【关键词】生物药剂学与药物动力学中药学科研训练创新能力

[基金项目]：广东药学院校级教学改革一般项目（编号：GYJGYB201216）

普通高等院校的本科教学已从精英教育转变为大众教育，如何在有限的教学时间内既能提高专业知识与技能，又具有一定的创新能力，是现代高等教育者亟需破解的一个难题。科学知识日新月异，只有具备创新思维和创新能力，才能切实提高自身素质，满足社会需要。我国高等教育法明确规定，高等教育的任务是培养具有创新精神和实践能力的高级专门人才。创新能力的培养，目前高等学校的普遍做法是通过实践教学及科研项目培训。国家教育部已把本科生的科研能力培养提到了重要的位置，并在《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010-2020年）》中明确指出，高等教育须全面实施“高等学校本科教学质量与教学改革工程”，要“支持学生参与科学研究，强化实践教学环节”[1]。

《生物药剂学与药物动力学》是我院中药学、中药制药学等专业必修课程，同时也是一门综合性课程，课程融合高等化学、分析化学、药剂学、生理学等多学科知识，实践性强。为达到中医药行业高素质人才的培养目标，广东药学院制定的课程教学大纲明确指出：要求学生系统掌握生物药剂学、药物动力学的相关理论及概念，掌握药物剂型设计和临床给药方案设计的能力及新药研究的基本知识，并要求熟练进行药物吸收、分布、代谢及排泄过程的相关实验操作技能，培养良好的科研实验作风。笔者结合多年来《生物药剂学与药物动力学》的教学实际，对教学过程中本科生创新能力的训练与培养，进行了一些有益的探索和有效的尝试。

1.加强课堂教学，活跃创新思维

课堂教学目前仍然是高等教育的主要模式，通过教师的讲解、提问反馈和学生的听讲，实施教学计划。课堂教学具有教学效率高、秩序好的优势，但也存在以教定学、以教材为本、学法单一、评价单纯的问题[2]。因此，我们在教学过程中灵活运用多种教学形式，采用实物、图片、动画等工具，引入案例教学，启发学生的创新思维[3]。如详细介绍翻转肠囊法用于预测药物的吸收；微透析技术用于活体组织取样；人工神经网络建立药物的体内外相关性等。在讲授基本理论和基本技能的同时，通过介绍新技术和新方法，培养学生的创新思维，开拓科研视野。

学生们普遍反映药物动力学难学难懂，我们采取回顾《高等数学》基本理论和利用教学软件，培养学生自己解决问题的能力，有助于学生科研能力的培养。讲解单室模型时，结合积分知识，让学生自己推导血药浓度曲线下面积（AUC），运用极值理论，推导血管外给药达峰时（tmax）、达峰浓度（Cmax），结合excel软件，进行残数法计算药动学参数的演示。

2.强化实验教学，侧重创新性思考

传统的实验教学以验证性试验为主，主要通过既定的实验方法和内容验证相关理论。这种模式目前仍然是实验教学的主体，可以提高学生的实验技能及操作能力，但忽略了学生的主观能动性，缺乏对学生自主研究及创新能力的培养[4，5]。针对中药学专业的教学实际，共开设3个实验（共18学时），其中2个验证性实验，1个综合性实验。

2.1 以基本技能训练为本

我院针对中药学专业本科生培养方案，开设片剂溶出度测定及尿药法测定生物利用度试验。片剂溶出度测定实验培养学生正确使用溶出仪，进行累积溶出百分率-时间的数据处理，熟练运用威布尔分布等模型拟合，分析药物的溶出模型及相关参数的计算；尿药法测定生物利用度试验培养学生正确使用尿药法测定药动学参数，熟悉数据的处理。通过实验教学，一方面教会学生正确使用相关分析检测仪器设备，另一方面，培养学生处理数据的能力，正确使用excel和SPSS等软件，进行模型拟合、参数求算等。

2.2 以提高解决实际问题能力为抓手

我院在第七学期开设《生物药剂学与药物动力学》课程，已有高等数学、药剂学、分析化学等学科理论和实践基础，为加强学科间知识的整合和渗透，给学生提供一个运用专业知识分析问题、解决问题的训练机会，我们开设扑热息痛血管外给药药动学参数测定的综合性实验，将家兔给药、血样采集、血液样品药物浓度测定、残数法计算双指数方程参数等实验操作项目整合，使学生初步了解新药研究中药动学研究流程，培养了学生的科学思维和创新意识。尤其是实验过程中，强调不能单纯跟从实验辅导教材或实验指导，要多思考、多总结。

3.鼓励参与科研训练，提高科研能力

广东省教育厅于2010年9月启动高等学校大学生创新实验项目建设。本课程组老师主动联系，指导品学兼优且对中医药科研具有浓厚兴趣的学生，选择课题、查阅文献、撰写标书，鼓励他们积极申报，并通过申报使学生们受到了科研前期工作的训练。课题立项后，指导老师负责监督和指导科研小组研究计划的落实，定期组织实验研讨，讨论实验进程中存在的问题，重点培养他们分析问题、解决问题的能力，本课程组共有6项课题获得立项资助。针对《生物药剂学与药物动力学》教学时数少（共54学时）、缺乏实践机会的不足，我们主动联系对这门课程有浓厚兴趣或有志于考研的同学，利用暑假或寒假的学习闲暇时间，结合教师自己的科研课题，对他们进行较为系统的科研训练。随着同学们研究能力的提高，一些科研项目取得了阶段性研究成果，学生已发表8篇科研论文，并在广东省挑战杯论文比赛中屡获佳绩。

4.加强毕业带教管理，切实提升科研素质

毕业专题实习是高等教育的重要环节，我院规范毕业实习管理，规定毕业实习阶段，每个学生都有一个独立的课题，由老师进行单独辅导。我院中药学专业本科生在第七学期期中，即进入毕业实习阶段。首先，本课程组教师结合课题研究情况，提出一个思路，学生通过全面检阅文献和实验条件，设计初步的实验方案，并开始预实验。在第七学期期末前进行立题，并撰写开题报告，由指导老师审阅实验方案的可行性。实验过程中发现问题，通过指导老师的指导、同学老师之间的交流和讨论，找出解决问题的办法。第八学期首月，进行实习中期检查，跟踪实验进展。最后，整理实验资料，撰写毕业论文。通过毕业专题的系统训练，提高学生发现问题、解决问题的能力，系统培养科研创新能力和科学精神[6]。

通过“课堂-实验室-实习地点”的科研训练地点转换，同学们的综合科研素质、科研创新能力得到了很大的提高，同时加强了对整个新药研究过程的了解。2012年11月，我们在2009级中药学专业2个班级、中药学中药制药方向2个班级，进行了一次问卷调查，共发放问卷218份，实际收回212份，有效问卷212份。同学们普遍对教学中侧重科研能力培养持肯定态度（占92.4%），希望教学过程结合授课教师科研心得（占64.6%），通过学习课程后，有78.8%感到动手能力得到提高，基本掌握新药研究中生物药剂学与药物动力学研究流程。总之，本科生的科研能力培养不能一蹴而就，我们将进一步结合广东药学院课程教学改革，在《生物药剂学和药物动力学》教学过程中不断总结、不断提高，切实加强中药学本科生科研能力的培养。

参考文献

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第3篇：生物药剂与药物动力学范文

【关键词】 中药;药代动力学;方法学

药物动力学是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,即研究给药后药物在体内的位置、数量、疗效与时间之间的关系。药物动力学又被称为“药物代谢动力学”、“药代动力学”等,其中“代谢”含义包括了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物动力学是一门新兴的介于药学与数学之间的边缘学科,已成为生物药剂学、临床药剂学、药理学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药剂学、毒理学等学科的基础推动着这些学科的蓬勃发展。近几十年药物动力学的研究成果对指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。中药药代动力学,其研究对象是中药及其复方,是指在中医药理论指导下,利用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律。中药药物动力学对中药现代化和中药走向世界具有极为重要的意义。其研究方法大体可分为:血药浓度法和生物效应法两大类。同时随着中药药代动力学研究的越来越受重视,先进检测技术的不断增加,出现了一些新技术新方法,如临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型、证治药动学[1]、中药血清药理学[2]、中药胃肠药动学等。下面就对常用的药代动力学研究方法进行简要介绍。

