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关键词:遗传学教学内容 基于问题学习 专业词汇 成绩评价体系
中图分类号:G642
文献标识码:C
D01:10.3969/j.issn.1672-8181.2015.03.118
遗传学是是研究生命基本规律遗传和变异现象的科学,它是一门古老而又发展迅速的学科。遗传学与人类自身的健康密切相关,也是生命科学的核心学科之一。遗传学的发展得益于生命科学其他分支学科的发展,也与数学、物理学、化学等学科广泛交叉和渗透,同时,遗传学的发展也大大促进了生命科学其他分支学科的发展。高等院校生物学专业本科生开设的遗传学课程是一门主要的基础课程。遗传学课程对于高等院校生物学专业本科生后续课程的学习具有重要的支撑作用。但是,遗传学也有着不同于生命科学专业其他重要课程的一些独有特点。在遗传学的教学中,如何提高教学效果,我们有如下一些思考。
1 选择合适的教材、课件和教学内容
国内目前有不少的遗传学教材,每本课程各有其优缺点。在教学实践中,经过广泛的讨论、协商和比较,我们选择了2013年高等教育出版社出版的由刘祖洞等主编的第三版遗传学教材,这主要基于如下理由,第一,这套教材的前两版是公认的遗传学经典教材;第二,该教材在经典遗传学与现代分子遗传学方面的内容平衡得比较好;第三,该套教材在习题方面组织得比较完整,内容也比较新。在遗传学的课件方面,我们主张精心准备,既注重教材内容的讲授,也要求加入一些前沿的研究内容,也包括一些授课老师科研相关项目的内容。同时,遗传学与动物学、植物学、微生物学、生物化学、分子生物学、生物统计学等课程存在广泛的交叉。由于遗传学讲授的内容非常多,在有限的学时内就必须进行必要的一些取舍。我们认为应根据人才培养目标对遗传学内容进行必要的调整,避开重复,突出重点,会有利于提高遗传学的教学效果。比如微生物遗传学的部分内容,由于与微生物学课程存在很大的交叉部分,在学时的安排上就可以适当减少。由于遗传学是研究生命基本规律的科学,大多数学生普遍都对该课程的学习比较感兴趣,但也应该注意到部分学生感到学习遗传学难度较大,在教学的过程中应该注意乎衡教学的进度。此外,在遗传学教学中也需要补充一些教材以外的内容,才能满足学生对遗传学知识构建的需要。我们认为在教学中应当适当增加一些人类遗传学的一些现象(疾病),效果就比较好。比如红绿色盲,秃顶,血型,先天愚型,两性畸形等遗传现象,可以进一步的调动学生的学习兴趣。
2 遗传学发展的历史、现状和动态
在遗传学课程的讲授中,遗传学的发展历史及一些重要遗传学家的事迹,对于学生对于遗传学学科的发展理解非常重要。不仅要介绍国外一些著名的遗传学家,如孟德尔、摩尔根、穆勒等,也应介绍国内一些著名的遗传学家如谈家桢、盛祖嘉等,国内一些重要的遗传学方面的进展也要穿插在教学过程中。同时,要让学生置身于一些遗传学家所处的时代,如何来分析他们所观察到的一些遗传现象,提出自己的假说,设计实验加以验证,从而推动遗传学学科的发展。此外,近几年在遗传学相关领域获得诺贝尔奖的科学家的贡献也要在相关内容的学习中提及。在对遗传学历史的学习过程中,学生会逐渐认识遗传学在当前生命科学各学科中的核心作用和重要地位。同时,让学生学习遗传学的历史、现状和动态过程,既丰富了学生的知识,又提高了学生学习遗传学的兴趣。另外,在理论考试中,我们有时候也考察一些遗传学发展的历史,比如基因的概念是如何发展的,遗传的染色体学说是如何建立起来的等问题。
3 遗传学专业词汇的学习
遗传学的专业词汇相对于其他一些课程来相对较多。我们认为,对于遗传学这门课程的学习离不开对许许多多遗传学专业词汇的理解和学习。遗传学名词的学习过程中,要让学生同时接触到这些遗传学专业词汇的英文名称。在讲授一些遗传学名词的时候,要注重与其他一些相近遗传学名词的比较,比如交叉和交换的区别;不完全显性、完全显性、共显性、超显性、镶嵌显性的区别等。在遗传学的理论考试中,我们倾向于20-30%的遗传学名词的解释和理解是比较合适的。在遗传学专业词汇的学习过程中,为避免枯燥乏味,我们采用多样的教学方式,如图表、动画等对专业词汇进行介绍,加强学生对遗传学专业词汇的理解和认识。由于高等院校生物类专业大部分学生具有进一步读研的意向,如果学生有从事遗传学专业研究的意向,我们也会推荐一些好的遗传学专业词汇的书籍,让他们备考。比如复旦大学出版社出版的英汉遗传工程词典就是一门较好的学习遗传学专业词汇的参考书。
4 善用多媒体教学
多媒体教学对于遗传学的教学非常重要。一些重要的遗传现象,都要有一些图片、视频等来配合讲授进行学习。比如有丝分裂和减数分裂的异同,采用动画视频来辅助教学效果就会比较好。生物专业的遗传学课程不同于医学遗传学课程,但在教学课程学生对于一些人类遗传的现象等问题特别感兴趣,因此我们倾向于介绍部分人类遗传学现象的内容。但在人类遗传病的学习过程中,如果仅仅通过语言描叙一些病例,学生很难留下深刻印象。如果通过照片或视频来描叙一些遗传病,就能够增强学生的学习兴趣,学生对于知识的理解也就会更加深刻。同时,我们也鼓励学生通过互联网了解一些遗传学方面的最新动态,比如我们推荐OMIM网站让学生更广泛的了解一些遗传病的信息。我们也尝试使用一些互联网程序对遗传学课程进行考核和答疑。通过多样化的多媒体教学,我们认识到多媒体教学能够大大提高学生的注学习遗传学的兴趣,获得了较好的教学效果。但在遗传学的多媒体教学中,我们也认识到容易造成教学内容的层次不够清晰等问题,这都需要任课教师加以注意。
5 遗传学习题的讲解
遗传学是在生命科学各分支课程中是相对较难学习的课程之一,应该说是有一定的理论深度的。单纯的课堂的理论知识讲授很难让学生对遗传学的理论知识学习和应用掌握透彻,我们认为遗传学这门课程需要通过对一些遗传学习题的训练和讲授来让学生真正掌握和应用。在遗传学课程的讲授过程中,每隔一段时间我们都会安排一定学时的习题课,专门对教材课后的一些习题进行讲授。同时,我们也鼓励学生尝试解答一些著名科研机构和高等学校遗传学研究生入学试题,对一些经典的试题统一讲解,通过问卷调查,我们的这中教学思路受到了学生们的广泛欢迎。
6 PBL教学方法在遗传学中的应用
PBL教学法,即基于问题学习(Prohlem-Based Leaming)的教学方法,它是一种以学生为主体的典型教学方法。在PBL教学过程中,学生通过对问题的探索和解决,不但获得了知识,也学会了解决问题的思路和方法,同时对问题的探索又成为学生发现问题、提出问题进而解决问题的过程。由于遗传学的知识点多,有较强的理论深度。在遗传学的讲授过程中,通过PBL教学方法的应用对该课程的讲授就更加重要。在教学过程中,经常向学生提出一些问题,让学生分组讨论,再进行总结和评价。比如,在巴氏小体学习的过程中,我们提出问题,既然女性X性染色质失活,为什么X连锁的遗传现象没有受到影响的问题,学生在分组讨论的时候就提出了很多有趣的假说。我们认为,在遗传学的教学过程中,善于通过应用PBL教学法能够激发学生的学习兴趣,可以有效的引导学生对遗传现象和规律的深入分析和认识,
7 实验教学内容的优化
遗传学是一门实验性很强的科学,它的发展源于实验,实验教学是遗传学课程学习不可分割的部分。遗传学与普通人的生活关系密切,学生在日常生活中很容易遇到一些遗传学问题,他们也希望在遗传学实验中获得解决问题的方法,遗传学的实验教学应当让学生获得解决这些问题的机会,同时成为培养学生创新能力的重要途径。我们在遗传学课程的教学安排中,实验课学时占到了总学时的大约1/3。对与其他生命科学课程如分子生物学、微生物学等交叉的实验内容部分进行了调整,对遗传学实验我们更偏重一些遗传学学科所独有的一些实验的开设。我们对遗传学课程的实验安排包括三个方面,一是以果蝇为材料的一些经典的杂交实验;二是细胞遗传学比如性染色质标本的制备、核型分析等;三是人类遗传病的分析比如一些正常遗传性状的调查、系谱分析等。同时,在学生在实验过程中,我们鼓励学生提出各种假说和设想,设计小实验进行检验,培养学生的创新性思维能力。
8 完善遗传学课程成绩评价体系
随着我国高等教育的不断发展,人才评价的标准也不断发展和完善。合理的考核方法也对督促学生的学习能起到积极的作用。对于遗传学的课程的成绩评价体系,我们采用了理论考试成绩(60%)与实验成绩(40%)相结合的评价体系。理论考试成绩部分,我们采用了期中考试使用学生网上课程学习系统,学生通过自测试题库内的试题完成,成绩占30%,期末考试老师命题考试成绩占70%。实验成绩包括实验结果(20%),实验报告(40%)和实验考核(40%)的部分。实验考核主要包括对实验仪器的正确操作和实验操作的熟练程度等。通过这种综合性课程成绩评价体系,我们发现能够提高学生对遗传学的学习兴趣,能够比较客观地反映学生对遗传学知识的掌握程度。
我们认为,通过遗传学课程的学习,学生学到的不仅仅是丰富的遗传学理论和实验技能,也能让学生终身受益。高等院校生物类专业遗传学课程的教学,应该理论联系实际,根据具体的教学目标和教学对象的特点,采用符合实际的教学方法。总之,完善遗传学教学方法还需要广大遗传学教学工作者不断去研究和探索。
参考文献:
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【2】王文静,连瑞丽,李宇伟.多媒体技术在遗传学教学中的应用【J】.郑州牧业工程高等专科学校学报,2008,28(1):55-56,78。
关键词 表观遗传 高中生物 科学的本质 生命观念
