遗传学进展精选(九篇)

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第1篇：遗传学进展范文

关键词：表观遗传学；偏头痛；DNA甲基化；

作者简介：于生元yusy1963@126.com

世界卫生组织(worldhealthorganization，WHO)2012年数据表明偏头痛是第七位的致残性疾病，其疼痛程度剧烈，反复发作，造成患者巨大的痛苦及国民经济的损失。据统计，我国偏头痛的年患病率为9.3%[1]。其病因复杂，具有明显的家族聚集性，涉及遗传、环境等多种因素，是遗传与环境因素共同作用的多基因多因素疾病。表观遗传学作为现代遗传学的一个前沿领域，为人们提供了认识这个问题的新思路。几十年来人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。但经典的遗传学理论无法解释具有完全相同基因组的双胞胎在性格、健康等方面的差异。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。偏头痛的发病机制复杂，以往的研究热点多集中在神经递质和信号转导通路的角度探讨其机制，现在学者们越来越重视表观遗传学机制在偏头痛研究中的重要作用[2]。已知的表观遗传现象包括DNA甲基化、RNA干扰、组织蛋白修饰等。其主要研究内容包括大致两方面内容。一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰、染色质重塑。另一类为基因转录后的调控，包含基因组中非编码的RNA、微小RNA、反义RNA、内含子及核糖开关等。本文对偏头痛的表观遗传学研究进展做一综述，展示了目前表观遗传学和偏头痛存在密切联系的证据，同时也推测表观遗传学发挥作用可能的神经生物学机制。

1.偏头痛的遗传易感性

全基因组关联研究(Genome-WideAssociationStudy，GWAS)已经发现部分偏头痛相关基因。并发现与偏头痛病理生理有关的一些单核苷酸多态性的蛋白的调节与表观遗传学相关。例如异黏蛋白(metadherin，MTDH)和PR结构域蛋白16(PR-domainProtein，PRDM16)。MTDH的去乙酰化可以促进核因子κB(NF-κB)靶基因的表达(YunJMetal.，2011)；PRDM16则参与了去除果蝇嗅觉神经元分化过程中Notch靶基因的染色质修饰[3]。这些研究提示一些偏头痛靶基因位点的表观遗传学修饰可能影响偏头痛的发生发展。尽管付出了巨大的努力，GWAS目前为止仅能解释偏头痛发作的一部分遗传机制，可能的原因是DNA不是唯一的遗传信息携带者，表观遗传学信息也可以通过细胞分裂以及跨代进行传递。如果目前的GWAS能将表观遗传学标记和基因位点联系起来，这将很快被用于发现偏头痛遗传性的影响因素。

2.雌激素与偏头痛

流行病学研究证实女性偏头痛的发病率是男性的2~3倍，而且其发作与月经周期、妊娠和服用避孕药[4]有关，因此雌激素水平变化是偏头痛的诱发因素因素之一。绝经后偏头痛的发病率明显减少也可以从侧面证明这一点(FreemanEWetal.，2008)。动物研究进一步证明雌激素参与偏头痛发病的病理生理机制。例如，携带人家族性偏瘫型偏头痛突变基因的雌性小鼠较雄性小鼠更容易发生偏头痛，卵巢切除术后的雌性偏头痛小鼠皮层扩布性抑制(corticalspreadingdepression，CSD)的发生明显减少(Eikermann-HaerterKetal，2009)。除此之外，一些小鼠的研究显示雌激素治疗，卵巢手术和月经周期可以改变偏头痛三叉神经血管途径的激活[5]。雌激素的效应可以通过其受体靶基因的表观遗传学编程实现。例如，雌激素受体β通过保持葡萄糖转运蛋白4(glucosetransporter4，GLUT4)启动子的低水平DNA甲基化来调节其表达，从而使其激活[6]。

3.表观遗传学和慢性偏头痛

高发作频率的偏头痛发展为慢性偏头痛的风险更大(ScherAIetal，2003)，因此偏头痛发作本身可能促进慢性偏头痛的发展。最近的研究显示，同步神经元活动例如CSD时的发作，导致参与神经元可塑性和保护性的标记发生改变[7]。这提供了表观遗传学机制参与基础神经突触活动调节的证据。因此有理由相信偏头痛患者中神经元活动的增加改变了大脑的表观遗传学基因组，因此促进了偏头痛的发作频率，形成了恶性循环，使偏头痛发作的潜在兴奋途径变得更为敏感。

4.降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)的表观遗传学调控

降钙素基因相关肽是与三叉神经系统相关的最主要的神经肽之一，由Calca基因编码，具有很强的扩血管作用。基础研究还表明CSD模型大鼠血浆CGRP明显增加[8]。临床研究还发现，偏头痛患者头痛发作期及缓解期血浆CGRP水平均升高，且发作时血浆CGRP水平与头痛强度和持续时间呈正相关，CGRP受体拮抗剂可显著减轻偏头痛的发作，均支持CGRP参与偏头痛发作的病理生理机制。CGRP的分泌有很强的组织特异性和细胞特异性，正常情况下只在神经元细胞中表达，而不在神经胶质细胞中表达。Ki-YoubPark等[9]认为这是由于神经胶质细胞的Calca基因高度甲基化引起的基因表达沉默，采用DNA甲基化抑制剂处理神经胶质细胞可以诱导其CALCA基因表达。而Sieneke[10]等的研究发现Calca在正常雌性大鼠的血淋巴细胞、主动脉弓、硬脑膜、三叉神经节中均处于低甲基化水平，这种差异可能是由于实验条件和甲基化检测方法的不同所致，仍需进一步的研究证实。

5.偏头痛共病的表观遗传学研究

偏头痛可与多种神经系统疾病共存，并在发病机制上有一定的相关性。偏头痛与抑郁存在着密切联系，除此之外，偏头痛可以增加心脑血管疾病，如卒中和心肌梗死的风险。抑郁和偏头痛之间存在着双向联系，它们具有相同的调节因素，如雌激素、长期应激，后者已经明确是抑郁的危险因素(HolsboerFetal，2000)。虽然两种疾病的易感基因仍未找到，家系研究证实遗传因素对偏头痛共病抑郁症有重要影响，但具体分子生物学机制仍不清楚。表观遗传学在偏头痛共病中的角色已经被广泛关注[11]。主要证实表观遗传学机制影响抑郁发病的证据来源于抑郁障碍动物模型的研究：应激相关基因Bdnf的表观遗传学改变被抗抑郁治疗逆转[12]。除此之外，最近的研究报道了在抑郁症患者的外周血白细胞中发现了DNA甲基转移酶的差异表达，这提示异常的表观遗传学基因调节可能与抑郁症的病理机制有关[13]。偏头痛与癫痫是神经系统常见的慢性发作性疾病。两者的共同点是反复发作的神经系统功能障碍，但发作间期基本正常。有研究在颞叶癫痫病人的大脑发现了Reelin启动子DNA甲基化的增加[14]。Reelin是参与大脑可塑性调节的基因，它的低表达与癫痫发病相关[15]。因此表观遗传学机制可能参与了偏头痛及其共病的发病机制。

6.表观遗传学治疗

第2篇：遗传学进展范文

关键词：妊娠期糖尿病 遗传学 基因

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现或发现糖尿病。由于种族不同GDM的发生率也有差异。GDM可导致多种严重并发症，可引起新生儿畸形、早产、巨大儿、窒息、低血糖等，并且会增加母婴患II型糖尿病的风险，严重危害母婴健康。GDM发病机制复杂，可能与遗传基因缺陷、胰岛β细胞功能异常、胰岛素抵抗等有关。很多报道认为GDM具有遗传性。研究显示，有糖尿病家族史的孕妇比一般的孕妇患GDM的几率要高2.3倍，不论糖尿病史来源于父系还是母系。对GDM的遗传学进行研究能够更好地阐明其发病的机制，为预防GDM的发生提供一定的基础。下面就GDM的一些重要的潜在基因做一阐述：