1 血药浓度法

适用于有效成分比较明确的中药及其复方制剂,通过中药复方给药后,用现代分析仪器如气相色谱法、气-质联用法、高效液相色谱法或液-质联用等,分析生物样品中有效成分原型或代谢物,进行中药复方的体内成分分析、体内过程和动力学研究。目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的热点,近年这方面的研究报道很多。如报道大鼠口服黄芩汤后用HPLC法测定血浆中的多种成分:黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、芍药苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、乌拉尔甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分别计算各自的药动学参数[3];用HPLC法测定大鼠口服甘草附子汤后血浆中乌拉尔甘草次酸的药动学参数[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物汤后血浆中白花素、芍药苷的药动学特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黄连解毒汤后血浆中小檗碱、巴马丁的药动学特征[6]。然而,在采用药物浓度法进行中药复方药代动力学研究中,尽管有些报道检测了复方给药后体内多种成分,再对每一种成分逐一进行动力学分析,从而避免了单一成分的药动学脱离了中医药整体观思想,但这些研究仍没有阐明多种成分与复方药效的关系,因此,这种多种成分的药动学研究也难以合理地阐明中药复方的药代动力学特征。中药复方药代动力学研究中,上述常用的药物浓度法也存在缺陷[7]。由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性和中医临床应用的辨证施治及复方配伍的中医特色等特点,使得中药复方药代动力学研究有别于化学药品的药代动力学研究,而有其特殊性和复杂性[8]。

2 生物效应法

适用于有效成分尚不明确的中药及其复方制剂。采用单一组分为指标,用体液药物分析方法求得的药动学参数代表中药整体的药动学有很大的局限性。20世纪80年代初期产生了以药效为指标进行药动学研究的理论和方法,主要包括毒理效应法、药理效应法和微生物指标法。这些方法体现了整体观,从而使中药药动学研究迈向了一个新阶段。

2.1 毒理效应法 该法分为急性累计致死率法及LD50补量法。急性累计致死率法基本原理是将药物动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性致死率测定药物蓄积性的方法结合起来,即给多组动物不同时间间隔给药,求出不同时间体存百分率的动态变化,由此推算药动学参数。LD50补量法在急性累计致死率法基础上进行了改进,将第2次腹腔注射同量药物改为求测LD50(t)。其优点是结果更精确,误差小;但动物用量成倍增加,操作更加复杂。用此法进行药代动力学研究的有含剧毒药马钱子的九分散和疏风定痛丸,结果表明:兔体内,两者均符合一房室模型;马钱子在体内吸收迅速,而疏风定痛丸吸收较九分散慢,从而降低毒性和不良反应[9],为临床合理用此类中药提供了依据。刘延福等[10]研究附子理中丸在小鼠体内的药动学参数,结果表明:按一级动力学消除,呈二室开放模型。此法观察指标明确,实验操作简便,但只适用于药理效应和毒理效应是同一组分的中药。同时它以药物毒性为主要指标来反映药代动力学规律,不能代表有效量的药代动力学规律。

2.2 药理效应法 基本原理和方法是假定药物在体内呈线性配置,药物在作用部位的药量Q(t)与药物效应强度(E)存在函数关系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又与给药剂量(D)成正比。所以给药后某时刻生物相药量Q(t)与该时刻的效应强度E之间的函数关系便可以用给药剂量D与效应强度E的函数关系D=f[E(t)]来表示,建立“时间-效应曲线”,然后再变换为“血药浓度-时间曲线”,求出动力学参数。该法以越来越广泛地用于中药及其复方制剂地药动学研究中。如富杭育等[11-14]分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标,研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学。卢贺起等[15]以血小板聚集抑制率为药效指标,研究了四物汤的药动学,结果表明:家兔经口服给药后体内过程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。药理效应法研究中药复方药动学,更能体现中医药的整体思想,符合中医药的基本理论,是一极具发展前景的方法。但由于生物差异性,以及测定方法的准确度、精密度等限制,所得参数具有表观性;难于找到灵敏又准确地定量疗效的药理指标;而且由于所选药效指标的不同,测得的药动学参数差异较大。

2.3 微生物指标法 其原理主要是含试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径与其浓度的对数呈线性关系。选择适宜的标准试验细菌菌株,可以测定体液生物样品浓度,计算药动学参数。王西发等[16]选用金葡菌为试验菌株,用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数。潘嘉等[17]以抑菌效应为指标,测定川芎挥发油药动学参数,符合一室开放模型。此法适用于具有或以抗菌活性为主要药效的中药制剂,有简便易行,体液用量少等优点。但特异性不高,测定结果包括具有抗菌活性的代谢物;机体内外抗菌效应作用机制的差异、细菌选择的得当与否、可在一定程度上影响药代参数的准确性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及应用

3.1 PK-PD模型应用 药物PK-PD模型[18]反应了药物浓度-时间-效应的三维关系,体现了特定时间内药物浓度与药效之间的关系,故能描述和预测一定剂量下药物的时间-效应过程。药物动力学(PK)解释的是“机体对药物的处置”问题;药效动力学解释的是“药物对机体的作用”问题,将二者分开研究所得到的信息并不全面和充分。与药效或不良反应密切相关的被测药物浓度随时间的变化过程是我们迫切需要掌握的信息,这样的PK研究才有意义;PD研究只涉及时间-效应关系,未涉及到效应室中药物浓度随时间变化的药效变化过程,实际情况中药效峰值出现时间常滞后于血药浓度峰值(药效与血药浓度之间存在逆时针滞后环),孤立的进行PK或PD研究不能阐明药物的体内过程,故有必要建立PK-PD结合模型,对药物的浓度-时间-效应关系进行估算,通过对靶部位药物浓度及药效的关联度分析,评估药物的体内过程。

3.2 PB-PK模型应用 血药浓度法和生物效应法目前占据了复方药动学研究的主导地位。PB-PK模型结构与生物体解剖结构大致对应[19],参数来自生理解剖资料和药物理化性质,PB-PK模型以生理解剖资料和药物理化性质为基础来分析药时数据,且有强大的种属间外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得参数更具有实际的生理意义,相比房室模型更有优越性和实用价值,可提供其他模型不能提供的参数(如药物在人体器官内的代谢速率常数、进入器官的弥散系数等等),故有必要加强中药复方的PB-PK模型研究以PB-PK模型参数提供更多有实际意义的参数为复方配伍规律进行参考。

4 小结

目前中药药代动力学研究尚处于探索阶段。对中药药动学研究,虽然已经取得了很大进展,但仍然在许多方面存在着问题需要我们去解决。首先对中药的整体观难以把握,目前对于中药复方的研究多数以其中一种或几种成分为代表以此成分的代谢过程来表示整个复方的代谢过程。很明显中药方剂中依靠单一成分作用于单一靶点而发挥全部药效功能的情况很少见,无论复方还是单方都是个复杂的系统,多个成分相互拮抗和协同产生的综合作用。所以在研究中不应背离中医药整体观的理论基础,过分依赖西药化模式和西药植物药的研究思路。其次中药化学成分是复杂和多样的,中药处方的变异性和状态的不可预测性,给药物治疗的物质基础研究带来许多问题,上述对纯化学来源的药物可以分析的方法,还是难以全面认识中药作用的物质基础。还有众多的中药复方虽然临床疗效确切,但长期临床应用是按中医理论和经验用药的,对其作用机制的内涵以及与物质基础的关系,尤其是从药代动力学角度进行研究与国际水平还有相当差距。但是我相信随着药代动力学的不断发展,不断涌现出来的新方法和理论许多新技术如:超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等,将会将为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新思路。

参 考 文 献

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第4篇：生物药剂与药物动力学范文

传统的药代动力学研究取样频繁，病人遭受痛苦大，很难在临床中推广。群体药代动力学的研究方法改变了传统研究方法获取药动学参数的途径，通过将群体研究的方法与Bayes反馈法结合，可以较准确地估算个体药动学参数，优化用药方案。近年来，群体药代动力学发展迅速，国内外有关群体药代动力学的研究日益增多。儿童是一个特殊群体，有关儿童群体药代动力学的研究也在不断开展。但我国关于儿童的群体药代动力学研究还很有限，为更好地提高儿科临床药物治疗水平，推进儿童个体化用药进程，现就有关群体药代动力学方面的知识及其实施和应用进行简要介绍。