中图分类号 G633.91 文献标志码 A
表观遗传学为人们理解遗传现象提供了全新的视角,成为“后基因组”时代的重要研究内容之一。同时,表观遗传学作为一个前沿领域,将是高中生物课程内容的一部分。如何在高中课程中实现其教育价值,对教育工作者又提出了新的要求。
1 表观遗传学:从“意外”发展而来的科学领域
“众所周知,DNA是生命的基本遗传物质,但令人怦然心动的是,你可以继承的不仅仅只有DNA序列,还有表观遗传信息。”表观遗传学是从对经典遗传学理论无法解释的“意外”现象的探索中发展起来的,这也使表观遗传学的研究格外令人着迷。
经典遗传学认为,遗传信息储存于核酸序列中,并通过生殖将遗传信息传递给下一代。它所揭示的“基因型决定表型”的遗传模式被广泛认知。然而,不符合此模式的遗传现象却一直困扰着遗传学研究者们。作为遗传信息完全相同的同卵双胞胎为什么会在成长发育过程中表现出不尽相同的外表特征?在生物体的发育过程中,虽然每个细胞拥有相同的遗传物质,为什么它们却遵循高度的时空特异性,从而分化为不同的组织?在过去的30年中,随着对DNA甲基化、组蛋白修饰、X染色体失活、基因组印记以及非编码RNA等领域的不断深入研究,许多困惑科学家已久的遗传学问题得到了解释,表观遗传学也逐渐成为一个新兴的热点研究领域。
表观遗传现象被定义为“非DNA突变引起的可继承的表型变化”。其中包涵三个关键点:
(1) 不是由DNA突变引起的;
(2) 可以继承的,或是说可遗传的;
(3) 引起了表型的变化。
一直以来,DNA被认为是遗传信息的唯一承载者。表观遗传学的研究表明,子代可以继承的不仅仅有DNA携带的遗传信息,还有“表观遗传信息”。而这些表观遗传信息虽然没有伴随DNA序列的改变却可以遗传下去。例如,在发育过程中,分化后的细胞和组织之间存在明显的表型差异,这些差异一旦形成便可以以一种克隆性的方式遗传给子代细胞。需要说明的是表观遗传现象中的表型变化是“开关”型的,即这种表型非“有”即“无”,而不是程度上的变化。
表观遗传学与克隆、干细胞、衰老与癌症等研究都有密切联系。在“后基因组”时代,表观遗传学的发展对生物学研究以及人类疾病领域的研究都具有深远的意义。
2 发挥表观遗传学在高中生物学中的教育价值的教学策略
表观遗传学现象广泛存在于生命周期的各个过程中,表观遗传学的调控对生物体来说具有普遍且重要的意义。不过,目前国内外高中生物教材几乎都没有完整介绍表观遗传学相P内容的章节。其原因固然比较多,但主要原因有:表观遗传学是近些年来才发展迅速,属于比较新的研究领域;表观遗传的机制非常复杂,要让高中学生理解其内在机制,有一定困难。然而,将表观遗传学的内容纳入我国的高中生物课程,已经基本达成共识。那么,这一内容在高中生物课程中的教育价值究竟表现在哪里?笔者认为,它不仅仅是为了让学生掌握更多的遗传学知识,完善遗传知识体系,更重要的是发挥它在提升学生学科核心素养方面的价值。
2.1 引导学生深入理解科学的本质
目前,人们对“科学的本质”还没有一个统一的定义,《2061计划――面向所有美国人的科学》所阐述的科学的本质得到很多学者的认可:
(1) 科学世界观:自然是可以理解的;科学知识是可改变的;科学知识并非很容易就可以;科学并非万灵丹,能解决所有的问题。
(2) 科学探究活动:证据对科学而言是重要的;科学是逻辑与想象融合成一体;科学知识除了能说明自然界的现象也具有预测的功能;科学家会验证理论以减少误差;既定的科学知识并不具有永久的权威地位。
(3) 科学事业:科学是人类的一项事业。
表观遗传学的发展历程,典型地体现出了科学的本质。因此,表观遗传学内容的教学,应着力于引导学生更好地理解科学的本质。
2.1.1 引导学生理解科学具有开放性
表观遗传学的发展表明,人类对遗传现象和本质的认识是不断发展的,因此,科学知识是一个开放的系统。虽然遗传学已经建立100多年,但是科学家们并没有停止对遗传问题的探索,遗传学仍然在发展。
在教学中,教师可以让学生尝试回答:“为什么遗传背景相同的同卵双胞胎在成长过程中会出现表型差异?”“为什么克隆后的小猫与‘单亲妈妈’会有不同花色?”……学生在寻求答案的过程中,会发现用之前所学的经典遗传学知识并不能回答好这些问题,而是要进一步寻找更合理的科学解释。由此可以让学生直观地感受到科学的开放性。
2.1.2 引导学生感悟科学讲求证据与逻辑
人们对遗传现象的认知程度会随着科学的发展而改变,但所有观点的产生都不是异想天开,而是基于科学实证。表观遗传学从对现象的认知到理论的建立都是基于科学证据的积累。这期间出现了很多假说,也经历了理论的不断提出与的过程。虽然目前仍然有很多还不能够被解答的问题,但是通过科学家们在DNA与组蛋白修饰、染色质重组以及非编码RNA等领域的不断探索,人们已经可以解释很多表观遗传学现象。科学研究的发展往往从认知规律开始,进而通过科学探究来逐步揭示规律形成的机制。教学时,如果教师引导学生基于表观遗传的现象,科学家揭示现象获得的研究事实来得出结论,既可以让学生更好地理解表观遗传学内容,知道知识是如何形成的,也能进一步引导他们认识到科学是重视证据和逻辑的。
2.1.3 引导学生理解科学的连续性
科学的本质特征,一方面表现在科学知识是暂时的、可变的;另一方面表现为科学知识又具有持久性。虽然科学家反对绝对真理的概念,并认为其中不确定性是事物本性的一部分,但绝大部分知识都具有持久性。因此,改变性与连续性是科学一贯的特征。高中阶段学生对表观遗传学相关内容的学习,既需要、也可以体现出科学的连续性。
经典的分子遗传学可以说是从“基因”的层面来进行研究,表型的改变归结于DNA序列的变化。而表观遗传学是从“染色质”的层面来进行研究,表型的改变归结于染色质状态的调整。所以表观遗传学狭义的定义为:通过调整染色质状态,在不改变DNA序列的情况下实现对基因转录的调节。学习有关内容时,教师要引导学生认识:表观遗传学的发展对经典遗传学来说并不是一种质疑和挑战,而是一种补充,是遗传学研究的一种延续。随着表观遗传现象分子机制的揭开,其与经典遗传学以及普遍的生物调控更容易地被结合起来。这种联系是一直就存在的,只是科学家需要通过对科学的不断探究去发现和理解它。科学是人类的一项永无止境的事业,遗传学的探索还将继续为人们揭开更多生命的奥秘。
2.2 注意引导学生进一步建立生命观念
“生命观念”是理解生命的本质所需要的观念,是对观察到的生命现象及相互关系或特性进行解释后的抽象。构建生命观念是发展核心素养的重要组成部分。表观遗传学内容的学习可以帮助学生完善结构与功能观、进化与适应观以及稳态与平衡观。
2.2.1 注意凸显表观遗传学如何体现出结构与功能的统一性
结构与功能观是基本的生命观念之一。结构是功能的基础,功能的有效执行必定依赖于特定的结构。在生物体的生命历程中,结构与功能是一个不可分割的整体。
表观遗传现象充分体现出结构与功能的辩证统一关系。研究结果表明,在表观遗传学“开启”和“关闭”两种不同的表型状态下,总是可以在其中的关键调控点找到结构差异,即结构决定功能。染色质在结构上并不是均一存在的,既有相对松散的有利于基因表达的常染色质,又有高度浓缩使基因沉默的异染色质。常染色质是以一种开放式的、对转录等过程所需的各种酶更为敏感的构象存在,随时可以开启基因的表达。而异染色质以一种超浓缩的致密结构存在,转录等相关的酶无法结合上去,从而抑制表达。这体现出染色质的结构和功能是相适应的。表观遗传学的各种机制之间其实是相互关联的,表观遗传因素通过调节染色质的结构、对染色质进行修饰等来影响基因的转录,从而达到调节功能的目的。
在教学中,教师可以结合表观遗传的实例渗透结构与功能观。例如,表观遗传学因素导致雌性哺乳动物的一条X染色体失活,失活后的染色体以致密的异染色质状态存在,称为巴氏小体。以玳瑁猫为例,玳瑁猫(母猫)的体表有黄色和黑色随机分布的花斑。控制黄色和黑色毛色的基因是位于X染色体上的两个等位基因。在个体的发育过程中,细胞内的一条X染色体随机浓缩而失去活性,从而呈现出这种黄黑相间的花色。
2.2.2 注意发挥表观遗传学在建立进化和适应观念上的价值
“生物进化”是生物学核心概念的重要组成部分,提供了将大部分生物学知识建成一个整体的框架。“遗传”“进化”与“环境”三者之间存在很微妙的关系。生物进化的前提是有可遗传的变异;遗传素材的多样性为自然选择提供了更多的原料从而更好地适应环境;而环境又像是一个有力的推手影响着进化的方向。表观遗传学的学习是一个将遗传、进化与环境很好整合的过程,能够帮助学生进一步理解三者的内在联系。
生物体能够产生后代并稳定遗传依赖于稳定传递的遗传信息与精密的调控机制。表观遗传信息的发现是对遗传信息的重要补充,拓展了遗传密码(DNA)的信息承载量。表观遗传信息的加入相当于扩大了遗传样本量,为自然选择提供了更多的素材。很多表观遗传学现象都是在生物后天的发育中表现出来的,体现出环境的塑造性。借助表观遗传学研究手段,人们能更好地理解环境因素对生命的影响,进一步理解“基因型+环境=表型”这一遗传学命题。研究结果显示,从单细胞到多细胞,表观遗传相关的DNA甲基化、组蛋白修饰的程度与类型以及RNA干扰机制在不同的物种中具有显著的差异,暗示着表观遗传调控在生物进化过程中的作用。表观遗传信息的发现以及表观遗传调控机制的研究对进一步理解遗传与进化具有重要意义。
2.2.3 利用表观遗传学内容引导学生建立稳态与平衡观念