一、INSULIN（INS）

由于胰岛素在糖尿病发病中的重要作用，INS成为研究糖尿病的重要基因。可变数目串联重复序列(VNTR)是近年来发现的具有高度多态性的遗传标记，起始于INS翻译起始密码子上游的596bp处。根据串联重复数目的不同分为3类：I类由26~63个重复单位组成，II类由64-140个重复单位组成，III类由141-209个重复单位组成。目前认为VNTR的I类等位基因与I型糖尿病易感性相关，而III类等位基因与I型糖尿病保护性相关。关于VNTR与GDM的相关性研究还很少。在一项斯堪的纳维亚GDM患者的研究中，没有发现与INS VNTR有相关性。而另一项在希腊的研究发现，患GDM的孕妇的VNTR III类等位基因频率比正常孕妇体内要高。对于INS VNTR在GDM的潜在作用还需要其他种群人口的更多数据来验证。

二、IRS1

胰岛素受体底物-1（IRS-1）的表达和酪氨酸磷酸化对维护胰岛素敏感组织起关键作用。由于IRS1在信号转导途径中的关键作用，众多人研究其与II型糖尿病和GDM是否具有相关性。体外实验表明Gly972Arg多态性降低酪氨酸磷酸化程度，抑制胰岛素受体激酶的活性，从而产生胰岛素抵抗。Falluca等人研究结果显示，白人GDM妇女IRS1Arg972等位基因频率要高于正常糖耐量的妇女。而另外的两项研究却得到相反的结果。Shaat等人在斯堪的纳维亚所妇女的研究中，GDM妇女的IRS1Arg972等位基因频率与正常孕妇相近，无统计学差异。Tok等人的结果也显示GDM妇女Gly972Arg的基因频率与正常妇女相近。虽然这两项研究没有表明Gly972Arg多态性是否与GDM有相关性。但有研究表明Gly972Arg多态性与肥胖、空腹血胰岛素及血糖水平有关。

三、INSR 和 IGF2

胰岛素通过结合胰岛素受体(INSR)并激活相应的底物起始对血糖的调节。所以INSR成为研究糖尿病的重要的候选基因。INSR的突变能引起严重的胰岛素抵抗状态。Ober等人研究三个种群背景INSR KPNI多态性和GDM的相关性，结果显示，白种和黑种人INSR KPNI等位基因频率显著高于对照组，而在西班牙种群中无显著性差异。

胰岛素样生长因子2（IGF2）是一个单链多肽分子，与胰岛素原具有同源性，在细胞增殖分化、程序性细胞死亡和转化中具有重要的作用，并且能够影响胰腺β细胞的生长，调节β细胞的复制和凋亡。有研究表明IGF2的变异与GDM有相关性。Ober等人研究三个种群背景IGF2 BamHI多态性是否与GDM有相关性。结果显示，黑种人和西班牙种人中，GDM患者IGF2 BamHI等位基因频率与对照组相当，而在白种人中，GDM等位基因比对照组低。

四、KCNJ11和SUR1

β细胞ATP敏感性钾通道在胰岛β细胞分泌胰岛素过程中发挥重要作用。它由两个亚单位组成:内向整流型钾通道亚家族J成员11（KCNJ11）和磺酰尿类受体1基因（SUR1）。这两个基因都位于染色体11p15.1上，分别编码SUR1受体和Kir6.2蛋白。二者共同调节β细胞的膜电位和胰岛素的分泌。

KCNJ11仅包含一个外显子，无内含子，Gloyn等报道KCNJ11基因突变会引起新生儿糖尿病，并且可能与高胰岛素血症有关。虽然国内外研究结果都显示，KCNJ11基因的多态性与II型糖尿病发病关系密切，但是否与GDM的发病有相关性的研究较少。Shaat等人的研究显示KCNJ11E23K的突变与GDM的高发有密切关系，优势率为1.17。

SUR1基因是一段长约100bp的单拷贝序列，含39个外显子。SUR1的突变会引起婴儿的血胰岛素增多。不同种群的研究都显示，SUR1的变异与II型糖尿病发病密切相关。Rissanen等人在芬兰的研究显示，31号外显子AGG-AGA多态性G等位基因频率在GDM中明显高于正常对照。但由于该实验研究的基数较少，还需要进一步的数据支持来证明其相关性。

五、ADRB3

β3肾上腺素能受体（ADRB3）在人的很多组织中有表达，如脂肪组织、骨骼肌及胰腺的β细胞，在儿茶酚胺刺激介导的产热和脂解中起着关键的作用。ADRB3基因与儿茶酚胺结合后，与之偶联的G蛋白上的腺苷酸环化酶被激活，钙离子通道开放，启动蛋白激酶磷酸化过程，激活急速敏感性脂肪酶，使甘油三酯分解，产热增加，所以该基因可能是II型糖尿病的候选基因之一。ADRB3的64位色氨酸被精氨酸取代（Trp64Arg）可能与腹型肥胖，胰岛素抵抗及II型糖尿病早期发生有相关性，但结论不一。而对于GDM与ADRB3是否具有相关性存在争议。Festa等人第一个报道了ADRB3Trp64Arg多态性与GDM的相关性研究。该研究显示GDM妇女Trp64Arg杂合子频率要高于正常糖耐量的妇女。而在希腊、台湾、斯堪的纳维亚的同样实验中，却得到相反的结果。不同结果的产生可能是由于不同种群对GDM的诊断标准不同。

六、MODY

青少年起病的成人型糖尿病（MODY）是II型糖尿病中的一种单基因疾病，约占II型糖尿病的2-5%，是一种常染色体显性遗传病。目前研究已定位6个MODY的突变基因，分别是：GCK(MODY2),HNF4A(MODY1),HNF1A(MODY3),IPF1(MODY4),HNF1B(MODY5)和NEU-ROD1(MODY6)，这些基因都在β细胞内表达，突变后可引起β细胞功能障碍和糖尿病。也有报道认为，这些基因的突变和GDM有相关性，患有MODY的妇女经常会存在GDM状态。Shaat 研究表明，GCK基因的杂合突变与GDM有关，有50%携带杂合突变基因型的妇女可表现为GDM,HNF1A多态性与GDM有相关性.在另一项研究中，HNF1A Ala98Val多态性与GDM不存在相关性。MODY由于会削弱β细胞的功能，所以可能将成为GDM的候选基因。

七、CAPN10

CAPN10基因最初由日本学者horikawa等发现，CAPN10广泛分布于多种组织中，参与细胞凋亡、增殖、分化等过程，调节细胞内信号传导，脂肪细胞分化以及胰岛素诱导的胰岛素受体-1下调，该基因编码calpain-10蛋白。他指出该基因的单核苷酸多态性位点与II型糖尿病发病有关。其中尤以CAPN-10的单核苷酸多态性43（SNP43）与II型糖尿病呈显著相关。而在GDM与CAPN-10的单核苷酸多态性相关性的流行病学研究中，SNP63而不是SNP43与GDM有相关性，另外，孕妇若存在121/122联合的单体型基因也都将患GDM。这些结论意味着II型糖尿病与GDM可能存在不同的风险等位基因。

综上所述，现今发现的与GDM发病相关联的基因越来越多，他们或者影响了胰岛素发挥作用的正常途径，或者影响了β细胞的正常代谢和信号通路，或者通过基因多态性使GDM具有一定的易感性等，引起了机体代谢的紊乱，诱发了GDM的产生。虽然很多研究表明了这些基因和GDM有相关性，但由于样本基数还太少，有必要在不同种群更大的范围内做相关性分析，从而更好地深入料及GDM发病的遗传学原因。

参考文献：

[1] Phillips, P.J. and B. Jeffries, Gestational diabetes--worth finding and actively treating. Aust Fam Physician, 2006. 35(9): p. 701-3.