1 儿童药物试验和评价面临的困难

目前用于儿童疾病的治疗药物，大多数在上市前是以成年患者为研究对象的。众所周知，儿童并不是成人的缩小版，儿童的药物治疗是有别于成人的。但由于儿童群体的特殊性，一些适用于成人的药物临床试验方法，无法将其应用于儿童。现有的儿童用药剂量多来自于对成人用药剂量的外推，药物安全性方面信息却无法通过简单的外推法获得，因此人们渴望获得直接源于儿童群体的药物研究信息。目前，为数不多的儿童药物临床试验也存在许多问题，例如试验例数不足或缺乏计算依据，试验方案设计中对安全性、有效性的评价标准不规范，药品临床试验中对药物不良反应缺少比较全面的预测等。

在儿童群体中进行药物研究要比在成人群体中进行研究困难得多，主要有以下四方面原因：①有些疾病是在儿童阶段特发的，相对罕见，难以获得试验所必需的样本量；②儿童这一概念自身的多样性给临床试验带来一定的困难，比如试验群体入组年龄的限定问题；③伦理学方面对儿童临床试验的限制；④如何确定试验的终点。

2 群体药代动力学的有关概念

通过药物临床试验计算机仿真（clinical trial simulation，CTS），可以较好地解决以上这些问题。CTS可考察某些特定因素，如人口学特征（包括性别、年龄、身高、体重、体表面积、种族等）、遗传背景（如某些与药物代谢有关的遗传代谢性疾病）以及病理、生理状态等对研究结果的影响。药物临床试验仿真简单而言就是根据试验目的建立仿真模型，然后将试验数据输入模型，通过计算机拟合，定量描述药物的药动学、药效学特征，从而研究给药方案和效应之间的关系，预测不同方案的试验结果并加以分析，从而确定试验药物的有效性和安全性。

群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PPK/PD）的研究方法是目前正在得到广泛应用的一种仿真临床试验［1］。该研究方法避免了传统药代动力学研究方法取样频繁、病人遭受痛苦大、难以推广的缺点，通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业软件计算群体药代动力学参数，然后测定病人的1～2个血药浓度，结合病人个体的生物学资料和用药信息，利用Bayes反馈法与药物的群体药代动力学参数混合运算后得到该病人的个体药代动力学参数，从而优化用药方案，指导临床个体化治疗。此法适于儿童、老年人、孕妇等特殊群体。PPK用于儿童药物研究的优势在于：侵入性较小；对于儿童这个特殊年龄段的群体更符合伦理；样本的采集更灵活，减少了对患者的不利影响。因此，有必要开展PPK研究，寻找真正适合儿童的药物治疗方法。试想如果没有PPK的研究方法，那么对于儿童疾病特别是罕见疾病的药物治疗方案的确定，则只能寄希望于国内、国际的合作，将需要投入大量的时间和资源。

概括来讲，群体药代动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过将药代动力学模型与统计学原理相结合，全面分析药物与机体的相互作用。通过群体药代动力学研究可以了解特定群体的药代动力学和药效动力学的整体特征，求算药代动力学群体参数即参数典型值；观察有关因素对群体药代动力学、药效动力学的影响并确定影响作用的大小；评估群体中个体间、个体内的变异性及测定误差对药代、药效动力学参数的影响等。

3 群体药代动力学模型的建立

与普通药物动力学的研究方法相似，群体药动学也是通过建立药物代谢动力学模型以非线性拟合的方法找出一组药动学参数，使得由模型求出的拟合值与实际观测值之间的偏差最小。

群体药动学模型的建立是群体药动学研究的重点。建立群体药动学模型实际上就是确立和完善预测模型的过程，是药动学、药效学、生理学、病理学、毒理学及数理统计学等多门学科知识的综合运用。

概括来讲，群体药代动力学研究是通过建立药动学和统计学联合模型，将影响药动学参数的固定效应和随机效应统一定量考察，估算药动学参数。定量考察固定效应的模型称为固定效应模型，而表达随机变异的数学模型称为统计学模型。

3.1 群体药动学模型的建立模式

注：OFV是指加入或去除某一影响因素后目标函数值的变化

根据研究目的不同以及分析人员的个人经验不同，加上所采用的药动学模型与误差模型的组合不同，对于相同的一组数据，不同的研究人员得到的研究结果不可能完全相同。

3.2 群体药动学模型的建立过程

3.2.1 样本采集 样本的采集主要通过两种方式实施，第一种是属于前瞻性的，在范围较小的群体内搜集研究资料，并根据药物自身的特点合理安排固定的采样时间；第二种为回顾性的，是在较大的样本群体中进行资料搜集，其标本的采样时间为随机的。

转贴于

3.2.2 模型建立 按以下步骤建立PPK模型：

（1）检视数据：首先要保证数据录入的准确，接着对数据资料进行初步分析，对其中包含的信息尽可能掌握，并检查资料中有无异常数据。

（2）建立基础模型：先建立初始结构模型，即建立药代动力学或药效动力学模型。可以根据相关的文献报道或采用类似药物的模型。例如，丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪，根据文献报道均为一室一级吸收和消除的药物，药代动力学模型采用一室模型。再建立随机误差模型，随机误差的加入形式有加和型、比例型、指数型及混合型，多数情况下，药动学的个体参数与群体参数间是对数正态分布的关系，多采用指数型。最后确定模型参数的初始值，多根据文献值或以往的试验结果进行设定。参数初始值是否处于适当的范围内是影响模型目标函数值能否收敛的众多因素中较为重要的一个因素。

（3）建立全量回归模型：在模型化的初始阶段，由于许多固定效应因素和随机效应因素尚未放入模型中考虑，所以没有必要在这一阶段浪费太多的精力。但在建立全量回归模型的过程中，也就是各因素逐渐加入的过程中，模型所采用的形式要进行一番取舍，取舍的标准主要有两点：一点是拟合吻合度，即模型拟合值与实际观测值之间的吻合程度；另一点是保证模型的相对简单。

（4）建立最终回归模型：模型的建立过程就是个体参数的求算和固定效应与随机效应的区分过程。在建模初期，个体参数与群体参数之间的差异包括了固定效应因素和随机效应因素两部分。在全量回归过程中将个体的混合效应因素加入群体参数中就得到了个体参数。但是为了校验各因素在全量回归模型中存在的必要性，还应采用更严格的标准将各因素逐一从模型中除去，去掉该因素后目标函数值的变化至少大于7.78（df=1）才能将该因素留在模型中。

（5）最终模型的验证：即有效性验证。模型的有效性检验根据验证数据来源的不同可分为外部有效性检验和内部有效性检验，一个模型只有内部有效后才能尝试外推。效能的验证，预测误差是衡量拟合准确程度和精密程度的尺度，其可以再细分为预测偏差和预测精度。预测偏差包括平均预测误差、标准平均预测误差；预测精度包括平均绝对误差、平均方差等。

4 群体药代动力学的应用

笔者曾经所在的课题研究组最先将群体药动学/药效学模型引入我国儿科临床，利用常规监测的血浓研究。药理学研究的重要内容之一。其通过运用各种灵敏的现代分析测定手段，定量分析生物样品（特别是患者用药后血浆或其它体液）中药物或其代谢产物的浓度。随着药师的工作重心向临床药学转移，在临床药效学和药动学研究的基础上，解释患者体内血药浓度