在自然界生存,生物种群会找到一个合适的平衡点来有效地适应环境从而维持稳态。稳态不是恒定不变的,而是一种动态的平衡。动态平衡无处不在,各物种与生存环境之间存在平衡,物种之间存在平衡,种群之间存在平衡,个体之间存在平衡。与此同时,每一个生物个体也是一个复杂而精密的系统,在生存过程中,个体的各种结构之间、各种调控机制之间都存在平衡。在进行表观遗传学的教学时,教师可以通过以下几个层次引导学生建立相关的生命观念。
雌性与雄性之间的平衡:众所周知,X染色体的基因携带量较Y染色体来说是大很多的。如果雌性动物的两条X染色体都具有活性,那么雌性性染色体所携带的基因数目几乎是雄性的两倍之多。在哺乳动物中,雌性个体的一条X染色体会随机失活,从而维持与雄性之间基因的剂量平衡。
染色质结构之间的平衡:基因的表达与沉默是一个复杂且精密的过程。在哺乳动物中,染色质中的常染色质比例只占不到4%,而剩余的96%都为异染色质。需要注意的是,沉默染色质是动态变化的,这增加了问题的复杂性。要维持和延续染色质的这种动态平衡状态必定需要一个十分可靠的调控过程。因此,表观遗传现象往往是多种机制共同作用的结果。
表观遗传调控与环境因素之间的平衡:在表观遗传学研究还不明确的年代,人们常常把经典遗传学无法解释的现象都归结于“环境”的因素。研究数据表明,环境因素可以通过影响表观遗传标记从而影响基因功能。表观遗传具有时间上的多样性,同卵双胞胎在出生早期具有相似的表型,但随着不断地成长,差异会不断出现。数据显示,同卵双胞胎在遗传学标记的程度和分布上都有明显的不同,说明表观遗传调控与环境的变化之间存在一种动态的联系。
综上所述,高中阶段的表观遗传学内容的教学关键不在于表观遗传知识的深挖和补充,而在于以此为脚手架,引导学生更好地理解科学的本质、构建生命观念,从而使学生建立终生受益的素养基础。
参考文献:
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关键词:细胞遗传学;核心实验;模块化设计;教学方式
中图分类号G642;Q37.0文献标识码A
文章编号1007-5739(2020)15-0255-02开放科学
遺传学是引领生命科学发展的基础核心学科,也是实践性很强的学科[1]。遗传学实验教学是理论联系实际,培养学生科学精神、思维能力和实践能力的重要环节[2]。遗传学实验课程在森林资源类、植物生产类等本科专业培养方案中是最重要、综合性最强的实验课程之一[3]。
本科遗传学实验教学按照实验内容可归类为经典遗传学、细胞遗传学、微生物遗传学、分子遗传学、数量与群体遗传学5个板块[2,4-5]。近年来,国内遗传学实验教学越来越重视分子遗传学实验教学,聚合酶链式反应、质粒提取与酶切、大肠杆菌转化等基础分子遗传学实验项目早已经进入遗传学实验课程,甚至一些较复杂的分子遗传学综合实验,例如QTL分析、RNA干扰等也已经引入到了遗传学实验课程[6-7],从而使分子遗传学实验在遗传学课程实验中所占比例不断增加。这一趋势与现代遗传学的发展是相契合的,但也导致在总学时基本不变的情况下,细胞遗传学实验等经典内容势必被压缩。
面向森林资源类、植物生产类等本科专业,本文在对现有遗传学实验教材进行分析的基础上提出了细胞遗传学的核心实验,尝试按照模块化设计将其分解为染色体诱变技术、染色体标本制备技术、染色体分析技术3个模块,在此基础上探讨开展综合性、设计性实验教学。本文对在课时有限的条件下提高本科细胞遗传学实验教学效果具有一定的参考价值。
1细胞遗传学实验教学的重要性
细胞遗传学是细胞学与遗传学结合的产物,它以染色体为研究对象,揭示染色体与生物遗传、变异与进化的关系。细胞遗传学经过长期的发展,与分子生物学结合发展成为分子细胞遗传学,并随着高通量测序等组学技术的发展进一步形成系统完善的细胞遗传学[8-9]。细胞遗传学在医学诊断[10]、倍性育种[11]、染色体工程[12]中具有重要的应用价值。因此,细胞遗传学实验在本科遗传学实验教学中具有十分重要的地位。
从WebofScience核心合集数据库中检索最近10年(2009—2018年)遗传学中2种热门的分子遗传学实验技术(基因编辑、RNA干扰)和3种经典的细胞遗传学实验技术[核型分析、荧光原位杂交(FISH)、染色体显带]相关SCI论文数量,结果如图1所示。由图1可知,作为新兴技术,基因编辑相关论文数量近年来迅速增加,自2016年开始每年相关论文数量均超过2000篇,且呈逐年快速增加的趋势;RNA干扰虽然近3年相关论文数量呈下降趋势,但每年论文数量一直维持在5000篇以上,是遗传学研究中的热门技术;在经典细胞遗传学实验技术中,染色体显带技术相关论文相对较少,基本稳定维持在每年100~200篇,但核型分析和荧光原位杂交相关论文数量近10年来均稳定维持在每年2000~3000篇;这表明细胞遗传学经典实验技术(核型分析、荧光原位杂交等)在生命科学研究中仍然具有相当重要的作用。
因此,在实验课时有限的前提下,以“综合性、设计性”为导向,如何高质量做好细胞遗传学实验教学是本科遗传学教学中需要解决的重要课题。
2细胞遗传学核心实验模块化设计
2.1细胞遗传学核心实验
目前,国内本科遗传学实验教材中收录的细胞遗传学实验项目主要有12项[2-5,13],如表1所示。显然,受实验教学课时的限制,这些实验项目在教学中是无法全部完成的。在实际教学工作中,任课教师只能根据实际课时并结合实验室的条件从中选取少量实验项目进行,因而导致在细胞遗传学实验教学内容选取过程中往往存在一定的随意性。因此,有必要从细胞遗传学整体实验技术体系的角度对这些实验项目进行梳理和分析,确定哪些实验项目是细胞遗传学核心实验项目,在教学中优先保证这些项目的完成。由于细胞遗传学是以染色体为主要研究对象,因而染色体操作与分析是细胞遗传学核心实验技术。
2.1.1核心实验。涉及核型分析、荧光原位杂交、染色体显带等,属于遗传学特色实验,基本不会与其他课程重复,更重要的是在现代遗传学研究和实际应用中仍然经常使用,在遗传学实验课程中应该尽量开设。因此,可以将之归为细胞遗传学核心实验。
2.1.2非核心实验。植物组织培养、植物原生质体的分离再生不直接涉及染色体操作与分析,且与植物生理学、植物组织培养、细胞工程等实验课程存在重复,在遗传学实验中可不开设;有丝分裂和减数分裂过程中染色体行为的观察、果蝇唾腺染色体的观察、姊妹染色单体区分染色、植物微核检测属于比较经典的遗传学实验项目,在课时允许的条件下可以开设。
2.2模块化实验教学设计
在遗传学实验教材中,所列的核心实验均为各自独立的项目(表1)。在实际实验教学中,可以采用模块化方法进行实验教学设计,既能在有限的课时内尽量覆盖全面的内容,又可以提高实验教学效果。按照所涉及的實验技术和目的,细胞遗传学核心实验可以分为3个模块,即染色体诱变技术(包括染色体数量变异与结构变异)模块、染色体标本制备技术模块、染色体分析技术模块(图2)。
按照设计方案,现有遗传学实验教材中原本分散独立的细胞遗传学实验按照其所涉及的实验技术整合形成3个教学模块,在实验教学过程中可以根据实验室具备的条件进行这3个模块要素的自由组合,形成综合性实验项目,例如:①基于45srDNA-FISH的植物染色体组型分析;②结合C-显带技术和重复序列为探针的FISH识别植物的染色体;③基于FISH技术鉴定植物异附加系材料;④基于特异性重复序列探针鉴定植物异源多倍体材料。
3细胞遗传学综合性实验教学方式
开展综合性、设计性实验,对实验教学的组织提出了更高的要求。因此,需要在实验教学方式上进行相应的调整。
3.1做好实验前的准备工作
综合性、设计性实验需要学生提前做好资料收集、实验设计、实验准备。因此,教师一般需要提前2周以上向学生布置实验任务。一些实验材料需要准备的时间很长(例如远缘杂交及回交),只能由任课教师提前完成,但最好能向学生提供准备过程的照片、视频等,以使学生具备直观的认识。
3.2发挥研究生的助教作用
综合性、设计性实验往往程序较复杂,实验过程较长,时间跨度较大,仅依靠课程课表上的时间往往无法完成实验,而任课教师通常也无法抽出更多的额外时间全程陪同和指导。所以,发挥研究生助教的作用不失为恰当的解决方法。将学生分组并分配研究生作为助教,这样既能使学生及时得到指导,另一方面研究生也得到锻炼,完成了其培养方案中的教学实践工作。
3.3科研反哺教学
开展综合性、设计性实验对仪器设备要求较高。部分实验设备,尤其是一些大型贵重仪器设备,本科教学实验室可能不具备。国家级、省部级科研平台的仪器设备往往较为先进、齐备,是解决教学仪器不足的途径。只要管理得当,不对科研造成阻碍,可更大程度地发挥科研仪器设备的价值。此外,结合教师的科研项目,可以引导学生在教师科研项目框架内开展设计性实验。在此过程中获得的具有理论创新或应用价值的成果可以鼓励学生撰写并公开,从而实现教学与科研相互促进。
关键词:地方师范院校 遗传学实验 教学改革
中图分类号: G642.0 文献标识码: A 文章编号:1672-1578(2013)01-0072-01
1 引言
在地方高等师范院校的生物科学、生物技术、科学教育等生物相关专业中,遗传学和遗传学实验是其重要的专业基础课