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[3] McGettrick, A.J., E.P. Feener, and C.R. Kahn, Human insulin receptor substrate-1 (IRS-1) polymorphism G972R causes IRS-1 to associate with the insulin receptor and inhibit receptor autophosphorylation. J Biol Chem, 2005. 280(8): p. 6441-6.

[4] Fallucca, F., et al., Polymorphisms of insulin receptor substrate 1 and beta3-adrenergic receptor genes in gestational diabetes and normal pregnancy. Metabolism, 2006. 55(11): p. 1451-6.

[5] Denley, A., et al., Molecular interactions of the IGF system. Cytokine Growth Factor Rev, 2005. 16(4-5): p. 421-39.

[6] Gloyn, A.L., J. Siddiqui, and S. Ellard, Mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism. Hum Mutat, 2006. 27(3): p. 220-31.

第3篇：遗传学进展范文

关键词 行为遗传学 本土心理学

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.076

当今分子遗传学和心理学研究疆域的飞速拓展给行为遗传学带来前所未有的发展机遇。人类基因组计划以及物种基因组测序最新研究的进展也已经提示，遗传和基因组学方法必将从根本上挑战传统的神经生物学、医学、行为学、尤其是心理学研究的方向。

行为遗传学研究进展

行为遗传学是一门探讨行为的起源、基因对人类行为发展的影响，以及在行为形成过程中，遗传和环境之间的交互作用的学科。该学科的研究对人类心理发展的机制、教育、优生优育都有十分重要的意义。行为遗传学研究的争议止于20世纪70年代，从20世纪80年代开始，尤其是90年代，行为科学家们越来越接受基因的影响的观点。1992年的美国心理学年会上， 遗传被确立为最能代表心理学未来发展的主题之一(Plomin & McClearn,1993)。

行为遗传学的研究进展主要体现在定量遗传学(quantitative genetics)的具体研究成果上，尤其体现在分子遗传学(molecular genetics)领域的新成果上。

定量遗传学对于人类的研究成果主要集中于谱系研究、双生子研究和领养研究上。在Bouchard和McGue(2003)的文章中引用了历年来在双生子研究中对遗传和环境作用的估计结果，这些结果分为人格、精神能力(mental ability)、职业兴趣、心理疾病和社会态度五个方面。其中，在人格的影响中，基因影响的范围是40%～50%，且对不同的人格特质遗传力大致相同。对于精神能力，即IQ而言，遗传的影响随年龄增长在上升(5岁时，遗传力是0122；10岁时是0154；16岁时是0162；18岁时是0182；50岁时是0185)，共享环境的作用随年龄增长从5岁时的0154到年老降至近乎0。职业兴趣的遗传力平均为0136，共享环境对每一因素的影响是大致相当的，约是10%。在心理疾病方面，各种疾病的影响力是不同的，其中精神分裂症的遗传力大约是0180，没有非共享环境的影响；抑郁症的遗传力约是0140，没有共享环境的作用；恐惧症约是0137，也没有共享环境的作用；酒精中毒是0150～0160，有共享环境的影响；行为的遗传力成人大于儿童，遗传力0141～0146，共享环境的影响从儿童到成人是下降了。社会态度方面，既有遗传的影响，又有共享环境方面的作用，且在不同层面上的影响作用不同，如20岁以上的成人保守性的遗传力是0145～0165，女性有共享环境效应；成人虔敬性的遗传力为0130～0145，共享环境的影响是0120～0140。此外，在其他研究领域，也有相应的结果出现，如自尊领域，也发现遗传力对自尊水平和稳定性均有重要作用，其余的则用非共享环境来解释(Neiss，Michell等，2006)；Ryan W1 Herndon等人(2005)对17岁青少年对家庭环境的认知进行了有关研究，发现青少年对《家庭环境量表》(FES)的测量结果具有相当的遗传力。

随着分子遗传学的发展，科学家试图寻找哪些基因与特定行为特征相联系。分子遗传学方面的突破为行为遗传学的发展提供了新的契机。鉴别DNA的各种技术和成果为在分子水平上研究认识和分析复杂特征的遗传因素提供了事实依据。目前，在行为遗传学领域已经发现了诸如老年痴呆、阅读障碍、活动过度、酒精中毒、同性恋等的相关基因。在寻找特定基因的过程中，人们逐渐发现，大多数行为性状是受到多种基因的影响的，个体之间的差异并不在于基因数量和位置的多大差别，而在于比人们先前考虑的更小效应的数量性状位点(quantitive trait loci，简称QTLs)。QTLs是多基因系统里的基因，每一个QTLs为我们打开了联系基因和行为的一个小窗。例如，Smith等人(1983)在第15号染色体上发现一片区域与常染色体显性遗传的阅读障碍有关；2003年，Taipale等发现位于15q21染色体的DYX1基因座附近的DYX1C1是发展性阅读障碍的候选基因。Gayán等(2005)运用双变量连锁分析的方法考察合并阅读障碍和活动过度，发现14q32染色体区域与阅读与活动过度有关。在研究中，科学家们也提出质疑，纵使QTLs的效应十分微弱，但也不能排除有的QTLs对某些特定个体的作用很大，只是在人群的平均下效应被冲淡了；QTLs的微弱效应也有可能是基因与基因相互作用(即遗传抑制)或基因与环境相互作用(GxE)的结果，这也使QTLs的效应特别难辨别。在寻找QTLs的过程中的问题就在于QTLs效应大小的分布以及QTLs主效应被遗传、GxE和测量问题所冲淡的程度。所以，分子遗传学的研究也有它的问题，有待于进一步的发展。

当前，在行为遗传学领域进一步要考虑的问题可以归纳为如下几个方面：第一，基因如何影响心理特质间的关系；第二，基因如何在遗传和教养之间相互作用；第三，某行为的特定基因是什么；第四，基因型如何转化为表现型。

行为遗传学对心理发展的解释

行为遗传学在研究人类心理与行为的发展中，对遗传和环境的影响提出了两个前提：第一，一种心理或行为，如果在不同的时间及情境下相一致，那它就可以归于遗传；第二，一种心理或行为，如果可以通过持续强化而使之巩固下来并保持稳定，就认为它由环境决定。

著名的行为遗传学家普洛明(Plomin)将个体心理特质的差异归为遗传、共享环境与非共享环境三个方面。遗传指的是个体的心理特质中来源于基因控制的部分；共享环境指生活在同一家庭中的兄弟姐妹所分享的使他们在行为上具有相似性的环境，如家庭的社会经济地位、父母职业、受教育水平、邻里等；非共享环境指的是使同一家庭环境中长大的兄弟姐妹在心理行为上产生差异的环境，它是个体在家庭内外所获得的独特经验，如不同的出生顺序、父母的不同教养态度、所处的同伴群体等。更进一步，个体的心理特点是在遗传的生理基础上，通过遗传与环境的相互作用形成的。斯卡尔等(Scarr & McCartney)提出，个体的遗传类型将影响他对环境的选择和经验，即虽然个体成长中的环境因素很重要，但哪些环境因素起作用、如何起作用将取决于个体的遗传特征。他们将遗传和环境的相互作用方式分为三类：一是被动型(passive)，即当父母和孩子具有相同的遗传倾向时，父母所提供的环境会强化该倾向，如父母的攻击性强，他们所营造的紧张的家庭气氛会强化子女的攻击倾向；二是唤起型(evocative)，即个体在遗传的作用下做出某些反应，这些反应又反过来强化了该遗传特征，如某个体易激惹，以至其所处的环境充满了紧张气氛，这又强化了他的易激惹行为；三是主动型(active)，即个体能选择适合其遗传特点的环境，如某个体外向、活泼，他会选择同样外向、活泼开朗的同伴群体。