度数据和完整的生物学资料，取得了较好的研究成果，指导常用抗癫痫药物的合理应用。姜德春等［2，3］回顾性地收集了246例癫痫患儿应用丙戊酸（VPA）的临床数据（570个稳态血药浓度），用NONMEM法和USCPACK软件成功建立了中国癫痫儿童VPA的PPK和PK/PD模型，得出丙戊酸在儿童体内的分布容积与体重成正比，清除率与年龄成正比，并定量地计算出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。何大可等［4］建立了测定拉莫三嗪（LTG）的反相高效液相色谱法，收集了60例癫痫患儿应用拉莫三嗪（LTG）完整的临床数据（114个常规监测的稳态血药浓度），应用NONMEM法和USCPACK软件，成功建立了LTG的儿童PPK模型，认为拉莫三嗪在儿童体内的分布容积与体重成正比，清除率与是否同时应用影响肝药酶活性的药物和患儿体重有关。我们曾建立HPLC方法并回顾性地收集了168例癫痫患儿服用卡马西平的临床资料，共229个血药浓度数据［5］。应用NONMEM法对数据进行分析，采用一室一级吸收和消除模型，建立了卡马西平（CBZ）和卡马西平环氧化物（CBZE）的群体药代动力学模型，得到CBZ的清除率与体重相关，分布容积与药物剂量相关；CBZE的清除率与是否合用丙戊酸及体重相关，分布容积与药物剂量相关。并应用已建立的CBZ、CBZE模型预测9例患儿的CBZ、CBZE血药浓度，预测结果良好。张珅等［6］回顾性收集165例服用拉莫三嗪（LTG）的癫痫患儿，303个常规监测的稳态浓度及临床资料，用NONMEM法建立中国癫痫患儿LTG的PPK模型。用平均预测误差（ME）、标准平均预测误差（SME）、平均方差（MSE）、平均根方差（RMSE）及加权残差（WRES）作为模型预测准确程度和精密程度的评价指标，对基础模型和最终模型的预测效能进行比较，经过内部验证和外部验证，所建立的最终模型有良好的稳定性和预测效能。

利用PPK的研究方法能够尽可能充分的了解药物在儿童群体的代谢特点，可准确的预测药物血药浓度，促进临床个体化用药的实施，提高儿童群体的药物治疗水平。

参考文献

［1］ 魏树礼， 张 强. 生物药剂学与药物动力学［M］. 北京: 北京医科大学出版社， 2004: 9.

［2］ 姜德春， 王 丽， 卢 炜. 用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型［J］. 中国药学杂志， 2007， 42(4): 291317.

［3］ 姜德春， 王 丽， 卢 炜. 用NONMEM 法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型［J］. 中国临床药理学与治疗学， 2005， 10(11): 12791285.

［4］ 何大可，王 丽，王寅初.反相高效液相色谱法同时测定拉莫三嗪和卡马西平血药浓度［J］.药物分析杂志，2006，26(2):212214.

第5篇：生物药剂与药物动力学范文

据上海医药工业研究生院消息，2015年上海医药工业研究院考研专业目录及考试科目已，详情如下：

专业代码、名称及研究方向 部门代码、名称及联系电话 招生人数 考试科目 100701药物化学

1.抗感染药物研发

2. 抗肿瘤药物开发

3.心脑血管系统药物研发

4.中枢神经系统药物开发

5.内分泌系统药物研发

6.药物合成工艺及创新药物研究

7.半合成抗生素药物研发

8.降血糖药物研发

9.降血脂药物研发

10.药物晶体工程研究 001化学制药部 T：021-55514600

009上海市抗感染药物重点实验室 T：021-55514600

010化学制药新技术中心 T：021-55514600

006生物制药部 T：021-62479808

012张江分院 T：021-50795798 21 101 政治理论

201 英语

701药物化学专业基础综合一（有机化学及药物化学）或702药物化学专业基础综合二（有机化学及分析化学）

注：701、702任选一门

方向10为012部门招收；方向7为006部门招收；其他方向为001，009,010部门招收。 100702药剂学

1.透皮给药系统

2.靶向给药系统研究

3.缓控释给药系统研究

4. 新型注射给药系统研究

5.生物黏附性局部给药系统

6.药品包装材料质量研究

7.粘膜给药系统研究

8.药代动力学

9.药物新剂型

10.难溶性药物给药策略研究 003药物制剂国家工程研究中心 T：021-51320211 11 101政治理论

201英语

703药剂学专业基础综合（物理化学、分析化学及药剂学） 100703生药学

1.植物资源综合利用及天然产物化学

2.中药及天然药物研究与开发

3.创新中药研究及其产业化和重点重要品种二次开发

4.中药及复方的药效物质基础及天然产物创新药物研究 004中药研究部 T：021-62479808

012张江分院 T：021-50795798 4 101政治理论

201英语

704生药学专业基础综合（天然药化及分析化学）

注： 方向4为012部门招收；其他方向为004部门招收。 100704 药物分析学

1.药物分析研究

2.药物质量控制方法研究

3.药物质量标准

4.毒物分析 005分析测试中心 T：021-62479808 5 101政治理论

201英语

705药物分析学专业基础综合（有机化学及分析化学） 100705微生物与生化药学

1.微生物新药的筛选及开发研究

2.微生物菌种的传统选育与基因工程改造技术

3.生物转化的工艺研究

4.多肽药物的工艺开发研究

5.细菌抗药机制研究

6.发酵废弃物处理及环保微生物开发研究

7.基因重组蛋白质药物的工艺研究 006生物制药部 T：021-62479808

012张江分院 T：021-50795798 9 101政治理论

201英语

706微生物与生化药学专业基础综合（生物化学及微生物学） 100706药理学

1.生殖毒理学

2.中药药理

3.神经药理

4.肿瘤药理

5.药物毒理学

6.分子药理

7.药物代谢动力学研究

8.免疫药理

9.消化药理

10.社会管理药学

11.临床药学 007药理评价研究中心 T：021-55514600

008国家（上海）新药安全评价研究中心 T：021-50800333

012中国医药工业信息中心 T：021-62897078

015临床药学研究中心 T：021-54234291-409 13 101政治理论

201英语

707药理学专业基础综合一（药理学、生物化学、毒理学）或708药理学专业基础综合二（药理学，管理学原理，药事法规）

注：方向1.5为008部门招收；方向10为011部门招收；方向11为015部门招收；其他方向为007部门招收。报考方向10的考生需要选择708，报考其他方向的考生需要选择707 081703 生物化工

1．生化反应工艺与工程

2．生化产物分离工艺与工程 006生物制药部 T：021-62479808 2 101政治理论

201英语

第6篇：生物药剂与药物动力学范文

【摘要】 目的 探讨甘草与乌头合煎对小鼠毒量药动学参数的影响。方法 将乌头煎液、甘草与乌头合煎液给小鼠腹腔注射，用小鼠急性死亡率法求得LD50和药动学参数。结果 乌头煎液小鼠腹腔注射的LD50为5.27 g/kg，甘草与乌头合煎液小鼠腹腔注射的LD50为9.36 g/kg，乌头煎液、甘草与乌头合煎液小鼠腹腔注射体内均属一级动力学消除，呈一室开放模型，表观半衰期分别为1.18、0.92 h。结论 甘草与乌头合煎对乌头小鼠毒量药动学参数均有不同程度的影响，能使其消除半衰期缩短，提示甘草与乌头合煎能加快乌头体内消除，可能降低乌头的毒性。

【关键词】 甘草；乌头；半数致死量；药动学参数；小鼠

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药物 乌头﹑甘草由湖南省药材公司购入，经湖南中医药大学中药化学教研室杜方麓教授鉴定无误。将药物煎煮，浓缩，过滤，制得乌头煎液（下称单煎液）、甘草与乌头合煎液（原药材质量比为1∶1，下称合煎液），均相当于每毫升药液含生药乌头1 g（本文中所有浓度，均以每毫升药液含生药乌头量计算）。灭菌，4 ℃冰箱保存备用。

1.1.2 动物 昆明种小鼠170只，体质量（20±2）g，雌雄各半，由湖南中医药大学实验动物中心提供，合格证号为湘医动字第20-002号。其中40只用于单煎液LD50的测定，50只用于合煎液LD50的测定，40只用于单煎液毒量药动学参数的估算，40只用于合煎液毒量药动学参数的估算。按性别、体质量进行随机区组设计。

1.2 方法

1.2.1 单煎液与合煎液的LD50比较[1，2] 将几个不同剂量药液（单煎液与合煎液分别做几个剂量）注入小鼠腹腔，观察48 h存亡情况。以死亡率概率单位为y，与对数剂量进行统计分析，计算回归方程。分别得出单煎液及合煎液小鼠腹腔注射的LD50。