程[1],同时,从多年的地方师范院校生物专业教学中,本人发现,教学遗传学实验课程亦是培养生物相关专业学生实践与创新能力的重要环节。然而,笔者在遗传学、遗传学实验的授课中发现,目前的遗传学实验课程设计与讲授上仍存在诸多不利于创新人才的培养的问题。比如,以乐山师范学院为例,在教材选用上,仍然选用80年代的实验教材,我们不否认这些教材都是非常经典的教材,但是,遗传学实验作为融合了生物化学、分子生物学、基因工程等的交叉、实践性较强学科,如果不紧跟时代和技术发展的最前沿,那么培养出来的学生将很难学生最新知识,不利于其知识体系的形成;其次,在实验内容的开设、实验课程讲授的方法和模式等也需要进一步改革,只有这样,才可以提高遗传学实验课程的教学质量。为此,笔者结合工作实际,提出了首先以兴趣为导向,引导学生自觉参与到遗传学每个实验的设计、准备、实施当中;其次以内容改革为基础,结合学校实际、学科实际开设内容较丰富的遗传学实验内容,避免形成整门课程的学习均围绕染色体这一主线开展的现象,尽量消除多个实验内容相近的弊端;第三以方法改革为杠杆,探索从教学方法到考核模式的改革,以期形成更加科学、有效的教学模式的遗传学实验课程改革措施。
2 以兴趣为导向,激发学生学习兴趣
在高等师范院校中,遗传学是一门理论性较强的学科,同时也是一门实践性较强的学科,而遗传学实验教学是培养学生综合素质的重要环节。目前,随着高校各学科的探索性教学改革的开展,遗传学和遗传学实验也正逐步在改革中得以推进。这包括分专业进行遗传学的理论与实验课时的压缩或互相增减,为了实验课程的更方便开展,片面的追求实验课程内容易开度等,这使得当前遗传学实验课时的数量普遍偏少,以乐山师范学院为
例,遗传学实验课时数仅为24个学时,而有些实验仅一个实验就需要8学时以上,实验学时数的压缩,以及部分实验内容设置得不合理,使学生不能全程参与包括实验的准备等,造成了学生的动手能力不高,学习热情度低,兴趣不高等问题,比如,在《人工诱发多倍体植物》实验项目上,由于前期的玉米、水稻种子的前期处理只需每组1个同学提前完成即可,而到后面的观察则需要全部同学,而没有做前期准备的大多数同学则对该实验的印象不深刻。基于此,笔者认为,改革的首要是在改革中提高学生的学习兴趣,为此,首先,应该让尽可能多的学生参与整个课程的实验内容设计、前期准备以及实施,由于遗传学的部分内容在高中阶段有所讲授,如孟德尔遗传规律等,如果在实验课上开设的内容不能让学生体会到新颖的地方,那么将不能不很好的提高学生的参与积极性。其次,开设的内容上一定具有代表性,让学生在实验中体验遗传学的乐趣[2]。
3 以内容改革为基础,构建完备的知识体系
所有改革的基础都是围绕内容展开的,因此,务必以训练学生的基本实验操作技能、培养学生创新能力为人才培养目标,精心整合实验教学内容[3]。根据这一思路改革以往的围绕染色体为主体开设的实验,应该适当增加一些分子生物学的前沿内容。目前,笔者在与学生进行深入研讨后,认为主要围绕地方特色动植物的染色体技术;常规植物杂交应用技术;基础分子生物学方面等三个内容展开改革是必需的。首先是围绕地方特色动植物的染色体技术可以开设一些与教师科研有关的内容,特色物种的染色体压片并观察,如笔者学校所在地具有特色的峨边花牛、峨眉含笑等,可以对这些物种进行染色体压片观察,提高学生的参与兴趣,探讨一些未知的东西,同时,地方特色物种取材方便,具有一定的研究价值。而常规植物杂交应用技术由于其需要到室外进行,可以充分调动学生的积极性,在该实验环节可,还可以进行杂交物种花粉活力测定、植物物种单倍体的染色体加倍等实验操作等,培养了学生自已动手、思考的能力;在基础分子生物学方面,应该与该专业的分子生物学实验、基因工程实验等课程的内容作一梯度式的设置,比如一个完整的基因克隆与表达,可以将模板DNA/RNA的提取、反转录、克隆、连接、转化、诱导表达、蛋白纯化等实验环节,分解到相同专业学生的遗传学实验、分子生物学实验、基因工程实验的实验讲授当中。在遗传学实验中,激发学生的参与兴趣,让他们主动参与是改革成功的重要一步,而接下来的内容改革便是基础,是培养学生动手能力、思维能力的重要载体。
4 以方法改革为保障,树立完善的考核体系
方法的改革主要包括教学方法的改革与考核模式的改革,传统的遗传学实验教学方法主要是以教师讲学生做为主体,而这个教学模式虽然在灌输教学内容知识体系上是比较理想的,但是在激发学生的思考、思索,提高创新思维能力上显然是存在不足的。为此,笔者结合教学实际,认为可以采用教师引导、学生提问、师生共同解答然后学生分组完成实验,教师点评结果为一体的教学改革。首先是教师引导,提出为什么开设这个实验模块,它的意见所在,然后由经过预习了相关内容的学生提出相关问题,再由教师和部分学生共同解答,到这时,学生对本次实验的内容、操作就有了大概的认识,再进行实验操作,最后由教师进行总结,这样的教学方法克服了传统的学生被动接受、被动操作的教学问题,大大提高了教学质量。在改革考核模式上,应该更大的发挥学生的主体地位,应该留取一部分分数考核学生的实验创作思维,对自已构思、自行设计的有意义的实验操作应该提倡,而不仅仅考核平时的实验报告和随堂考试的成绩。
参考文献:
[1]吴瑞娟.遗传学实验教学改革的尝试与初探[J].教育教学论坛.2012.4:35-36.
[2]姬俊华,翟智卫.遗传学实验教学改革初探[J].洛阳理工学院学报(自然科不版).2012.2:90-92.
关键词 遗传学实验 教学创新 开放式教学 实验管理
中图分类号:G423 文献标识码:A
现代生命科学以及由此衍生出的生物技术和生物工程与基因都发生着丝丝缕缕的联系。遗传学正是研究基因的科学。遗传学基础理论的发展和应用研究,已使工业、农业、林业和医药产业等相关领域发生了巨大变革。随着新技术、新方法的出现,遗传学的研究内容也正发生着深刻的变化,并导致社会对人才的基本素质提出了更高的要求。作为人才培养摇篮的高等教育,怎样适应学科发展的需要,在生命科学领域培养出创新型人才,是高等教育工作者一直在思考的问题。
遗传学实验教学作为理论教学的补充,不仅能验证教材上抽象的理论,辅助学生掌握知识,还可以训练学生动手能力和创新思维,可以有效地调动学生学习积极性。而传统的《遗传学》实验教学中存在着一些共有的问题:经典验证性实验多,探究性实验少,不能满足学生掌握新技术、新方法的要求;实验课和理论课脱节,教学评价体系不合理。0此外,由于遗传学实验自身的特点,部分实验需要持续很长时间,但由于课堂教学时间和教学条件的限制不能开展。因此,如何利用有限的课时安排合理设计遗传学实验教学内容,打破传统的封闭式教学模式,建立科学合理的实验评价体系,是从事遗传学教学实验教师一直都努力试图解决的问题。
基于以上考虑,笔者在开展遗传学教学和实验室管理的过程中,逐步改革教学内容和教学模式,将课堂四十五分钟改为课堂与课外相结合,通过几年的实践总结了一些心得,在此与大家分享。
1 新时期遗传学实验教学的特点
遗传学中学科渗透和交叉现象很普遍,这也体现在遗传学实验中。如果把生命科学的课程体系比喻为一棵大树,遗传学就是这棵大树的主干之一。由于化学、物理学、计算科学等内容的渗入,现代遗传学已经衍生出了发育生物学、分子生物学、基因组学、生物信息学、基因工程等学科。在现代生命科学专业课程设置中,一般都会设置相关课程,这些课程都和遗传学存在联系,也与遗传学教学内容知识点存在交叉。因此,遗传学实验项目的设置极易与其它课程出现“撞车”现象。比如:有丝分裂和减数分裂在细胞生物学实验中也可以开设:植物DNA提取实验在分子生物学实验中也可以开设。一旦“撞车”出现,不仅耽误学生学习,浪费课时,还会让学生在不断地重复中对课程产生厌倦,觉得该课程可有可无,失去学习兴趣。避免与其它课程实验重复,既保证学生在有限的课时学到最多的知识,也能最大程度训练学生的动手能力。
实验持续时间长是遗传学实验教学的另一个特点。与生物学中的其它学科的实验不同,遗传学实验中有很大部分是需要通过长时间培养实验材料,中间过程持续观察才能完成的,比如果蝇杂交实验和生活史观察实验、植物有性杂交实验。与此相矛盾的是,实验教学安排的时间相对分散,每次课时间很短,在教学管理上教务管理部门也要求教师在指定时间完成实验教学,这就限制了一些实验项目的开设。
遗传学是一门飞速发展的学科,不断有新知识、新技术补充到遗传学中。比如,在传统教材中不涉及基因组学的内容,而最近20年,基因组学已经成为遗传学的重要组成部分。除此之外,发育遗传学、行为遗传学、反向遗传学、表观遗传学和生物信息学等分支学科的内容也不断补充到了遗传学教材中。在理论课讲述这些最新知识的同时,实验课怎样保持和理论课一致,怎样为学生提供消化这些知识的动手机会?针对这一特点,要求在开设遗传学实验时,应随时跟踪学科最新进展,设计和更新实验项目,或者发动学生自主设计实验巩固书本知识。
2 遗传学实验开放式教学内容取舍的原则
遗传学实验项目的选择,首先应兼顾理论性与实践性、基础与应用、经典与现代这几对矛盾。遗传学是理论性和实践性都很强的学科,实验安排时应根据本专业培养目标和学生实际情况,合理安排基础性实验与应用性实验,并适当设计一些新的实验。对于重点院校的学生,应加强理论性实验,鼓励学生自主设计实验验证某一结论。而应用型人才培养的学校则应当偏向应用性、实践性实验项目的开设,以满足学生毕业后进入工作岗位后的动手需求。
遗传学实验项目确定应考虑其它实验课程,避免教学内容冲突。在实验项目的选择上,我们对以前安排的实验内容进行了重新编排,比如:“植物DNA提取”、“随机扩增多态性分析”等在《分子生物学》课程里会涉及到的实验内容在遗传学实验里就大胆地放弃,让学生在《分子生物学》实验里完成,而在遗传学实验中则加入RFLP验证孟德尔遗传定律的内容,直接将分子生物学实验结果引入遗传学分析中,既验证了孟德尔遗传定律,也让学生初步认识了分子生物学在遗传学中的应用。对于有丝分裂和减数分裂的观察,《细胞生物学》实验也会涉及到,但两门课观察的重点不同,细胞生物学侧重观察染色体结构,而《遗传学》实验侧重染色体行为及分裂时期的观察,这样的实验在开设时应向学生讲明观察重点,并且与《细胞生物学》实验课协调,将两个内容合并在遗传学实验中开出。