总的来说，在遗传和环境相互作用共同决定心理发展的过程中，遗传是发展的基石，环境的决定作用是在这一基石所确定的潜在范围内有选择地进行着。

以行为遗传学的研究视角对本土心理学发展的启示

行为遗传学的研究正如火如荼地进行着,人们也在这些研究成果面前不断地加深对自身心理发展的认识。这也给我们带来了很多新问题，即随着分子遗传学的研究一步步揭示出与人类心理特质有关的基因组,人们对基因在人类心理发展中的作用的认识在一步步深入,那么他与本土心理学的研究存在一个什么样的关系?是减弱了本土心理学的研究的力量,还是强化了本土心理学的发展?本土心理学中强调的本土文化、环境、教育的干预在基因面前是否就无能为力了?这就是在行为遗传学研究成果面前，本土心理学需要重新思考的问题。

参考文献

1 白云静,等.行为遗传学:从宏观到微观的生命研究［J］.心理科学进展,2005,13(3):305-306.

2 Robert Plomin.Behavioural genetics in the 21st century ［J］.International Journal of Behavioral Development,2000,24(1):30-34.

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5 Rober Plomin.Finding genes in child psychology and psychiatry : When are we going to be there?［J］.Journal of Child Psychology and Psychiatry,2005,46(10):1030-1038.

6 Tomas J.Bouchard,J r:Genetic Influence on Human Psychological Traits,Current directions in psychological science［J］.American Psychological Society,2004:148-151.

第4篇：遗传学进展范文

关键词 紫花苜蓿；耐逆；性状遗传；分子生物学

中图分类号 S551+.7 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2012）20-0304-02

苜蓿（Medicago sativa）是世界上重要的豆科牧草，现已成为仅次于小麦、玉米、大豆之后的第四大作物，其粗蛋白含量达18%以上，干草产量可达18 t/hm2，种植一次可利用4～5年。正是因为苜蓿营养高、产量高、利用年限长的特点，因此被誉为“牧草之王”。近年来，我国苜蓿种植面积和种植区域不断扩大，西北、华北、东北各省有大量栽培，南方各地也开始栽种。对苜蓿的遗传改良一直是苜蓿遗传与育种工作者的目标。但由于栽培苜蓿的四倍体特性，且具有虫媒传粉、自交衰退的特点，使得苜蓿的遗传改良较其他作物进展缓慢。受气候和土壤的影响，紫花苜蓿在我国南方推广受到制约，对南方草食畜禽的发展产生了极大阻碍。随着分子生物学的不断发展进步，各种诱变技术和生物技术在遗传和育种方面的运用逐渐发展和提高。因此，为了推动苜蓿产业化发展，利用这些技术手段研究紫花苜蓿的耐逆性状，从而丰富我国苜蓿种质资源，并为其耐逆育种提供一定的参考。

1 耐逆遗传基础研究

1.1 耐逆遗传

国内有关紫花苜蓿耐逆性状遗传的研究不多见，因为紫花苜蓿遗传基础复杂，其是异花授粉植物，为同源四倍体，国外报道也不全面。很多植物能够在一定干旱胁迫阈值内表达相关抗旱基因，体现抗旱性[1]。湛虎[2]利用Reverse Northern技术和DDRT-PCR技术，筛选了干旱胁迫表现的基因片段，研究表明该片段可能为干旱诱导表达的新基因。目前的研究表明，基因组成决定了紫花苜蓿的抗寒性，其受到多重环境因素影响，如土壤、光照、温度等，还与秋眠性密切相关。Cunningham et al[3]以非秋眠性、不抗寒品种CUF101为亲本，在选择高秋眠性植株的同时，也提高了入选植株的抗寒性。Cunningham et al[4]研究表明，根系和根茎中Gas基因的表达和随后的脯氨酸聚积与苜蓿越冬存活率紧密相关。杨青川等[5]对紫花苜蓿耐盐性的基因效应和遗传力进行了研究，发现个体间耐盐性差异大于品种间差异，主要表现为加性效应。Al-Khatib et al[6]揭示了不同紫花苜蓿品种群体具有不同的耐盐基础，用NCⅡ杂交法研究了经耐盐选择后的遗传方差和非遗传方差。Johnson et al[7]认为，紫花苜蓿各生育阶段的耐盐机制可能不同。Campbell et al[8]研究表明通过表型轮回选择可提高紫花苜蓿对铝耐受性。

1.2 耐逆性状的分子标记

在抗寒和抗旱性方面，国内外许多学者对紫花苜蓿进行了分子标记方面的研究，如分子标记图谱构建[9]、RAPD技术引物筛选[10]、品种耐寒性检测[11]等。在耐铝毒方面，Sledge et al[12]采用RFLP技术对二倍体紫花苜蓿耐铝性进行QTL位点识别的研究，发现了2个与耐铝毒相关的基因，并定位在苜蓿RFLP图谱。在耐盐性方面，杨青川等[13]研究获得1个与苜蓿耐盐基因相连锁的RAPD标记，并推断该标记与苜蓿耐盐主效QTL紧密连锁。刘志鹏等[14]用SSR标记对耐盐和敏盐苜蓿种质群体内和群体间的遗传变异进行了研究分析。

在抗病性方面，王 瑜等[15]采用ISSR分子标记技术结合集群分离分析法对褐斑病抗性基因进行分子标记研究，初步确定了几个与褐斑病抗性基因连锁的分子标记，为建立苜蓿褐斑病的分子标记辅助选择（MAS）育种技术体系、抗病基因的定位克隆以及深入研究奠定了基础，为紫花苜蓿抗褐斑病的鉴定和分子标记辅助抗病育种提供了重要依据。

刘曙娜等[17]以筛选出的高抗寒黄花苜蓿与高产紫花苜蓿杂交产生F1代个体，并且由F1代个体自交构建F2群体。利用随机扩增DNA多态性分子遗传标记（RAPD）对F2群体进行分析。应用MAPMAKER/EXP（3.0）与JionMap4.0并结合MapDrawV2.1软件构建四倍体苜蓿遗传连锁图谱。从192个随机引物中筛选出72个引物，对94个F2个体及F1双亲DNA样本进行RAPD扩增，获得51个RAPD标记，构建了四倍体苜蓿分子遗传连锁框架图，其中包含8个连锁群，标记覆盖的基因组总长度约为1261.5 cm，标记间平均距离为24.73 cm。该图谱为构建饱和的苜蓿遗传连锁图谱提供了框架结构，并为开展苜蓿分子育种研究奠定基础。