1.2.2 单煎液与合煎液毒量药动学参数的比较（动物急性死亡率法[3-5]）以死亡率较低的同一剂量注入2次（一般主张两次给药剂量均用1/2 LD95），间隔时间分别为0.25、0.5、1.0、2.0 h。由两次用药后的死亡率查出其概率单位，再由对数剂量——死亡概率回归方程求出各组概率单位的相当剂量，以此量减去第2次注入量，即得第1次用药后的体存量。而后取对数体存量，以间隔时间——对数体存量作图，由图判断动力学模型。分别求得单煎液及合煎液药动学参数，并分析体内过程。

1.2.3 给药方法 小鼠禁食12 h，按0.2 mL/10 g体质量的剂量给药。

2 结果

2.1 单煎液与合煎液的LD50比较

2.1.1 单煎液小鼠腹腔注射法LD50的测定和标准曲线的回归分析 通过反复预试，确定剂量范围，以死亡率概率单位为y，与对数剂量进行统计分析，得出回归方程：

y=12.063 LgD-3.706 2（r=0.996 1，P＜0.01)

依此方程，单煎液对小鼠的LD50为5.27 g/kg，LD50的95%可信限为4.84 g/kg～5.73 g/kg。结果见表1。

2.1.2 合煎液小鼠腹腔注射法LD50的测定和标准曲线的回归分析，得出回归方程：

y=16.759 LgD-11.278（r=0.994 8，P＜0.01)

依此方程，合煎液对小鼠的LD50为9.36 g/kg，LD50的95%可信限为8.84 g/kg～9.91 g/kg。结果见表2。

2.1.3 单煎液与合煎液LD50比较 统计表明，合煎液小鼠腹腔注射法LD50与单煎液相比，有显著差异，即甘草与乌头合煎能显著提高乌头小鼠腹腔注射LD50。

2.2 单煎液与合煎液毒量药动学参数的比较（动物急性死亡率法）

2.2.1 单煎液毒量药动学参数的估算 经反复摸索，确定给药剂量为3.7 g/kg，以间隔时间——对数体存量作图1，由图可知，4点呈直线关系，故属一级动力学一室模型，回归方程如下：

Y=0.530 7-0.254 1X（r=-0.997 8，P＜0.01)

按一室药动力学公式求得参数：K=0.585 2 h，t1/2=1.18 h，最大体存量C0=3.4 g/kg，表观分布容积Vd=1.088 L/kg，

AUC=5.81 mg/（kg·h），CL=0.637 kg/h。结果见表3。

2.2.2 合煎液毒量药动学参数的估算 经反复摸索，确定给药剂量为7.3 g/kg，以间隔时间一对数体存量作图2，由图可知，4点呈直线关系，故属一级动力学一室模型，回归方程如下：

Y=0.662 4-0.326 8X（r=-0.998 3，P＜0.01)

按一室药动力学公式求得参数：K=0.752 6 h，t1/2=0.92 h，最大体存量C0=4.6 g/kg，表观分布容积Vd=1.587 L/kg，AUC=6.11 mg/（kg·h），CL=1.194 kg/h。结果见表4、图2。

2.2.3 单煎液与合煎液毒量药动学参数的比较 与单煎液药动学参数比较，合煎液在小鼠体内的消除速率常数增大，半衰期缩短，最大体存量增加，表现分布容积增大，曲线下面积略增大，清除率明显提高。

3 讨论

本文采用动物急性死亡率法，根据药物量效关系研究其在体内动态变化，体现了复方配伍的整体性，符合中医基本理论。

单煎液小鼠腹腔注射的LD50为5.27 g/kg，表明乌头毒性较大，对数剂量-死亡率概率单位直线回归方程斜率较大，小鼠对本品比较敏感。单煎液与合煎液LD50比较提示：甘草与乌头合煎能显著提高乌头小鼠腹腔注射LD50。

急性死亡率法动力学研究表明，单煎液及合煎液在小鼠体内均呈一级动力学消除，具有一室开放模型特征。药动学参数的比较提示：与乌头煎液相比，甘草与乌头合煎液在体内分布可能更广泛；血液中药物的相对累积量可能增加；单位时间内消除药物的比例增大，药物从血中清除的速率加快，消除半衰期缩短，可能消除加快。

本研究其基本实验数据为药物体存量——时间，所绘图形不是血药浓度——时间曲线，而是体存量——时间曲线。由于毒性属于生物反应，变异性较大，故采用这类方法得到的药动学参数只是一种大体估测。

【参考文献】

[1] 韩国柱.中草药药代动力学[M].北京：中国医药科技出版社，1999：227-234.

[2] 刘昌孝.实用药物动力学[M].北京：中国医药科技出版社，2003：290-295.

[3] 赫梅生，詹丽芬，郭景阳，等.用动物急性死亡率法估计药物体存量与表观半衰期[J].中国药理学报，1985，6（3）：213-216.

第7篇：生物药剂与药物动力学范文

关键词：萜；药物代谢动力学；综述

中图分类号：R969.1

文献标识码：A

文章编号：1007―2349(2008)05―0056―03

近年来国内外对一些药理作用明确，甚至已经用于临床的萜类药物在体内的吸收、分布、清除、代谢和生物利用度进行了探讨，这对于弄清萜类药物的作用机理、作用过程，对于指导新药设计、了解萜类药物药剂的安全性也是很重要的。现将近年来研究综述如下。

1、生物介质中萜类的分析方法

由于萜类种类繁多，结构多样，从挥发性的萜类到大分子的萜类皂甙均有异戊二烯的基本单位，所以其分析方法也多种多样。近年来由于GC、HPLC及其与MS的联用使生物样品(如：血、尿、组织等)中萜类及其衍生物的测定变得简单可行。萜类中的具有挥发性的精油部分主要采用GC进行分析，对非挥发性的二萜、三萜则采用HPLC，结合适宜的检测器基本可以满足不低于ng/mL的分析。目前最常用的是GC(HPLC)-MS或GC-MS-MS，并配备离子检测器或反应检测器。如用其对生物介质中痕量物质进行定量分析，则必需稳定同位素的标记。在制备测试样品中，血或尿中的原型组分或初期代谢产物一般是用溶媒提取，如王氏在研究β―榄香烯时就采用乙醚提取后挥干提取液后用二硫化碳溶解后进样。或直接用各种沉淀剂沉淀蛋白后进样分析，或用溶媒提取后进行固相分离或直接进行固相分离后进行分析。Chen等在研究d―柠檬烯时采用n―戊烷对大鼠全血进行提取后在Kuderna-Danish浓缩器上进行浓缩后残留物进行GC-MS分析，d―柠檬烯标准品的最低检测限可达1ng。Yang等对人血浆中的龙脑进行了研究。采用正已烷：二氯甲烷＝10：1提取后以樟脑为内标进行GC-MSD分析。Ye等用SPE小柱对大鼠血清中的芍药苷进行了分离纯化后以乙腈：水=18：82为流动相在HPLC上紫外检测波长为230nm进行检测，其最低检测浓度可达10ng/mL。Mauri等在研究人服用银杏提取物后血浆中银杏内酯时就采用的是HPLC-MS。在血浆或各种体液中青蒿素和其代谢同系物则因缺乏紫外吸收的基团也无荧光基团且对热不稳定，所以检测较难，现在则采用几种方法对其进行检测。第一个方法是用酸或碱使其降解为有紫外吸收的基团，然后进行HPLC法，另外一种方法则是HPLC检测器换为还原性的电化学检测器。但由于电化学检测器较昂贵，而酸或碱降解法对样本的去氧操作要求严格，都限制了其应用，Teja等采用生物评价的方法对其进行了研究，对体外药物敏感性试验进行了改进，以二氢青蒿素的抗疟原虫生长剂量一反应曲线为标准，此种方法的重现性好，变异系数≤10.9％，最低浓度可达2.5ng/mL，此方法比现行了电化学检测器HPLC测定法所需的血浆或血清量更少且更灵敏。