打破时间和空间限制。遗传学实验中有部分实验持续时间长,很难仅靠课堂时间完成实验,也不利于安排实验。以前在安排此类实验时,受多种因素的限制,一般都不予开设。实验室开放对提高学生的实验操作技能、切实开展综合性或设计性试验项目、推动并帮助学生开展科研和毕业设计成效显著,是培养学生实践动手能力和创新精神的有效途径。所以我们在教学中考虑将传统的课堂实验和开放实验相结合。开放性实验适合于周期比较长的实验,比如果蝇大实验中,教师在课堂上以多媒体的形式充分讲解了实验要求及注意事项后,让学生领取果蝇瓶,课外自己收集和培养果蝇,随时可以观察果蝇的生活史。这个过程既培养了学生的观察习惯和动手能力,也使学生对作为遗传学研究重要材料的果蝇的接触更充分,观察更仔细,让学生对遗传学研究材料和方法产生了浓厚的兴趣。
3 遗传学实验开放式教学的实施与实验室管理
验证实验是课堂教学的补充,便于学生理解课堂抽象的知识。然而,由于验证性实验验证的理论、方法、步骤及结果都是已知的,使实验教学过程变成教师照本宣科讲述,学生机械地模拟重复的过程,造成学生实验积极性不高,对实验结果的成败不重视,盲目的承认失败甚至篡改实验数据以求相符。设计性实验可以训练学生的思维能力和动手能力,让学生学会独立开展工作。一些报道强调验证性实验过多,难以提高学生的创新能力,应加大综合性、设计性实验的比例。而宋兴舜等则认为应将验证性实验与设计性实验有机结合。0在以 前的实验教学安排中,设计型实验由于内容分散,管理麻烦,是大家不愿触及的方面。如何在有限的课时里兼顾巩固知识和能力训练,在安排实验内容的时候需要深思熟虑。为适应学科的快速发展,在遗传学实验教学中,必须强化教师的开放式教学理念,强化学生的动手实践和自主创新意识。从课堂教学和课外研究两个方面,通过对实验教学观念开放、教学内容开放、实验室和实验时间开放、教学方法和手段开放等进行分析,探讨开放式教学在遗传学实验中的应用。。
基于以上考虑,笔者在教学过程中逐步安排了一些开放性验证实验和设计性实验,比如植物染色体观察的实验,要求学生独立选材,同学之间选材不能相互重复,做到实验项目的选材开放;实验开始前独立设计方案,方案内容应包括水培获得新生根尖、材料前处理过程、染色方法的选取、压片过程、观察和拍照等步骤,每一步骤都应有详细说明,实验方法的选择上保持开放:方案设计完成经老师同意后,完成一个植物材料的染色体装片制备并提交染色体图,实验过程开放。这些实验过程均要求学生在课堂以外自由安排时间完成。经过几年的实践,结果发现85以上%的学生能独立完成实验,70%以上的学生需要反复多次才能完成任务。在实验过程中,动手能力强的同学还能将这一实验与染色体核型分析实验结合,提交核型分析图。通过该部分设计性实验操作,学生在观察了不同物种具有不同的染色体的同时,学会了查阅文献的方法和工作方案的制订,认识了教材中选取蚕豆或洋葱作为染色体观察材料的原因,认识到要完成一张效果良好的染色体装片的艰难。对实验教师来说,这种发散式的教学方法,也积累了很多植物材料的细胞遗传学操作的知识,为以后改进实验奠定了基础。很多学生反映类似的开放性实验时间可自由安排,实验过程可放开思维,进入实验室操作学会了一些基础的科研技能。此外,还认识到了实验准备的艰辛,更珍惜以后的实验机会了。
在实验教材中将果蝇实验分为果蝇生活史、果蝇杂交和果蝇唾腺染色体制备等几个独立实验。我们改进后的实验则以果蝇为主线,要求学生从野生型果蝇的收集到生活史观察再到唾腺染色体制备融合为一个大实验,要求学生在实验教材所提供知识的基础上,在规定时间内完成实验内容,而将杂交实验和孟德尔遗传定律的验证实验改用其它实验材料来完成。
不可否认的是,将部分遗传学实验从课堂移到课外增加了任课教师和实验室工作人员的工作量,在管理上开放性实验也增加了难度。开放式实验教学要求教师在课外时间也要进入实验室指导,实验室经常处于开放状态,实验仪器设备和药品的使用管理能在一定程度上放开。在实际操作中,我们采用教师网上答疑和在指定时间指导相结合的方式对学生进行辅导。在实验室管理上,试剂方面控制关键药品的使用,常规药品可以适当放开,对一些配制难度较大的溶液统一配制;对显微镜、显微照相系统的使用则采取专人负责制,保证仪器的安全。而水培实验和果蝇饲养实验等内容则允许学生将材料带回宿舍,便于学生随时观察。
4 开放式实验教学的考核指标体系
实验教学考试方法的改革作为实验教学改革的重要内容之一,是当前教学改革中值得深入研究与实践的问题。以前实验考核的方式主要以实验报告为主,针对这样的考核方式,学生常出现相互之间抄袭,作业敷衍的现象,既不能反映学生实验的真实水平,考核指标也比较单一。针对这些问题,结合我们的开发性实验,我们重新制订了实验成绩评价标准,经过我们设计改进后的实验考核主要包括验证性实验考核和开放性实验考核两部分。验证性成绩的记录摈弃了以前单纯看实验报告打分的情况,在实验中对实验结果提出规定要求,课堂上实时检查并记录学生的实验结果,要求学生立即在实验结果栏描述结果并由教师及时确认,防止课后抄袭。对实验原理、实验步骤等内容也杜绝抄袭课本,要求用自己的语言表述。每次实验结束后均布置思考题,启发学生动手之后学会思考,发掘问题。在开放性实验部分,教师将实验设计方案纳入评分范围,实验进行过程中记录平时成绩,对实验结果不做硬性要求,但可作为评分参考。
在平时实验成绩记录之外,还单独设计了期末实验考试。期末实验考核采取开放式考核,拟定考试题目范围,让学生独立设计实验步骤,独立实验,在规定时间内独立完成详尽的实验报告。这些评分方式考查了学生搜集资料,独立开展项目的能力。这样的考试既灵活,也发挥了学生的主观能动性,更训练了学生的科研思维,为以后进入研究岗位奠定基础。
5 结束语
遗传学是生物科学中一门十分重要的基础理论学科,直接涉及生命起源和生物进化的机理[1]。由于遗传学理论既深奥又抽象,涉及知识面广、发展速度快,与实际应用联系又较密切,因此加大了学生学习的难度。另一方面,时代的发展也迫使遗传学教学要更加注重对学生的素质教育,加强综合能力的培养,同时也对遗传学教师提出了更高的要求。在教学中,知识传授与能力培养应该是辩证的关系,应具有高度的统一性[2]。课堂教学是教学实施过程中最基本的一种教学形式,教师是课堂教学的组织者和引导者,在课堂教学中具有主导作用。课堂教学是教师讲授知识、培养学生能力的主要方式。笔者根据多年的教学实践,将自己的课堂教学体会总结为以下几点。
一、教师的语言要富有感染力
教师在课堂教学中的主导作用主要是通过语言表达来实现的。无论是应用哪一种教学方法和手段,都是通过教师的语言来影响学生。教师语音的高低、节奏的快慢,会使学生产生不同的听觉效果。教师的标准、流畅、生动,富有影响力、感染力的语言吸引学生,使学生集中注意力,在有限的课堂时间内帮助学生更好地掌握教学内容,从而可以激发学生兴趣,提高分析问题和思维能力,因此语言在课堂授课中起着决定性的作用。达到教师的语言具有感染力的前提条件有两点:一是吃透教学内容,二是语音准确,同时还应具有合乎逻辑、富于启发性和说服力,因此,一名优秀的教师应该不断努力地提高自己的语言素养。
二、教学内容要有针对性
遗传学是我校农学、生物技术、种子工程与科学、园艺等专业必修的一门专业基础课。因不同专业教学内容的侧重点有所不同,授课学时也不同,所以教学内容的安排也不应该按统一的标准一概而论。比如,农学专业与遗传学的三大定律关联较大,因为这部分内容中包括基因型、表现型、自交、测交、要根据杂交后代各种表现型的分离比例来分析基因的表达特征,以及遗传学规律在农业生产上的应用等。然而园艺专业来说,除了讲解遗传的基本概念、基本定理和研究方法外,还需要讲解观赏植物的花色、花形、花径、重瓣性等主要性状遗传和变异的基本规律和分子机理。因此,任课教师可根据授课对象和不同学时数,灵活地选择和组合不同的教学内容。
三、尽量创造学生参加课堂教学活动的机会
教学过程应该是包括教师和学生,如果教师不停地讲授,学生会感觉枯燥乏味,对学生来说在一定程度上也抑制了他们的分析、思考问题的能力。在教学过程中,任课老师应始终鼓励、引导学生参加课堂教学,主要表现在以下两点:
1.让学生走上讲台,提供展示自我的平台。可以要求学生预习自学部分,然后让学生走上讲台,加深他们对重点和难点内容的理解,这样有助于自学能力的培养,激发同学们的学习积极性。为了能够尽量使更多的学生走上讲台,要根据学生的实际水平确定自学内容的难易点。另一方面就是要在学习新内容之前,要求学生把学过的某一个知识单元的内容进行总结,从而有助于加深和掌握所学的内容,在一定程度上也能够提高他们对学习遗传学的兴趣,同时还能够创造活跃的课堂气氛。例如,讲完染色体结构变异后让学生准备总结四种结构变异的类型、细胞学鉴定和遗传效应。
2.带着问题授课。上课时的提问是教学过种中常用的一种方法,通过提问可以集中学生的注意力又能及时地了解学生掌握知识的情况。教师的问题首先启发学生的思维,具有逻辑性同时反映教学重点和难点。提问的方式有好几种,我们可以联系已学过的知识进行比较分析异同点,例如,我们在讲细胞质遗传的特征时,让学生比较细胞核遗传;在讲性连锁时比较伴性遗传、限性遗传和从性遗传的区别,这样才能加深学生的理解和掌握。也可以采用先讲结果然后问原因或者先讲原因然后问结果等。例如,我们开始讲连锁遗传时,首先让学生根据香豌豆的两对相对性状的F2试验结果依次回答下列问题:香豌豆的这两对性状的遗传是否符合独立遗传?不符合独立遗传的原因是什么?相引组和相斥组的试验结果的共同特点是什么?逐渐引导学生进入新的内容。