1.3 耐逆基因克隆

紫花苜蓿耐盐碱/抗旱、抗寒能力强，目前已从紫花苜蓿中分离、克隆了多个与耐逆境相关的基因。在耐盐碱性方面，Ginzberg et al[18]从盐胁迫紫花苜蓿的根cDNA文库中成功克隆2个编码Pro的关键合成酶基因cDNA克隆。龙瑞才等[19]根据已知的与盐胁迫相关的EST序列，采用SMART RACE方法克隆了紫花苜蓿果糖—1，6一二磷酸醛缩酶（ALD）全长cDNA，命名为MsALD。结果表明，cDNA全长1 487 bp，包含一个1 194 bp的最大开放阅读框，编码398个氨基酸。经同源比对和进化树分析，MsALD基因编码的氨基酸与马铃薯、烟草、红三叶草等的果糖—l，6—二磷酸醛缩酶（ALD）氨基酸序列一致性达90%以上，确定其属第1类果糖—1，6—二磷酸醛缩酶。半定量RT-PCR分析表明，MsALD基因可能与紫花苜蓿抗盐性相关。在抗旱性方面，Bartels[20]发现，干旱胁迫诱导的乙醛糖还原酶在苜蓿中已被克隆，此种酶可减轻乙醛活化，为苜蓿抗旱育种提供了思路。在抗寒性方面，Mohapatra et al[21-22]分别从紫花苜蓿Apica品种中分离出1个受干旱、寒冷、ABA胁迫诱导的cDNA和 3个冷驯化特异性cDNA。Castonguay et al[23]从冷驯化的苜蓿根颈中分离了1个冷调节基因msaCIC。Laberge et al[24]分离了编码富甘氨酸的MsaciA。

2 诱变耐逆性

在逆境条件下，各物质的相互关系是相当复杂的。近年来植物耐逆性大多局限于逆境下生理机制的变化，缺乏各生理机制之间相关性的研究，目前引起这些作用的分子机制尚未完全研究清楚。因此，就简单的说某种物质在逆境条件下的升降，只能作为受到胁迫的参考依据。

2.1 物理诱变

李 波等[24]采用紫外线对苜蓿的愈伤组织进行诱变处理，并用PEG模拟干旱胁迫，然后对抗旱性生理指标进行测定。结果表明，脯氨酸含量、可溶性蛋白、过氧化物酶（POD）等生理指标均高于对照，趋于一致。王 瑛等[25]利用经卫星搭载的苜蓿种子诱导愈伤组织，并筛选抗羟脯氨酸变异体，获得变异细胞系，其游离脯氨酸含量高于对照2倍以上，同时对PEG和NaCl还具有交叉抗性。

在抗盐性方面，李 红等[26]对苜蓿茎段进行愈伤组织诱导，并进行NaN3和紫外线诱变处理。脯氨酸筛选后，作Na2CO3 和NaHCO3碱性胁迫，鉴定各项抗碱性生理指标，如脯氨酸含量、可溶性糖、POD等。研究结果表明，在提高苜蓿的抗碱性作用方面，2种方法均可提高苜蓿抗碱性，其中紫外线诱变效果优于NaN3化学诱变。

2.2 化学诱变

在抗旱性方面，张志胜等[27]通过3种途径利用PEG分别获得抗20%PEG带芽愈伤组织、抗20%PEG愈伤组织、抗旱性稳定的愈伤组织。在抗寒性方面，李 波等[28]利用叠氮化钠诱变3个紫花苜蓿品种幼茎诱导产生的愈伤组织，经-7℃低温筛选，发现经诱变的愈伤组织抗寒性显著提高，之后李 波等[29]用硫酸二乙酯（DES）诱变紫花苜蓿愈伤组织，也发现经DES处理后的愈伤组织抗寒力增强。继 红等[30]以EMS为诱变剂，对紫花苜蓿叶片诱导愈伤组织作低温筛选，获得了耐寒突变体。

诱变育种是植物耐逆育种的重要手段，诱变育种在组织培养中也得到了广泛的应用，应注重诱变技术与生物技术、航天育种技术相结合，加强多学科的渗透，以获得更多新成果。在分子水平上，已经实现了将一些与逆境相关的基因导入到植株体内，从而提升植株的耐逆性能。植物的耐逆性受多基因控制，存在多种调控途径并可能发生交叉，运用传统育种技术与现代分子育种技术相结合是现阶段植物抗逆育种的一个新方向。

3 参考文献

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第5篇：遗传学进展范文

>> 成瘾相关记忆的表观遗传学机制 愈肝颗粒对大鼠肝癌的抵制作用及其表观遗传学机制 自身免疫疾病的表观遗传学 表观遗传学的研究进展 表观遗传学与人类健康 表观遗传学研究进展 表观遗传学与食管癌相关性研究进展 表观遗传学调控的研究现状及其存在的问题 表观遗传学在抗肿瘤领域的研究现状及前景 研究生《表观遗传学》课程的教学改革与探索 表观遗传学在中医药研究中的应用 表观遗传学标记在急性白血病微小残留病检测中的临床意义 急性髓细胞白血病表观遗传学的靶向性和个体化治疗策略 浅析表观遗传学在高中生物课程中的教育价值及其实现 神奇的遗传学 遗传学的未来 表观遗传学有助解释妊娠高血压 关于遗传学教学的思考 遗传学中的数学思想 遗传学的概率计算 常见问题解答 当前所在位置：l）。有很多基于亚硫酸氢盐（bisulfite）处理DNA的检测启动子甲基化的方法，其原理是亚硫酸氢盐修饰将去甲基化的胞嘧啶转化为尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不变。在随后通过聚合酶链反应（PCR）扩增CpG区域时，尿嘧啶被转化到胸腺嘧啶，而从甲基化的胞嘧啶则在此过程之中保持不变。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之间的区别可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之间的区别，最初甲基化的程度可以由Pyrosequencing TM技术计算。最近亚硫酸氢盐测序、（定量）甲基化特异性PCR（MSP， methylation-specific PCR）、甲基化敏感单克隆核苷酸引物延伸（Ms-SNuPE，methylation-sensitive single nucleotide primer extension）等技术也普遍用于基因的甲基化测定。另有一些技术可以用于研究全基因组染色质结构的改变。例如利用特异性识别甲基化胞嘧啶的抗体进行免疫沉淀实验，后进行质谱测定；另一方面也利用DNA结合蛋白抗体或组蛋白的特异性修饰抗体，进行染色质免疫沉淀（ChIP，chromatin immunoprecipitation）测定，后进行DNA测序。更新的技术可以结合芯片，进行高通量的实验设定。

迄今为止，有关于神经性疼痛模型的表观遗传学研究数量并不是很多。从以往的研究报道来看，DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA的调控模式在神经性疼痛的发生、发展及其维持的各个环节都有发生非常明显的改变并发挥着极其重要的作用。在未来的研究中，我们将进一步的探索表观遗传学参与神经性疼痛的调控的分子机制，研究相关的修饰程序是如何带来了持久而长期的痛觉异常和痛觉过敏的，并为以后进一步的深入研究神经慢性病理性疼痛是如何发生、发展与维持打下基础，并为其后续的控制、治疗提供新的作用靶点。

*通讯作者：陈恒玲

参考文献

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第6篇：遗传学进展范文

孙英丽，中国科学院北京基因组研究所“百人计划”研究员、博士生导师，研究方向包括癌症表观基因组和癌症基因组的研究、肿瘤细胞中表观遗传调控和DNA通路损伤修复通路的关系研究、针对肿瘤细胞特异表观遗传调控的药物设计和筛选、针对肿瘤细胞DNA通路的药物设计和筛选。2000年获得北京大学生命科学学院博士学位之后，她先后在麻省理工学院和哈佛大学医学院从事博士后研究和讲师工作，进行肿瘤与细胞凋亡、DNA损伤修复的研究。2010年回国后，进入中国科学院北京基因组研究所工作。

我们能改变遗传病掌控人类命运这个事实吗？“这正是现代医学努力的方向，现在我们已经知道人类全部的基因组序列，接下来的任务就是通过人为手段调控和靶向作用于疾病基因。”孙英丽笑着说，“人类基因组解密以前想都不敢想，但现在人体内几乎每个密码都被我们掌握了，这就涉及到一个新的概念—个性化医疗。”