2、药物动力学

2.1静脉给药的药代动力学　荷希辉等对三七皂苷股静脉注射给正常和脑缺血再灌大鼠后的药动力学变化进行了观察。其药代动力学过程呈现一室开放模型，在脑缺血状态和正常状态下的药代动力学参数没有明显差异。正常状态下R1和Rg的t1/2、AUCO―∞CL(s)、Vd分别为(21.6±7.9)和(20.8±3.7)min、(418.7±85.9)和(1.20±0.18)mg/kg；脑缺血再灌状态下，R1和Rgl的t1/2、AUCO―∞、CL(s)、Vd分别为(19.2±5.0)和(20.0±5.2)rain、(416.7±58.9)和(1368.0±186.3)μg/mL/min、(0.1390±0.0413)和(0.0380±0.0060)mg/kg/min、(3.31±0.54)和(1.04±0.15)mg/kg。薛明等研究了隐丹参酮及其代谢物静脉注射给猪后的药代动力学，在单剂量给予10mg/kg后的药代动力学过程符合二室模型，其分布半衰其很小为2.36mim中央室分布容积占总分布容积的比例较小，说明其在猪体内分布较广；其消除半衰其较短为64.78min。张永等对紫杉醇静脉注射给药后的药代动力学过程进行了研究，并对其聚合物胶束的制剂进行对比，结果2种制剂体内过程均符合二室模型，给药后，紫杉醇迅速地分布于组织，血液中药物浓度低，降低了血液毒性。

2.2 口服给药的药代动力学　Chow对人体服用柠檬水后体内d―柠檬烯的代谢产物紫苏酸血药浓度进行了测定。紫苏酸的血药浓度在服用1h后达峰值，24h后消除完全，药时曲线下曲积从5.07～32.59mg/mL/h。Gelal等研究了人口服薄荷醇的分布和动力学过程，发现薄荷醇在体内很快转化为葡萄糖醛酸结合的形式，原形几乎检测不到，结合型的药物血浆半衰期为56.2min，AUC为9.2。尿中可检到的结合型药物为45.6％到56.6％。Rath给9个成年男性服用9g艾蒿水煎剂后采集血样用反相高效液色谱法进行检测，其最大血药药浓度为240±75ng/mL，药时曲线下面积为336土71ng/mL/h，在口服艾蒿水煎剂后青蒿素可被迅速吸收进入血液，可产生足够的临床疗效。

2.3腹腔注射给药的药代动力学　此种给药途径常用于动物试验，但也有用于临床给药。如紫杉醇分子量高，结构较大，主要在肝脏代谢，故腹腔内给药可使局部达到较高的药物浓度，且可维持较长时间。如肝癌，卵巢癌等在应用时就采用此给药方式，以达到用药局部药物浓度。Markan等对正常人腹腔内注入紫杉醇25～175mg/kg，30min～1h后，测得腹腔内紫杉醇浓度高达336μmol/L，到72h后仍有相当高的紫杉椁浓度能被测到，而同时测得的血药浓度曲线却非常低，峰值

3、代谢研究

对萜类药物代谢的研究包括体内代谢物的寻找和体外代谢物的分离确证。体外法又分为肠道菌群代谢研究和肝脏代谢研究，体内则主要在尿粪和胆汁、血液中寻找到代谢产物。

3.1体外代谢研究

3.1.1肠道菌群代谢研究　芍药苷在和大鼠粪便进行温育时发现其可发生转化，转化为PM-1，但因为PM-1缺乏紫外发色团，其转化率难以用HPLC直接测定。后采用芍药甙和肠内短乳酸杆菌在苯硫酚的作用下同温育，可以转化为PT-

PM-1其转化率和芍药苷转化为PM-1的转化率相同，且PT-PM-1可在HPLC225nm处测到，所以可以用于替代测量芍药苷转化为PM-1的转化率。Hsiu等给大鼠口服芍药苷后发现其在血液中几乎测不到，只能测到其苷元并比较了不同动物和人类的肠菌代谢芍药苷的不同，除兔外大鼠和猪的粪便和其共温育均可发现其苷元代谢物。Kawata等将去羟栀子苷、栀子苷和人粪便共温育时发现两者可转变为新的含有氮物去羟栀子和栀子黄素，并采用LC-MS测定了其含量。在温育体系中还发现去羟栀子苷和栀子苷的苷元。苷元含量很高而两个含氮的化合物含量很低，在人混合肠道菌中的转化率高于入单个肠道菌的转化率。

3.1.2肝脏代谢研究　在肝脏发生的代谢主要是由肝微粒体完成，在体外的研究包括有肝细胞色素P-450体外温育法、肝细胞体外温育法、肝灌流等，Bun等研究发现紫杉醇可以在人肝微粒体酶中代谢为3种产物：6a羟化紫杉醇、3'―P―羟化紫杉醇和6a―3'―P―羟化紫杉醇，但其主要的代谢产物6a羟化紫杉醇在22人的微粒体中产生量相差很大，达16倍。阿霉素、栎精、抗真菌药可以抑制6a羟化紫杉醇生成。在体外的肝脏代谢药物的研究也不仅局限于微粒体酶，也有进行肝脏中其他酶代谢药物的研究，研究发现在体外谷胱甘肽转移酶也可参与青蒿素的代谢，将青蒿素与谷胱甘肽、NADPH、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽转移酶其温育发现青蒿素有促进细胞质中NADPH氧化的作用并推测反应过程如下：(1)青蒿素菜和谷胱甘肽作用后产生氧化型谷胱甘肽；(2)氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽还原酶作用下变为还原型谷胱甘肽；(3)后者通过GSSG还原酶使NADPH耗损。认为细胞质中的谷胱甘肽转移酶可能参与了青蒿素等类似药物的代谢。近年也有研究肝微粒体亚型代谢药物。如青蒿素的主要是由CYP286亚型代谢，其次是由CYP3A4和CYP286代谢，最低的是CYP2A6。

3.2体内代谢研究　因为在体外的研究和体内所发生的代谢过程存在一定的差距，所以在体外试验后一般都应进行体内代谢物的寻找以确认是否体外所发生的代谢在体内也同样发生。有人对青蒿素在内的抗疟药物在体内外的肝脏代谢清除率进行了比较。采用了大鼠和人的肝微粒体酶和基因重组型细胞色素P450对青蒿素体内的清除率和代谢其的肝微粒体酶亚型进行了研究。发现体外大鼠和人肝微粒对药物的代谢速率有非常显著的相关性。在体外试验中青蒿素属于清除速率中等的药物，而在体内试验中其属于高清除速率的药物。Chen等研究了胡薄荷酮在F344大鼠体内的代谢转化，发现其在体内代谢后产物很多，得到了14个代谢产物。并阐明其代谢过程主要有3条途径：(1)羟基化后产生了单羟基的胡薄荷酮，然后羟基又发生葡萄糖醛酸化(2)碳碳双键的断裂产生非对映异构的薄荷醇/异薄荷醇然后又发生羟基化和葡萄糖醛酸化(3)与谷胱甘肽发生作用生成非对映异构的8―(N―乙酰半胱氨酸―S―y1)薄荷醇/异薄荷醇。

4、吸收和生物利用度

药物的吸收过程于血管外给药时存在，血管外给药包括口服，吸入，皮下及肌肉注射，经皮给药，舌下给药，直肠给药，腹腔注射等。生物利用度则是药物吸收进入血循环的程度和速率，是药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。Scha―fer等研究了不同种萜烯在体外经皮吸收后血药浓度，采用放射性元素标记各种成分后在体外用动物皮肤进行观察，在10min时所有萜烯类的血浆药物浓度达最高，没有任何一种药物有选择性吸收的现象，吸收的程度与皮肤面积有关。Chen等对比了大鼠口服和静脉注射d一柠檬烯200mg/kg后发现其口服生物利用度为43％，静脉注射的分布相半衰期为12.4min消除相半衰期为280min，口服分布相半衰期为34min，消除相半衰期为337min。Wang等对青蒿素进行了β和γ环糊精包合后与原药进行其口服生物利用度的对比。采用三个参数(AUC、Cmax、Tmax)，12名成年男性口服药物后进行对比研究。结果表明7环糊精包合物的90％AUC可信区间与单体青蒿素相比在1.51～2.04间，Cmax在1.73～2.93间，口环糊精包合物则在1.30～1.76和1.43～2.43间，与单体青蒿素相比2种包合物均有更好的生物利用度.张典瑞等将冬凌草甲素制成固相类脂纳米粒后研究其生物利用度和其在兔体内的药代动力学过程，发现在制成固相类脂纳米粒后冬凌草甲素在大鼠体内停留时间增长并有肝脾靶向作用，生物利用度提高。Kang Kw将紫杉醇和竹子提取物共同给大鼠口服后和单用紫杉醇进行生物利用度的比较发现共同服用后紫杉醇的生物利用度提高。可能的机制是竹子提取物抑制了肝脏中CYP3A4酶的表达。而Choi JS等在给大鼠服用柚皮苷后再服用紫杉醇和同时服用两种药物后紫杉醇的绝对生物利用度也显著提高。