四、善于归纳总结,培养学生分析和解决问题的能力
归纳总结是课堂教学中常用的一种方法。遗传学有些章节内容复杂,缺乏规律性和系统性。教师在教学过程中要善于归纳总结,根据教学内容的特点总结以传授的知识,尽量设法以简单的语言和图形抓住主要的教学内容,并准确表达此内容。同时在知识的归纳总结的过程中,引导学生掌握归纳和总结所学知识的方法,培养学生的学习方法和获取知识的能力。如,在解释同源三倍体的高度不育时,把零散的内容概括为:任何同源区段内只能两条染色体联会;联会三价体(松弛)或一个二价体和一个单价体;分离2/1和1/1不均衡分离;最后配子染色体数目不均衡导致了高度不育。在教和学的过程中,归纳总结是非常重要的一个环节。为了让学生更好地掌握两点测验和三点测验法这部分内容我们可以这样归纳:
五、要求学生课堂做笔记,提高学习效率
笔者在多年的教学实践过程中发现,在课堂上要求学生做笔记能够集中学生的注意力,从而在一定程度上提高学习效率。因为,做笔记是在听讲和思考过程中进行的,学生始终会注意哪些内容可以记,哪些不用记,从而提高重点和难点内容的掌握。笔记不是将老师讲的每句话都记录下来,而是用自己的语言记下主要概念、论点、典型的例题等。同时还可以记下在听课过程中遇到的疑点、难点。当然,每个班学生的基础知识、理解能力等方面有差异,在教学过程中教师应通过反复述说、提高音调、慢讲等方式实时提醒学生所记录的教学内容。研究也表明记笔记是学生课堂学习的重要学习策略与技能[3]。课堂上做笔记不仅对学生掌握教学内容有帮助,同时可以培养学生分析问题、逻辑思维问题的能力。
六、充分利用本课程的特点,注重理论联系实际
遗传学是研究生物遗传和变异的科学,遗传学不仅理论性强同时是紧密联系实际的科学。所以我们在讲解任何一个遗传学概念、现象和规律时,一定要重视它们在实践中的应用。根据教学内容,设法在学生感兴趣的领域里寻找具体的例子来提高学生学习遗传学的自觉性和积极性。例如,在讲解染色体变异时,我们除把基础概念讲清外,还需例举人类染色体结构和数目变异后导致的疾病的遗传特点以及对人类的危害;遗传学作为一种生产力在解决人类面临的难题中发挥着巨大作用。特别是近年来分子遗传学的迅猛发展,使得人类能够以更快的速度和更准确的目标进行生物品种改良,甚至创造新的品种。为了让学生了解掌握一些前沿知识,我们适时地介绍一些当代分子遗传学理论和技术在医学、农业等各个领域上的应用成果。例如,在讲授真核生物基因组时,通过具体的例子解释人类基因组图谱的构建在发现致病基因,以DNA为基础的诊断、预防、治疗和药物设计等方面的应用。又如,在“基因工程”这一章中,要侧重介绍基因工程技术在植物抗除草剂、抗病、抗虫、提高品质等方面在国内外应用状况。
七、根据教学内容确定最佳的教学方法,合理搭配传统教学和多媒体教学
随着计算机多媒体技术的发展,多媒体教学是改革的一个热点。多媒体教学与传统教学相比的确具有自身的优越性。多媒体教学的突出优势体现在它能以文本、图像、动画及声音等多种形式来展示课程内容[4]。而不同的教学内容适合不同的教学方法和手段,并非所有的内容都适合采用计算机多媒体教学。多媒体教学还是不能完全取代传统的教学模式,两者之间应该相辅相成、取长补短、协调发展,才能取得最佳的教学效果[5]。比如,基因的表达和调控这一章中概念多,而且基因调控过程复杂,学生不容易理解,这部分很适合多媒体教学。但是概率、广义和狭义遗传力的估算,群体遗传中基因频率和基因型频率的计算等内容如果用多媒体课件来上的话,不能够清楚地解释整个计算过程。所以在课堂教学中把传统的教学与多媒体教学有机地结合起来才能取得更好的教学效果。
八、重视课后作业的布置,巩固课堂教学
关键词:动物遗传学;教育国际化;教学模式
中图分类号:G642.0 文献标志码:A 文章编号:1674-9324(2014)11-0232-02
21世纪国际政治、经济环境发生了深刻的变化,世界高等教育的改革与发展成为新世纪关注的热点。而高等教育国际化成为热点中的焦点问题。为实现创建世界一流大学和培养一流人才的目标,浙江大学制定了本科教学国际化工程,其中之一是大力推进本科生双语教学建设,鼓励教师采用英文教材及英文授课。动物遗传学是动物科学学院最早实行双语教学建设和教学改革的课程,从2000年开始少量插入英文教学,到2004年实现80%以上英文教学到目前实现100%英文教学。经过十多年探索和实践,积累了不少国际化教学行之有效的经验和体会,为具有国际视野的高素质创新人才的培养取得了显著的成效,也为动物科学遗传学国际化教学的提升提供了有效的借鉴。
一、课程建设
动物遗传学是动物科学的核心课程,该课程具有知识面广、内容多、实验新技术不断出现的特点,涉及生物化学、细胞学、物理学、数学及生物统计学等知识,是分子生物学、育种学、数量遗传学及群体遗传学等的基础,是一门对动物科学类专业学生培养质量有重大影响,理论基础和实验技能较强的专业基础课,对培养学生的创新思维、实验技能方面起重要作用,是第一批列入浙江大学双语教学建设的课程之一。针对该课程的特点,课程主讲教授首先进行师资队伍的建设,以骨干教师为核心配备青年教师进行课程建设的规划和实施。为了保证教学质量,课程组的成员不仅具有丰富的专业知识和教学经验,而且都是在国外知名大学获得博士学位或具有国外大学两年以上工作经验的教师,从而保证教师能准确流利地用英文讲授遗传学的知识。其次课程主讲教师组织课程组人员从以下几个方面展开课程建设:(1)动物遗传学课程规范性文件的建设。进行课程结构、内容体系及考核方法的建设,以满足动物遗传学课程范围广、发展快、内容丰富的要求。(2)教材建设。由于英文原版教材不仅费用昂贵,而且学生一看到英文书就有恐惧心理,课程组充分考虑专业特点,对国内外同类专业开设的同类课程进行深入调研,按照学生培养的高质量要求,编写减缩的英文讲义,极大地提高了学生的阅读效率。(3)实验内容的修改和建设,包括实验设施建设和新的实验技术。在充分汲取国内外新方法新技术的基础上,跟踪当前学科的方向,更新部分实验内容和技术。(4)教学手段及教学方法改进。教学手段是提高教学效果和教学质量的重要保证,课程组成员在不断的教学实践和及时吸纳学生反馈意见的基础上进行改进和创新。总之,项目从适应国际化教学要求的动物遗传学课程教学内容、教学体系,以及与之相适应的教材和教学方法等方面进行了系列的改革和建设。
二、适应本科生教育国际化的教学模式与手段
遗传学是一门学习难度较大的学科,随着专业调整和面向世界一流大学的目标,浙江大学动科院学生质量和外语水平也在不断地提高。但要用全英文授课,学生还是有难度接受。为了培养造就知识、能力、素质俱佳,具有国际视野的未来领导者,在教学过程中,除了强调培养学生发现问题和解决问题的能力,还要培养学生的学习能力和组织能力。教师在课堂上尽量营造气氛,让学生与教师自由、平等发表自己观点,共同探究竟。课后有大量的阅读和作业以充实消化课程讲授内容。在作业修改过程中了解学生的理解准确度,共性问题在课堂统一讲解,对有困难的学生加强课外学习的辅导。从而改变学生学习的理念与学习的方法,有效调动学生学习积极性,促进学生外语水平提高和学习能力发展。主讲老师时不时用诙谐的语言作一些调查问卷,及时了解学生对老师授课质量的反馈,如在课程中期给学生作业的最后加一道题:In evaluating my teacher,my sincere opinion to that :A.She is a swell person whom I would be glad to have as a sister-in-law. B.She is an excellent example of how tough it is when you do not have either genetics or environment going for you. C.She may have okay DNA to start with,but somehow all the important genes got turned off. D.She ought to be preserved in tissue culture for the benefit of other generations.学生往往能很轻松地告诉你他的真实感受。自从2006年动科院与美国普度大学签约开展本科生暑期科研训练的项目,发展到与美国的宾夕法尼亚大学、伊利诺伊州立大学、佛蒙特大学,澳大利亚的西奥大学等国际知名大学开展本科生教学与科研训练合作,越来越多的动科学子在本科期间有机会走出国门,体验国际知名大学的办学理念,了解专业国际发展前沿。但同时学生们在外国教授实验室进行科研训练时也面临巨大的挑战,特别是在科研训练结束后需要在众多外国教授和学生面前用英语作科研报告,第一批的学生由于缺乏这方面的训练,特别紧张,有的甚至有点不知所措。从反馈意见看,学生们一致认为动物遗传学英语教学虽然增加了难度,但收获也很大,不仅学到了前沿的学科知识,而且对他们的GRE考试和海外科研训练的帮助特别大,并希望能在以后的教学中给学生的口头英语报告能力训练提供机会。任课教师吸收了学生的意见,在课程一开始提供学生系列课程小论文题目及具体要求,每个学生可任选一题用英文写一个课程小论文。并增加一个课堂新闻内容,要求学生用英文报告一个动物遗传学最近研究进展的新闻,需要做PPT,在3分钟内用自己的语言演讲而不是读新闻。PPT首先要发给老师过目,修改提高,然后在课堂上演讲。只要演讲的学生都可以至少在总评中加2分,出色的可以最多加5分。每堂课只有一位同学可以上讲台演讲,学生需要竞争机会。通过尝试和改进,结果学生的积极性很高,遗传学新闻的演讲能力和新闻的质量越来越高,学生受益匪浅。2011年暑期当主讲教师参加在Purdue大学动科系科研训练的学生科研报告时,听到对方的系主任和教授这样的评价:浙大的本科生用英语进行科研报告的水平胜过我们自己的学生。