“个性化医疗”，是一种新型的疾病诊疗理念，是指针对每个人身体特质与病情特点给予针对性治疗。如今，个性化医疗已不再是梦想，它已经在发病率很高的乳腺癌的治疗中发挥了作用，运用个性化医疗的方法，早中期乳腺癌的生存率已经能够达到90%。个性化医疗是中科院北京基因组研究所非常重要的一个研究方向，据孙英丽介绍，北京基因组研究所专门建立了个性化医疗和重大疾病重点实验室，希望在个性化医疗方面能够开展更多研究，为每个人找到战胜疾病的最佳“武器”。

孙英丽回国后主要从事的肿瘤细胞以及干细胞的表观遗传和基因组稳定性的研究，又涉及到了一个新的研究方向—表观遗传学。表观遗传学是与遗传学相对应的概念，是人类基因组概念的一个补充，是不涉及DNA序列改变但影响细胞性状的遗传改变。传统遗传学认为只有DNA的性状发生了改变，才会影响功能和性状。但随着研究深入，人们发现即使是同卵双胞胎，也会存在很大差别，有时候其中一个患了严重的疾病，另外一个可能很健康，这些传统遗传学无法解释的问题，有望用表观遗传学解答。

孙英丽解释说，人类患病原因除了受遗传因素影响之外，还受环境影响，表观遗传学则将环境因素包括进来，对传统遗传学进行了很好的补充。目前在表观遗传学方面，孙英丽的研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白甲基化两个方向，目标是检测肿瘤患者的甲基化水平，并进行相关调节，研发对肿瘤治疗有针对性、特异性的药物，提高治愈率。

第7篇：遗传学进展范文

题目：表观遗传学调控NK细胞分化及功能的研究进展

表观遗传学 (epigenetics) 是指在基因核苷酸序列不发生变化的情况下, 通过对转录表达的调控和转录后的调控使基因表达发生变化, 包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑、基因印记、及非编码RNA、微小RNA (miRNA) 、反义RNA转录后调控等[1]。环境、年龄改变、压力、疾病状态等, 均可以引起免疫细胞表观遗传学改变, 造成免疫系统功能紊乱, 导致疾病的发生与进展。因此, 表观遗传学逐渐成为免疫学研究的热点。

自然杀伤细胞 (natural killer cell, NK) 是天然免疫细胞, 主要来源于造血干细胞, 全身广泛分布。NK细胞通过一系列细胞生物学过程获得激活信号, 包括胞外钙离子内流、细胞骨架重排以及与靶细胞接触部位免疫突触形成, 最终通过分泌细胞因子、趋化因子及释放毒性颗粒执行清除病毒、肿瘤细胞以及发挥免疫调节功能。NK细胞功能异常导致多种疾病发生, 包括感染、肿瘤及自身免疫疾病[2,3]。近年来, 有很多学者先后报道了表观遗传学改变对NK细胞增殖、分化及功能的影响, 为NK细胞研究提供了新思路, 为新药的临床应用奠定了理论基础。本文对NK细胞的表观遗传学研究进展作一综述。

1 表观遗传学对NK细胞分化的影响

人类NK细胞表面特异性表达CD56或CD16分子, 根据其表达水平将NK细胞分为CD3-CD56bright CD16- (CD56bright) 、CD3-CD56dimCD16+ (CD56dim) 、CD3-CD56-CD16+3个亚群[4]。其中CD56bright亚群为调节性NK细胞, 可以参与适应性免疫调节, 通过分泌细胞因子和趋化因子 (IFN-、TNF-、IL-10、IL-13和GM-CSF) 对树突状细胞 (DCs) 、调节性T细胞 (Tregs) 、辅T细胞 (Ths) 及细胞毒性T细胞 (CTLs) 等进行免疫调控[5]。在类风湿关节炎中, NK细胞可以通过分泌IFN-诱导B细胞活化, 促进DC细胞成熟, 并可抑制T细胞向Th17细胞分化[6]。NK细胞分泌IFN-可以促进DC细胞分泌IL-27, 而IL-27可促进IFN-分泌, 这种正反馈参与抑制Th17介导的自身免疫疾病[7]。人和小鼠NK细胞均可通过分泌IFN-可以抑制CD4+T细胞向Tregs分化[8]。CD56dim为功能性NK细胞, 通过穿孔素/颗粒酶途径、Fas/FasL途径、TNF-а/TNFR-1途径、以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC) 完成对靶细胞的直接杀伤。近期也有研究者发现, 功能性NK细胞参与适应性免疫的调节, 直接杀伤适应性免疫细胞, 如Th17及滤泡辅T细胞 (Tfh) [9]。而CD3-CD56-CD16+亚群目前研究较少, 目前认为主要发挥ADCC作用。

表观遗传学修饰在NK细胞的分化、成熟中发挥了重要作用。早期的研究显示, IL-15受体信号通路对NK细胞的分化成熟至关重要, E4BP4 (NFIL3) 在其中发挥调节作用, 促进了造血干细胞 (HSC) 向NK细胞分化。动物实验显示, E4BP4基因缺陷小鼠NK细胞减少、功能下降, 而过表达E4BP4可增加Id2和Gata3的转录, 从而促进HSC向NK细胞分化增加[10]。在NK细胞发育中, 组蛋白甲基化也具有重要调控作用。Yin等[11]研究了zeste基因增强子同源物2 (EZH2) 对早期NK细胞分化的影响。EZH2作为重要的表观遗传修饰酶, 是PcG (polycomb group) 蛋白家族的重要成员, 在调控基因表达的过程中起关键作用[12]。EZH2主要对组蛋白H3K27进行甲基化, 从而沉默下游基因, 在细胞增殖、分化及肿瘤形成方面都有重要作用[13]。研究者[11]发现, 在小鼠及人中, 选择性失活EZH2或用小分子抑制其活性后, 可以增加IL-15受体 (CD122+) 阳性的NK祖细胞数量, 并促进成熟NK细胞增殖。NK细胞的扩增及杀伤作用还与CD122及NKG2D有关, NKG2D缺失可降低EZH2抑制剂对促进NK细胞增殖及分化的作用。另外, Tsuyama等[14]研究报道, NKT细胞淋巴瘤患者存在组蛋白去甲基化酶KDM6A基因突变, 此基因与血液肿瘤关系密切, 可能影响NK细胞的增殖。

FcRIIIA (CD16a) 由FCGR3A编码, 为NK细胞在成熟过程中获得。研究发现, 在CD16a+细胞中, FCGR3A启动子中转录起始位点的甲基化水平较CD16a-细胞和中性粒细胞明显降低。此外, 研究者还发现miR-218是NK细胞CD16a转录后的负调控因子。在NK细胞中过度表达miR-218可降低CD16a的mRNA和蛋白表达水平, miR-218在CD16a-细胞中水平明显高于CD16a+细胞。因此, 研究者推断, FCGR3A的转录起始位点甲基化及转录后miR-218的调控作用可以通过改变CD16a的表达来调节NK细胞的分化成熟[15]。

记忆性NK细胞的概念由Sun等[16]最早提出。这类NK细胞可以长期存活, 具有免疫记忆功能, 当再次接触到记忆抗原时被激活。多种病毒可以诱导记忆性NK细胞产生, 目前报道的有巨细胞病毒, 单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒等[17,18]。记忆性NK细胞表达CD57和NKG2C, 不表达FcR、SYK、DAB2、ETA-2、PLZF和ILZF2。FcR、ETA-2、SYK的缺乏均有表观遗传学机制的参与[19,20]。IL-12信号通路通过其下游转录因子信号和转录因子4 (STAT4) 的激活影响记忆性NK细胞的扩增。Rapp等[21]发现Runx1和Runx3的启动子区域是STAT4的结合位点, 在NK细胞活化过程中, STAT4的结合会诱导RUNX基因位点的表观遗传学修饰, 从而导致表达增加。在病毒感染中, Runx1和Runx3或它们的伴侣分子表达减低是影响NK细胞扩增及记忆NK细胞形成障碍的原因。该研究证明, STAT4介导的Runx转录因子表观遗传学修饰可以调节NK细胞对病毒的适应行为。