5、小结和展望

第8篇：生物药剂与药物动力学范文

[关键词]莫诺苷；LC-MS/MS；药代动力学

莫诺苷是从中药山茱萸Cornus officinalis Sieb. & Zucc.中提取分离获得的环烯醚萜苷类化合物[1]，现代研究表明，莫诺苷具有多种药理活性，特别是在脑卒中后的神经保护方面。实验证明莫诺苷可促进SH-SY5Y细胞的生长，并对H2O2的诱导损伤产生保护作用[2-3]；另外，莫诺苷可以提高局灶性脑缺血再灌注大鼠皮层总抗氧化能力，发挥神经保护作用[4]。本研究在前期药理实验的基础上，采用LC-MS/MS技术建立了大鼠血浆中的莫诺苷的检测方法，并对其进行了药代动力学研究，以探讨莫诺苷在大鼠体内的变化规律，为进一步开发利用提供科学依据。

1材料

1.1药品与试剂

莫诺苷（HPLC测定纯度大于98.5%，由首都医科大学宣武医院药物研究所提供）；金丝桃苷对照品（内标，中国食品药品检定研究院）；乙腈、甲醇（色谱纯，美国Fisher Scientific公司）；甲酸钠（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；水为纯净水。

1.2仪器与软件

API 5000 三重四极杆串联质谱系统，Analyst 1.5.2 质谱数据处理软件（美国AB公司）；Shimadzu LC-20AD 二元泵，SIL-20AHT 自动进样器，CTO-20A 柱温箱（日本岛津公司）；XW-80A 旋涡混合器（上海青浦沪西仪器厂）；Denver T-214 电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；高速低温离心机（美国 Thermo Scientific 公司）；DAS 2.0 软件。

1.3动物

SD大鼠，雄性，5只，体重（200±20） g，由军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号SCXK（军）2007-0004。

2方法与结果

2.1色谱及质谱条件

色谱条件：Inertsil C8-3色谱柱（2.1 mm×50 mm，5 μm）；流动相水（含1 mmol·L-1甲酸钠，A）-乙腈（B），梯度洗脱（0～0.5 min， 5%～20%B； 0.5～1.0 min， 20%～70%B； 1.0～3.0 min， 70%～95%B； 3.0～3.2 min， 95%～5%B； 3.2～6.0 min， 5%～5%B）；流速0.4 mL·min-1；柱温为20 ℃。

质谱条件：电喷雾离子源（ESI），正离子模式，多反应监测（MRM）；莫诺苷与内标金丝桃苷的检测离子对分别选择：m/z 429.1/267.3，487.0/324.3；离子源电压5 kV；源温度550 ℃；气帘气（curtain gas）15 L·h-1；碰撞气（CAD）5 L·min-1；锥孔气体流速（Gas1）30 L·min-1；去溶剂气体流速（Gas2）40 L·min-1；去簇电压（DP）180 V；入口电压（EP）10 V；碰撞能（CE）分别为35，40 V；碰撞池出口电压（CXP）15 V。

2.2对照品溶液的制备

称取莫诺苷对照品19.2 mg，用纯净水配制成5 g·L-1的储备液，保存于4 ℃冰箱内，备用。

2.3内标物溶液的制备

称取金丝桃苷对照品10.1 mg，用甲醇配制成1 g·L-1储备液，保存于4 ℃冰箱内，备用。临用时用甲醇稀释成500 μg·L-1溶液。

2.4血浆样品的处理

取待测大鼠血浆50 μL，加入50 μL纯净水，混匀后，再分别加入100 μL金丝桃苷溶液和150 μL甲醇溶液，充分振荡1 min后，以14 000 r·min-1离心10 min，取上清进样10 μL分析。

2.5方法学考察

2.5.1专属性 取大鼠空白血浆样品色谱图、大鼠空白血浆外加莫诺苷（2 μg·L-1）和内标样品色谱图、大鼠灌胃给药1 h后血浆样品色谱图，发现莫诺苷与内标物出峰位置不存在干扰，见图1。

2.5.2标准曲线的建立 用纯净水将莫诺苷储备液稀释成质量浓度为2，10，50，400，2 000，5 000 μg·L-1的标准系列溶液，取空白大鼠血浆50 μL加入50 μL标准溶液混匀，其他操作同2.4节所述，LC-MS/MS方法测定。质控样品的制备、处理及测定同上，标准液的质量浓度分别为5，200，4 000 μg·L-1（低、中、高3个浓度）。采用加权最小二乘法计算标准曲线方程，以莫诺苷与内标的峰面积比值为Y，以莫诺苷的浓度为X，得到的回归方程为Y=0.002 84X+0.002 5（n=5），权重因子W=1/X2，相关系数r=0.995 7，相对标准偏差（RSD）均在规定范围之内[9]。

2.5.3提取回收率与基质效应 提取回收率为空白血浆中加入药物，经提取后的药物响应值与空白血浆处理后加入相同量药物的比值；基质效应为具有基质的对照品与纯对照品的目标化合物的响应强度的比值。实验样品为质控样品，见表1。

2.5.4精密度与准确度 用大鼠空白血浆配制低、中、高3个浓度（同质控样品）的样品，各5份，连续测定3 d，用随行标准曲线计算相应的药物浓度，分别考察批内和批间精密度与准确度。实验结果表明，低、中、高3个浓度的批内和批间变异系数均小于10%，准确度为91～102%，见表2。

2.5.5稳定性 配制低、中、高3个浓度（同质控样品） 的血浆样品，各5份，分别考察血浆样品室温放置（6 h）的稳定性、上清液样本在自动进样器中的稳定性（24 h）以及血浆样本长期冷冻（10 d）的稳定性，见表3，表明莫诺苷在贮存及测定过程中均是稳定的。

2.6药代动力学研究

按照20 mg·kg-1的给药剂量，将莫诺苷配制成2 g·L-1溶液分别用于灌胃给药。5只大鼠给药前禁食12 h，自由饮水。于给药前及给药后5，15，30 min，1，2，3，4，6，8 h眼球静脉丛取血0.3 mL。离心管肝素抗凝，6 000 r·min-1离心10 min，取血浆-30 ℃保存备用。平均血药浓度-时间曲线见图2。

将动物种属、给药剂量、给药方式和测得的血药浓度等信息输入DAS 2.0软件，处理后得到的主要药代动力学参数，见表4。

3讨论

莫诺苷被认为是山茱萸发挥药效的主要药效成分之一，近年来，针对莫诺苷的研究也日益增多，发现该化合物具有广泛的药理活性，包括神经保护、抑制血小板聚集、调节代谢和抗骨质疏松等方面，特别是其神经保护作用的研究取得了一定成果。本文首次运用LC-MS/MS联用技术建立了大鼠血浆中莫诺苷血药浓度的检测方法，该方法简便、特异性强，特别是灵敏度有了很大提高，为莫诺苷的药学研究提供了稳定可靠方便的检测手段，对莫诺苷作为创新中药的开发具有积极意义。该方法有望继续应用于莫诺苷高剂量的药代动力学研究，以及在其它生物样品中的检测，如组织分布、排泄等实验。通过对莫诺苷的药代动力学研究，发现其代谢消除较快，半衰期较短，在以后的研究中可以通过制剂等手段来改善其药代动力学特征，从而更好地开发和利用。

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[9] “化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则”（GPT5-1）课题研究组. 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则[EB/OL].[2005-03].http： //sda.gov. cn /gsz05106 /15.pdf.