三、体会
配合高等教育国际化,大学采用双语教学的课程不断增加是发展趋势。我们的学生从中学就开始学英语,到了大学有了很好的基础。但总的来说由于缺乏环境学生的听说能力还是比较欠缺。用英文授课无疑给学生营造了听说的良好环境,但对教师的要求就相对较高,教学时的付出也是用母语授课的几倍。如果就简单地用英文授课代替母语讲课,很可能教学效果会适得其反。我们在授课过程体会到授课教师在讲课过程需要不断地观察学生的反应,从学生的面孔可以读到学生是否真正地理解讲授的内容,讲授的内容是否有吸引力。另外,作业的修改是很重要的一个环节,通过批改作业可以及时了解学生是否准确地理解了所授内容,共性问题可以在课堂展开讨论。课堂演讲是对学生极佳的锻炼机会,但老师需要花较多的心血帮助学生如何高度概括文献内容,用自己的语音把遗传学的研究前沿问题清晰地介绍给听众。否则很可能演讲变成了用英文读稿,讲完了听众还不知是什么内容。在课堂提问和问题讨论过程中,教师要非常注意引导学生如何准确地表达问题。学生经常告诉老师修动物遗传学课需要比其他课程多花好几倍的时间,但收获也很大,并且学得非常有激情。但是随着全英文教学的推进,在教学过程也不断地出现新问题。由于学生的英语水平有差异,如何激发坐在后排不开口的学生的学习热情和主动参与还需要改进,更多的教学理念更新和教学内容及方法改革需要被引入到全英文的动物遗传学教学中,真正体现教学的国际化。
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关键词:表观遗传学 教学 研究生
中图分类号研究生教育是高等教育的重要组成部分,是培养高素质、高层次人才的重要手段。今天的社会对研究生的全面素质和创新能力提出更高的要求,而专业课教学是研究生教育的最基本部分,是提高研究生专业素质和创新能力的直接途径,因此,提高专业课教学水平对研究生的培养具有十分重要的意义[1]。随着生物技术和医学科学技术的迅速发展,知识更新速度加快,学科之间相互交叉、相互渗透,边缘学科和新兴学科不断涌现。表观遗传学是近几年来生命科学迅速发展的前沿学科之一,其理论与技术已经广泛渗透至生物学、基础医学、临床医学及预防医学的各个学科。表观遗传学是我们学院学术型硕士研究生专业课程和专业学位硕士研究生专业知识模块的主干课程。如何适应新形势下研究生培养的需要,笔者主要针对研究生表观遗传学教学谈一些自己的看法及建议。
1 教师业务素质的提高
生物医学模式的转变对教师的业务素质和能力提出了相应的更高要求。不仅要求教师有生命科学、基础医学和临床医学的专业知识,而且还要有生物医学理论方面的知识,同时要求教师的技术知识层次能跟上生物医学实验技术推广周期不断缩短的趋势。我们在研究生的表观遗传学教学中,随时进行文献调研,密切关注最新高水平期刊和学术会议的相关信息,不断补充传达的最新知识。引导学生关注当前研究活跃的肿瘤、衰老、心血管疾病、感染性疾病与表观遗传学的最新研究进展情况,着重介绍营养、环境、应激、细胞代谢在表观遗传变化中的重要作用机制。这些新知识非常受研究生的欢迎,引起他们浓厚的兴趣。通过这些新知识的学习,不仅开阔了研究生的学习视野,启发了他们的创新思维,同时使他们形成良好的文献调研和学术研讨的习惯,逐步形成和掌握正确的科研方法,为即将开展的课题研究工作奠定了坚实的基础。在教学过程中反过来能进一步促进教师知识结构的不断更新,达到教学相长的目的。
2 改革教学内容,形成完整的表观遗传学知识结构体系
与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比,表观遗传学主要研究基于染色质事件对于这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制,及其如何决定细胞的表型和个体的发育。在表观遗传学研究生课堂教学过程中必须具有一定的前瞻性,引导研究生关注表观遗传学学科的发展动态,密切注意学科的交叉和延伸,紧跟表观遗传学的发展方向和学科发展的突破点。课堂教学过程中把最主要的精力放在表观遗传学学科领域发展最活跃最富潜力的研究方向上,例如表观遗传机制在癌症等疾病中的作用机制,细胞代谢与表观遗传变化的关系等。表观遗传学是生命科学中一个普遍而又十分重要的新研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用,而且在肿瘤、免疫、病毒感染复制等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。在教学过程中主要内容包括:表观遗传学概论,DNA甲基化,组蛋白修饰,染色质重塑,基因组印记,X染色体失活,siRNA与miRNA介导的调控,表观遗传学与疾病,表观遗传学与癌症,天然产物及中草药的发展对表观遗传学的展望,表观遗传学的治疗进展。上述内容形成完整的表观遗传学知识结构体系。在教学过程中,通过有选择地插入一些小型专题讲座及相关的研究历史背景资料的方式,介绍和强调学习和掌握表观遗传学的重要性,既活跃了课堂,又把课程从枯燥的理论讲解中解放出来,同时激发了研究生的学习积极性,拓宽相关的知识面[2]。同时在教学过程中注重前沿进展内容的加入,如代谢、营养、环境等影响因素与表观遗传学的相关进展。
3 改革教学方法,培养研究生的创新能力
本课程所授课的对象是已具备一定自学能力和学习主动性的研究生,最重要的是培养他们科学地发现并解决问题的能力、准确表达个人思想见解的能力以及科研创新能力。本课堂选课人数一般在十人左右,因此课堂教学的特点在于小班授课。由于是小班教学,增加了教学的灵活性和增强了师生之间互动的可能性,师生之间的交流与沟通增多。因此在教学过程中采用教师课堂授课、学生参与研讨、学生讲授等多种教学方式,强调讲授、研论、文献调研、学术讲座、论文报告、文献综述等多种方式并重的原则。在教学过程中,合理安排时间,让研究生充分参与到教学的研讨,结合自己的研究方向发表自己独特的见解,阐述自己的学术观点,这种教学方式为研究生迅速进入科研工作的角色奠定了坚实的基础,增强了研究生创新能力的培养。发挥现代多媒体技术在教学中的重要作用,电子课件与板书相结合,同时采用图片、视频播放、动画等多种方式的应用。倡导启发式教育,摒弃灌输式教学方法,讲授基本理论知识的同时注意结合科研最新进展情况拓宽学生知识面,加强学生创新能力的培养,使学生的理论基础和实践应用能力同步得到提高,取得了较好的教学效果。对由于受学时限制而不能在课堂上详细介绍的前沿内容可使用讨论法,安排学生课后自学,启发学生提出问题,通过课堂讨论得到解决。还可以在部分单元结束后,要求研究生根据自己的专业方向,结合查阅最新的文献资料,撰写小专题报告,组织交流讨论,以便巩固学生所学知识,并进一步拓宽知识面。研究生不同于本科生,他们有强烈的求知欲孥,有较高的学习热情,有较强的自学能力,所以在教学中倡导自学,组织讨论,是因材施教、培养研究生创新能力的好方法。
4 多种考核方式结合,检验教学效果。
在研究生的考核方面,不仅仅局限于对课内授课内容的掌握程度,还可以采用综述、专题小报告、PPT汇报、模拟课题设计等综合考核方式,注重知识的活学活用和创新意识的培养,这样才有利于研究生即打好广博、坚实的理论基础,又能其重组知识框架,只有这样,研究生的创新意识才能够得到增强。
研究生创新能力培养是受多因素复杂交错影响的,要提升研究生的创新能力,既要保证培养研究生的客观条件充足,又要发挥研究生的主观能动性。研究生教育只有适应知识经济时代的要求,才能不断培养出符合社会需要的高层次创新型人才。表观遗传学既是目前迅速发展的学科和热点领域,在生物医学各种学科存在着千丝万缕的联系。它也是我们学院研究生重要的专业基础课,对于培养研究生的创新意识,培养研究生发现问题、解决问题的能力具有重要的作用。只有在教学实践中不断地提高教师自身素质,调整教学内容,改进教学方法,才能达到预期目的。
参考文献
【关键词】 急性髓细胞白血病; 表观遗传学; 靶向治疗
急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组异质性疾病,以造血干细胞克隆紊乱为特征,是成年人急性白血病中最常见的类型。近20年来,人们对AML的发病机制和预后的研究有了长足的进展,患者的完全缓解率也有了明显的提高,但仍有2/3成年AML患者未能达到治愈,复发、难治及老年AML仍是目前临床治疗的难题。为此,临床工作者和科研人员不断探索新途径,积极寻求AML治疗新方法。
近年来,表观遗传学的研究逐渐成为人们关注的热点。随着研究的深入,人们对AML的发病机制有了新的认识,随之而来的靶向治疗也给患者重新带来希望。该研究主要包括三个方面的内容:DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码microRNA。研究表明,表观遗传学的调控机制参与调节许多重要的生理过程。在血液肿瘤的发生和转化中,表观遗传学异常与遗传学异常具有同样重要的作用。表观遗传基因的修饰对于基因的差e表达有着至关重要的作用,它决定着细胞的类型及细胞从良性到恶性的转变。尤为重要的一点,这种修饰是可遗传的、动态的、可逆的,并且不影响下游的DNA序列。表观遗传的修饰基因,如DNMT3A,TET2,IDH1和IDH2,ASXL1和MLL1上的频发突变,影响了造血细胞的自我更新和/或分化能力,促进髓系细胞的转化,促进白血病的形成[1]。表观基因组在AML的发生中有重要的靶标性作用,它具有内在可塑性,通过特异性的酶、转录因子、与表观遗传机制相关的其他蛋白重新编码对表观遗传基因的修饰,为治疗提供了新的可能。