2 表观遗传学对NK细胞功能的影响

NK细胞的功能主要包括杀伤及免疫调节作用。有研究显示, 在NK细胞活化过程中, 81%的主要位点出现CpG去甲基化, 生物学分析显示差异甲基化位点主要集中在免疫调节功能中 (如TNFA、LTA、IL-13、CSF2等) [22], 这提示表观遗传学修饰参与了NK细胞的活化, 并与NK细胞功能关系密切。

2.1 表观遗传学修饰对NK细胞表面受体的调节作用

NK细胞表面激活性受体与抑制性受体的相互平衡, 在NK细胞功能中发挥了重要调节作用。如激活性受体表达占优, 则NK细胞活化, 反之, NK细胞处于静止状态。

有学者[23,24,25]检测了NK细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 启动子的甲基化水平, 结果发现, 处于静息状态的人NK细胞92细胞系中KIR2DL1、KIR2DL2/L3高甲基化, 同时, 细胞表面的KIR表达降低。当应用5-氮杂胞苷进行去甲基化处理后, KIR启动子去甲基化, NK细胞表面KIR表达明显增加。另外, KIR的表达受miRNA调节。PIWI样RNA可以诱导KIR双向启动子KIR3DL1产生KIR反义转录本, 影响双链DNA的合成, 可减少90%的KIR表达[25]。

NKG2D是NK细胞激活性受体, 其表达增加可增强NK细胞功能。NKG2D通过识别不同的配体家族 (MICA、MICB、ULBPs 1-6等) 参与激活效应细胞、溶解靶细胞。NKG2D基因在NKG2D+NK细胞中去甲基化, 并与组蛋白H3赖氨酸9乙酰化 (H3K9Ac) 相关。用组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 抑制剂 (姜黄素) 可以明显下调NKG2D基因H3K9乙酰化水平, 进而下调NKG2D的转录, 导致NKG2D表达减低, NK细胞杀伤功能下降。此研究提示NKG2D在NK细胞表面表达差异是由表观遗传学机制调节的, 并可以通过表观遗传治疗改善[26]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸 (VPA) 通过激活基因启动子中组蛋白K9的高甲基化和DNA甲基化, 从而下调NKG2D的表达[27]。同样, miRNA也可发挥对NKG2D的调节作用。在HCV感染患者的NK细胞中, miR-182与对照组相比过表达, miR-182表达升高可降低NKG2D的mRNA水平, 而miR-182抑制剂能降低抑制性受体NKG2A的mRNA水平[28]。

2.2 表观遗传学修饰对NK细胞细胞因子分泌水平的调节作用

NK细胞分泌细胞因子同样受到表观遗传学修饰的调节。Luetke-Eversloh等[29]报道, NK细胞受到刺激后, IFN-及T-bet位点转录增加, 并发生去甲基化, 从而增加IFN-的分泌。Li等[30]发现, 在NK细胞激活过程中, 组蛋白去甲基化酶及甲基转移酶发生明显变化。在NK92细胞系中, 与NK细胞激活密切相关的PI3KCA, 、NFATC1及TNFSF9等基因, 经PMA和依诺霉素刺激可出现H3K4me3和H3K27甲基化修饰, 从而调控上述基因表达。采用H3K4和H3K37的特异性抑制剂可以增加NK细胞脱颗粒及IFN-、TNF-的分泌[22,30]。Cribbs等[31]用染色质甲基化及乙酰化的小分子抑制剂进行筛选, 并通过基因敲除方法确定了Jumonli型组蛋白H3K27脱甲基酶是NK细胞分泌细胞因子的关键调节因子。JMJD3/UTX (含有Jumonji结构域的蛋白3) H3K27去甲基化酶抑制剂GSK-J4可引发细胞因子转录起始位点H3K27甲基化, 并造成NK细胞IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-10分泌下降。GSK-J4可以明显抑制类风湿性关节炎患者外周血或组织中分离出的NK细胞的细胞因子分泌, 抑制破骨细胞形成及骨破坏。除甲基化外, 组蛋白乙酰化修饰也对NK细胞细胞因子分泌起调节作用。VPA可抑制NK细胞对白血病细胞的溶解, 并且有剂量依赖性。VPA预处理可降低NK细胞IFN-分泌, 破坏CD107A脱颗粒, 并通过激活PD-1/PD-L1途径诱导细胞凋亡[27]。

H3K4me3脱甲基酶KDM5A调节基因转录并参与肿瘤的发生。Zhao等[32]研究证明KDM5A缺陷使IFN-产生减少, 并损害NK细胞的活化。KDM5A (-/-) 小鼠对单核细胞增生李斯特氏菌 (LM) 感染高度敏感。在NK细胞活化过程中, KDM5A的缺失影响STAT4磷酸化和核定位, 并增加了细胞因子信号转导抑制因子1 (SOCS1) 的表达。进一步研究揭示其机制为KDM5A与P50结合, 并与静止NK细胞中的SOCS1启动子区结合, 抑制染色质重塑, 导致在SOCS1启动子中H3K4me3修饰显著减少。

另外, Lee等[19]在研究记忆性NK细胞时发现, 人巨细胞病毒感染后, NK细胞Syk转录起始位点甲基化, Syk基因沉默, 可引起表达IFN-水平升高。BHLHE40为转录调节因子, 在活化的NK细胞中去甲基化, 诱导细胞因子分泌 (如IL-2、IL-12、IL-15、IFN、TNFA等) , 增强NK细胞功能。NFAT转录因子家族通过与启动子及增强子区域结合来增加NK细胞因子的表达。在活化的NK细胞中, NFATC1内含子9明显去甲基化, 可调节NK细胞分泌细胞因子[22]。

3 引起NK细胞表观遗传学变化的因素

多种疾病状态下, NK细胞的表观遗传学修饰会发生变化, 如巨细胞病毒感染会激活NK细胞, 引起81%的位点发生DNA去甲基化[22]。在儿童哮喘患者中, NK细胞DNA去甲基化, 引起NK细胞活性升高[33]。在类风湿关节炎及强制性脊柱炎中, NK细胞均存在表观遗传学改变[31,32,33,34]。

一些药物可以引起NK细胞的表观遗传修饰变化。Misale等[35]报道, 糖皮质激素可以通过影响H3K27me3来降低IFN-的表达, 从而抑制NK细胞的免疫功能。5-氮杂胞苷可引起NK细胞DNA去甲基化, 诱导相关基因激活, 促进NK细胞活化[36]。

运动也可以引起NK细胞表观遗传学修饰发生改变。Zimmer等[37]选取30例非霍奇金淋巴瘤患者及10名健康人, 干预组每人每天骑车运动30min。运动组的患者血清巨噬细胞游走抑制因子 (MIF) 及IL-6水平升高, NK细胞组蛋白H3、H4乙酰化水平降低。近期, 研究者再次证明运动可以通过升高组蛋白乙酰化水平及NKG2D的表达, 改善正常人NK细胞活化状态[38]。