Determination of morroniside concentration in rat plasma by high

performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

XIONG Shan1， 2， LI Jing-lai2， ZHU Xiu-qing2， WANG Xiao-ying2， LV Gui-yuan1， ZHANG Zhen-qing2*

（1.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China；

2. Institute of Pharmacology and Toxicology， Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100850， China）

[Abstract] Morroniside， an iridoid glycoside extracted from Cornus officinalis， has multiple pharmacological effects such as neuroprotection. This study took the lead in establishing a method for determining morroniside concentration in rat plasma by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Plasma samples were processed with protein precipitation method， with hyperoside as the internal standard. An Inertsil C8-3 column （2.1 mm×50 mm， 5 μm） was adopted， with a mobile phase composed of water （containing 1 mmol·L-1 Sodium formate）-acetonitrile （gradient elution） at a flow rate of 0.4 mL·min-1. Electrospray ionization （ESI） was adopted in the positive ion mode for multi-reaction monitoring （MRM）. Morroniside showed a good linear relationship ranging between 2-5 000 μg·L-1（r= 0.995 7）， with the minimum limit of quantification of 2 μg·L-1. Its precise， accuracy， recovery and matrix effect were all in line with the biological sample measurement requirements. Therefore， the method described above was proved to be suitable for the determination of morroniside concentration in rat plasma. To use the method in the pharmacokinetic study on morroniside in rats， oral administration dose shall be set at 20 mg·kg-1 to map the plasma concentration-time curve. Main pharmacokinetic parameters were calculated by DAS 2.0. Specifically， AUC0-∞ was （587.6±290.7） μg·min·L-1， Cmax was （334.2±148.0） μg·L-1， Tmax was （0.6±0.3） h， t1/2 was （0.7±0.3） h.

第9篇：生物药剂与药物动力学范文

【关键词】 2型糖尿病合并肺栓塞； 抗凝； 肝素； 华法林； 血流动力学指标； 肺功能

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.31.025 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）31-0048-02

现阶段临床医学对2型糖尿病合并肺栓塞的治疗多以周围动脉血管为主，对于静脉血管及深静脉血栓等则无甚关注，而随着近些年下肢静脉血栓发病率的不断升高，由其引发的肺栓塞死亡率亦呈明显升高趋势[1]。针对此种情况，则应加强对于2型糖尿病合并肺栓塞的抗凝治疗，以减少血栓形成[2]。有相关研究指出[3]，肝素及华法林在抗凝处理上均有良好的临床效果。此次研究选取笔者所在医院2013年11月-2015年11月收治的82例2型糖尿病合并肺栓塞患者为对象，以观察华法林单纯抗凝对2型糖尿病合并肺栓塞患者血流动力学及肺功能的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院2013年11月-2015年11月收治的82例2型糖尿病合并肺栓塞患者为本次研究对象，将其随机分为对照组及观察组，各41例。对照组：男23例，女18例；年龄29～75岁，平均（48.3±8.8）岁；住院时间1～14 d，平均（4.7±2.3）d；其中咳血或咳嗽严重者11例，胸部疼痛者8例，心悸7例，呼吸窘迫5例。观察组：男24例，女17例；年龄

30～75岁，平均（48.8±8.1）岁；住院时间1～12 d，平均（4.5±2.5）d；其中咳血或咳嗽严重者10例，胸部疼痛者6例，心悸8例，呼吸窘迫7例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

对照组给予常规肝素（肝素钠；生产厂家：苏州新宝制药有限公司；生产批号：20131010；规格：2 ml，1000 U）治疗，静脉注射，初始剂量为5000 U，随后可依照患者活化部分凝血酶时间对给药剂量进行相应调整，但需控在正常剂量的2倍以内。在患者凝血酶水平趋于稳定之后，可以改为皮内注射，250 U/（kg・12 h），治疗时间7 d。观察组给予华法林（生产厂家：河南中杰药业有限公司；生产批号：20131011；规格：2.5 mg）进行抗凝处理，口服用药；2.5 mg/d，治疗时间7 d。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 血流动力学指标 纤维蛋白原、血细胞比容、血浆比黏度、全血黏度。

1.3.2 呼吸功能评测 以英国医学研究理事会（MRC）制定的呼吸困难量表[4]评定患者的呼吸功能，其中未出现气促情况者计0分，仅在剧烈运动时有气促情况者计1分，在爬楼时有气促计2分，与同龄人行走速度一致而出现气促者计3分，步行距离超过90 m出现气促且被迫停止计4分，穿衣或离开室内便有气促计5分。分值愈高则其呼吸功能愈差。

1.3.3 日常生活能力评定（ADL） 以Speetor法对患者的日常生活能力（衣、食、住、行）进行评估[5]，其中可自理项计1分，不可自理项计0分。分值愈高则其生活能力愈佳。

1.3.4 步行测定 在空旷平直区域画一长50 m的走道，告知患者以最快速度进行步行往返，以测定其6 min步行距离，需间隔20 min测1次，在测3次后取其平均值。

1.3.5 肺功能指标 以IOS肺功能测量仪对患者的肺部功能进行评测，包括用力肺活量（FVC）、1 s用力呼气容积（FEV1）及1 s用力呼气容积预计值（FEV1%）。

1.4 统计学处理

本次研究数据均以统计学软件SPSS 18.0进行处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P

2 结果

2.1 两组患者血流动力学指标比较

治疗前，两组患者纤维蛋白原、血细胞比容、血浆比黏度、全血黏度等血流动力学指标差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者各血流动力学指标均有所降低，且观察组下降幅度远大于对照组，差异有统计学意义（P

2.2 两组患者肺功能指标比较

治疗前，两组患者肺功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05）；经治疗后，观察组患者肺功能指标显著改善，比较差异有统计学意义（P0.05），如表2所示。

2.3 两组患者ADL、MRC及6 min步行距离比较

治疗前，两组患者ADL、MRC及6 min步行距离比较差异无统计学意义（P>0.05）；经治疗后，两组患者ADL、MRC及6 min步行距离均有所改善，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P

3 讨论

2型糖尿病合并肺栓塞的出现多是由于患者的肺动脉血管或其分支血管因意外而被阻塞，进而导致其肺部循环功能出现障碍所致。在发病类型上主要包括空气栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞及肺血栓栓塞等。有相关研究表明[6]，在引发2型糖尿病合并肺栓塞的诸多因素中，98%以上是由于静脉、右心系统形成血栓所致。故而，临床医学中所指的肺栓塞便是肺血栓栓塞这一类型。实际上，治疗2型糖尿病合并肺栓塞的理想方式是消除其肺部血栓栓塞，使患者临床症状得以缓解，并确保其机体内有足够的血液循环容量，从而有效避免血栓再生出现。目前临床上治疗2型糖尿病合并肺栓塞的方法有多种，包括溶栓、抗凝、介入等途径，其中抗凝治疗是目前常用的方法，其中尤以肝素及华法林为主。肝素是一种抗凝剂，是由两种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用[7]。华法林是双香豆素衍生物类抗凝药物，其可与维生素K竞争性地和肝脏相关酶蛋白相结合，从而阻碍维生素 K 的利用而出现抗凝功能。药理学研究已证实[8]，华法林主要通过凝血酶原的减少而发挥作用，对于心房颤动、心房颤动复律、肺血栓等具有非常理想的临床疗效。然而，2型糖尿病合并肺栓塞的治疗窗范围较窄，在临床上调整给药剂量时极易引起血栓加剧或出血，因此华法林治疗2型糖尿病合并肺栓塞一直备受关注。而血流动力学的一些参数，如全血黏度、血浆比黏度、血细胞比容、纤维蛋白原等则能够直接地提示病变部位、变化程度，以及采用华法林治疗的局部效果。由本次研究可知，在血流动力学指标及肺功能改善情况上，观察组显著优于对照组，差异有统计学意义（P

综上所述，通过对2型糖尿病合并肺栓塞患者行华法林抗凝处理，可显著改善其血流动力学指标及肺功能，可有效促进其身体康复。

参考文献

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