压力及年龄的增长对NK细胞的表观遗传学也有明显影响。创伤后应激综合征可以加速NK细胞由年龄造成的甲基化水平升高, 从而影响机体免疫状态[39]。

综上所述, 表观遗传学修饰影响着NK细胞的增殖、分化、杀伤、免疫调节等, 在NK细胞调控中, 扮演重要角色。但目前, NK细胞表观遗传学研究多集中在基础实验阶段, 在临床疾病中的应用很少。NK细胞参与肿瘤、自身免疫疾病及感染的发病, 其异常是否与表观遗传学修饰有关?进一步研究NK细胞表观遗传学异常在疾病发生中的作用, 将基础研究向临床应用转化, 开拓疾病中NK细胞功能异常的新思路, 并为新型药物在临床中的应用提供研究基础, 将是本课题组今后努力的方向。

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第8篇：遗传学进展范文

【关键词】中医专业；医学遗传学；现状

医学遗传学是一门横跨基础医学和临床医学的桥梁课程,是医学科学领域中十分活跃的前沿学科。它是一门综合性学科，既有遗传定律和遗传学理论的抽象深奥，又有众多概念的描述。它是一门实践性学科，既体现直观性、逻辑性,又注重培养学生观察能力、思维能力。可见它与现代医学有许多不同之处[1]。因此，如何在有限的学时内达到医学遗传学的教学目标，培养学生自主学习的兴趣，提高医学遗传学的教学效果，是医学遗传学教学过程中应该认真思考的问题[2]。笔者就教学现状中的问题和课程改革进行探讨。

1 高等中医院校中医学遗传学教学现状

1.1 学时限制和学生的原有认识结构不完备 目前，高等医学院校的医学遗传学的教学计划多为54学时，而中医院校一般设为30学时左右。在这种学时少的情况下，怎样才能达到教学大纲所要求的呢？如何培养学生良好的学习兴趣？以掌握这门课程所教授的内容？如何拓展学生的知识面？这些都是在教学过程中所必须解决的问题。并且中医类专业学生中有相当比例的文科生，而文科学生在中学阶段多数是生物学知识欠缺或者是缺乏学习生物学课程的兴趣。这就需要我们在教学中改革教学方法和手段,努力使抽象的理论形象化、具体化。

1.2 教学形式单一和缺乏合适的教材 中医院校乃至全国大多数高等院校的课堂教学都是采取的传统的灌输式的以教师为中心的课堂教学模式。但传统的教学方法不能根本解决传统教学所面临的难题和提高教学效率的问题。例如,在遗传病的病例讲解中,传统教学只能进行抽象地、单调地讲解枯燥的文字,学生理解很困难,教师讲授耗时又费力。再者，目前医学遗传学的教材多数按照西医院校的教学大纲编写，明显这些教材对中医院校的学生是不适合的。

1.3 实践环节相对薄弱 医学遗传学也是一门实践性很强的学科,运用遗传学的基本知识,分析掌握遗传疾病发生的规律,有效防止遗传病的发生,是学习研究医学遗传学的根本目的。由于教学课时及教学空间的限制原因，导致中医院校的医学生在医学遗传学的实践环节不能得到很好的培养与训练。

1.4 实验教学的基本条件较差 实验教学是医学遗传学的重要教学内容，也是学生直接验证遗传学理论和培养分析问题能力的重要基地。中医院校的医学遗传学的实验教学资源严重不足，开展实验教学的基本条件较差，设施相对缺乏，设备较为陈旧，用于实验教学的经费投入严重不足，致使实验教学课的开出率较低。

2 课程改革措施

2.1 革新教学内容和深化课程改革 教学改革首先是教学内容的改革,对生物学的知识相对贫乏的中医类学生来说,对遗传学的内容更是缺乏了解。如何确保中医类医学生学习医学遗传学知识的递进性,达到有效教学目标,精选与编写一本适合中医类专业或者是中医院校的医学遗传学教材显得尤为突出。深化课程改革就要结合中医院校自身特点，所以编订统一的教学大纲，确定合适的教学目标，是解决医学遗传学授课学时不足的根本问题。

2.2 更新教学理念，革新教学模式 即改变“以教师为中心”的传统教学模式为“以学生为中心”的新教学模式的探索。例如为进一步增强自学能力,我们将《医学遗传学》与中医类专业学生自身特点结合起来,开展小组自主学习的横向探究。要求学生自行选择医学遗传学领域某一主题(如某些遗传病治疗或某些遗传学研究方法等)进行文献调研,并撰写“小综述”。然后小组集体讨论，再进行课堂汇报。实践中,小综述不仅涵盖了众多遗传病研究与治疗,而且也涉及优生学、遗传咨询、新生儿筛选、遗传学新技术的应用,这些大多是在课堂上未详细展开,甚至未提及的。

2.3 以多媒体为辅助教学手段，采用案例教学法，克服实践薄弱问题 为加强教学的直观性和趣味性,利用多媒体教学图文声像并茂的特点可,激发学生学习兴趣。例如借助教学录像把一个个活生生的病例展现在学生面前，通过实际的案例展示，进行患病风险的估计和家系遗传调查分析等。或者采用一些形象的投影片辅助教学,帮助学生理解一些比较抽象的内容，这样既解决了遗传学深奥抽象问题，又间接地培养了学生的实践能力。

2.4 重视实验教学环节 实验课是学生基本技能训练、培养科学作风的重要环节,它不仅是培养学生独立分析问题、解决问题等能力的方法,还是证实某些科学论点,巩固科学知识的手段。实验课程的设置是学科建设的重要方面,也是培养学生动手能力的重要环节。根据中医院校目前情况,尽可能增设或新开一些能够开设的实验课，例如性染色质检查、人类苯硫脲的尝味能力的遗传分析等对实验设备和材料要求简单的实验。通过实验教学加深对理论课的理解，并加强记忆，掌握基础的遗传学实验技能，以培养学生的创新思维和提高其综合素质。随着人类基因组计划的不断推进,医学遗传学知识发展迅猛,新知识、新概念、新技术、新理论层出不穷,由于教科书存在固有的滞后性,往往难于反映本学科研究的最新成果,前沿的最新进展,故不断刷新教材,充实丰富教学内容,更新教学理念,优化教学手段,激发学生热情,注重实用性教学,才能达到良好的教学效果[3]。

参 考 文 献

［1］ 宫京闽，唐珉,李刚，等.促进医学遗传学教学改革.提高教学质量.中国优生与遗传杂志，2006，14(1)：122-123.

第9篇：遗传学进展范文

在Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后的50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据[1]。它从分子水平上揭示复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。

表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。

1 表观遗传学修饰与人类疾病

1.1 DNA甲基化相关疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。

1.2 组蛋白修饰相关疾病

组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。

1.3 染色质重塑相关疾病

染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括SWI/SNF复合物和ISW复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。ATRX突变可引起DNA甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanMyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。

1.4 X染色体失活相关疾病

哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的WiskottAldrich综合征是由于WASP基因突变所致。X染色体的PLP基因突变失活常导致PelizaeusMerzbacher病;X染色体的MeCP2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。

1.5 基因组印记相关疾病

基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如IGF2基因印记丢失导致的Wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致PraderWilli综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)，PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SNURF/SNRPN)在大脑中高表达所致;AS是由于母本表达的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BWS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。

1.6 非编码RNA介导相关疾病

功能性非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链RNA对染色质结构的改变起着重要的作用。短链RNA对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都属于短链RNA，在人类细胞中小片段的siRNA也可以诱导基因沉默。miRNA能够促使与其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义RNA可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRNA在肿瘤细胞中的表达显著下调，P53基因可通过调控miRNA34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。

2 环境表观遗传学

对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、 营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与DNA甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。

环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。

3 表观遗传学药物

人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。

3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。

3.2 DNA甲基转移酶抑制剂

核苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。

3.3 联合治疗

DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。

3.4 其他方法

人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰(RNAi)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。

4 结 语

从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(human epigenome proiect，HEP)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ，MVP)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。

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