本文将描述表观遗传基因的失调是如何在AML中发挥作用的,同时强调目前和未来的治疗手段在发现新靶标上的多种尝试。此外,还将涉及AML中个体化的靶向治疗,包括术语的定义,适应证的相关描述以及临床实施的具体措施。
1 表观遗传学的针对性治疗
1.1 DNMT3A突变及DNMT抑制剂 DNA甲基化是表观遗传调控的重要组成部分,通常与转录沉默有关。在急性白血病中,已被确定多种肿瘤抑制基因的过甲基化与转录抑制通过增殖、分化和生存过程的失调导致白血病的发生[2]。来自MDS的DNA甲基化谱研究数据显示,抑癌基因的异常甲基化可能是驱动MDS进展为AML的主要机制[3]。胞嘧啶甲基化是指C5位的胞嘧啶残基被DNA甲基转移酶(DNMTs)催化,并生成C5甲基胞嘧啶(5-MC)的过程。基因组DNA甲基化是由DNMT3通过半甲基化的模板(从头甲基化)建立的,并由DNMT1全甲基化模式(维持甲基化)予以保持。这些过程使得不同的可遗传的DNA甲基化模式可以用来区分AML亚型、预测预后,并有潜力作为生物标志物来预测患者对治疗的反应[4]。AML要么普遍低甲基化,要么过甲基化,这提示表观遗传途径的过度和不足可能对白血病的发生都很重要[5]。数据表明,在白血病干细胞中,DNMT1可维持其DNA甲基化模式,并参与其自我更新的过程[6]。研究表明,DNMT3A在造血干细胞自我更新和分化过程中起着关键的作用。重要的是,DNMT3A的功能缺失性突变发生在30%的细胞遗传学正常的AML中,可能与临床预后较差有关,但AML的这些突变对于DNA胞嘧啶甲基化和转录的影响尚不清楚,且DNMT3A的单独缺失并不足以导致白血病形成[7]。大多数的突变涉及882位的精氨酸,在体外导致甲基转移酶活性的降低[8]。到目前为止,尚无特异性针对DNMT3A的靶向治疗。本节讨论的“表观遗传修饰的靶向治疗”指的是针对DNMT抑制剂的去甲基化治疗。
美国食品药品监督管理局(FDA)批准的2种DNMT抑制剂为:阿扎胞苷及其脱氧衍生物地西他滨。这两种药物均用于MDS的治疗,现在依据一些临床试验的结果,也普遍应用于AML的治疗。
在一项多中心Ⅱ期研究中,有227位初治AML患者接受了地西他滨治疗。每个疗程中静脉滴注地西他滨持续72 h,用量为135 mg/m2,间隔6周重复用药,共4个疗程[9]。该研究表明,总体有效率为26%,中位生存期为5.5个月,1年存活率为28%。在另一项多中心Ⅱ期临床试验中,给予55位60岁以上的AML患者静滴地西他滨治疗,每日用量为20 mg/m2,连续5 d给药,每4周为一疗程。结果,该试验中AML的完全缓解率为24%,中位生存时期为7.7个月。
在一项针对高危MDS(包括骨髓中原始细胞比例为20%~30%、根据WHO标准应列为AML)的临床试验中,给予患者阿扎胞苷治疗:每日用量为75 mg/m2,连续7 d皮下注射用药,28 d为一个疗程。与对照组(接受传统治疗方案)相比,阿扎胞苷组有明显的生存获益。而对于一些次要的评价指标而言,比如输血需求、静脉抗生素的使用和住院天数等,阿扎胞苷组有明显优势。与之类似的是,在法国的一项临床研究中,149名初治老年AML患者接受了相同剂量和疗程的氮杂胞苷治疗,总体有效率为33%,完全缓解率为23%,总体生存期为9.4个月[10]。对于接受了大剂量诱导化疗和异基因造血干细胞移植的AML患者,使用阿扎胞苷维持治疗可能会减少或延迟白血病的复发。
1.2 IDH1/2突变及IDH1/2抑制剂 DNA甲基化与同型二聚体酶IDH1/2催化的柠檬酸代谢有关,二聚体酶可催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-KG)。研究发现,有10%~30%正常核型的AML患者发生了IDH1/2功能突变,引起酶功能异常,导致2-羟基戊二酸(2-HG)的产生和积累。由于TET2和包含jumonji-c结构域家族的组蛋白赖氨酸去甲基化酶均依赖于α-KG,当机体发生IDH1/2突变,并积累2-HG,可导致DNA和组蛋白甲基化的增加[11]。IDH1/2突变对预后的影响研究得到了自相矛盾的结果,可能是因为突变位置的差异和(或)伴随其他基因的突变。例如,一项关于AML的随机临床试验表明,IDH2的第140位的精氨酸残基发生突变与良好的预后相关。不但如此,同时伴有NPM1和IDH1或IDH2突变的细胞遗传学正常的AML患者也有良好的受益,3年总生存率(OS)可高达89%。然而,IDH1/2和TET2突变是相互排斥的,但具有这两种不同的突变的AML患者具有相似的甲基化过程。
目前,一项早期临床试验正在进行,旨在研究IDH1/2抑制剂对发生了IDH1/2突变的AML患者的影响。这是一种针对IDH1/2突变酶的小分子靶向抑制剂,可减少2-HG的生成,诱导H3K9me3的脱甲基作用,并能增强相关分化基因的表达[12]。
1.3 MLL基因突变及DOT1L蛋白甲基转移酶抑制剂 MLL基因位于染色体11q23,编码H3K4甲基转移酶(HMT),该酶参与组蛋白的重构,影响HOX基因和Wnt信号通路[13]。有5%~7%的初发AML病例发生MLL重排,与不良预后相关[14]。MLL区域是染色体易位和重排的高发区,能产生多种融合蛋白,其中一些有致癌性。研究显示,MLL融合蛋白和DOT1L之g的作用导致了白血病的发生[15]。
已有研究表明,DOT1L HMT的酶活性诱导了存在MLL基因重排的AML的形成。DOT1L抑制剂可减少H3K79的甲基化和MLL融合基因的表达。目前,具有高度选择性的DOT1L抑制剂的研究已进入临床试验阶段,而选择性抑制HMT EZH2的强效抑制剂也正在研究中。
1.4 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 单独使用HDAC抑制剂治疗AML,其临床作用并不令人满意。因而,能否与DNMT抑制剂联合使用增强疗效,则备受期待。目前,诸多相关的临床试验正在开展当中,而且对多种HDAC抑制剂,包括丙戊酸、mocetinostat、帕比司他、伏立诺他等,与阿扎胞苷或地西他滨联合使用的疗效进行了评价,但结果并不如人意。在一项二期临床试验中,恩替诺特联合阿扎胞苷治疗AML并未提高疗效[16]。需要注意的是,与早期的体外试验采用序贯用药不同,此项试验中这两种药物是同时应用的。恩替诺特是一种强效的细胞周期抑制剂,可能会抑制阿扎胞苷的整合,导致脱甲基作用减弱。
1.5 赖氨酸乙酰化抑制剂 具有布罗莫结构域的蛋白质可识别组蛋白末端的赖氨酸残基,这种相互作用可被小分子抑制剂所抑制。当前,已开始对数种BET抑制剂进行临床试验。研究表明,BET抑制剂可抑制白血病干细胞和祖细胞增殖,并且可阻断MLL介导的白血病转化[17]。
1.6 赖氨酸去甲基化酶抑制剂 研究结果显示,KDM1A/LSD1在体外可有效抑制AML细胞系和原代白血病细胞。在联合使用HDAC抑制剂和全反式维甲酸时,这种抑制作用更显著。研究表明,MLL白血病受其影响最大,AML的其他亚型和其他髓系肿瘤也对之敏感[18]。
2 表观遗传学发展在AML靶向治疗方面的挑战
2.1 靶向治疗的治疗靶点 AML在发生、发展过程中有一系列的异常表现,就疾病本身而言,有许多方面的异常可以进行针对性的治疗,包括表观遗传途径的调节、基因突变、细胞表型、信号转导通路、白血病干细胞和骨髓微环境等。最近有关AML克隆构型的研究表明,AML克隆异质性始终伴随着疾病的进展及复发[19]。因而,AML的治疗靶点是不断变化着的,在疾病的不同时期需用不同的药物进行治疗。有关初发AML克隆构型的研究显示,在基因层面界定的白血病亚克隆和白血病干细胞之间具有明显的功能异质性[20]。目前的挑战是明确和清除所有的克隆,而非以往那样狭隘地认为,靶向治疗的关键就是应用某种方法,通过单向靶点来消除优势克隆。
2.2 靶向治疗的对象 如何选择靶向治疗的对象是一个比较重要的问题。根据不同的分类方法,AML患者可划分为不同的亚群,但这样的分类方法均有各自的优点和不足之处。
AML患者也可以根据预后进行分类。在过去,对新药的早期试验通常在复发和难治病例中进行,显而易见,这是一种很令人困惑的试验模式。由于复发或难治AML病例与初发病例在生物学上和临床上是不同的,因而对初发病例作新药研究十分重要。可以根据细胞遗传学、分子遗传学和表观遗传学数据,对初诊患者进行风险评估并预先判断其治疗效果的优劣。例如,一项研究表明,在不同的甲基化区域,有高水平甲基化的7个基因其低表达具有更好的临床结果[21]。目前认为,在临床研究中,靶向治疗的对象应该是那些预后可能不良的初发AML病例。
2.3 靶向治疗的时机 临床上通常将AML治疗分为诱导、巩固和缓解后治疗。临床研究表明,把针对表观遗传学调控的靶向药物与其他药物联合使用,结果比单一用药效果更好。因此,已考虑将试验新药添加到主流的诱导方案当中来。多年来有关AML治疗的临床实践表明,尚无哪一种化疗方案更优于阿糖胞苷联合蒽环类药物的“7+3”经典方案的,所以应把该方案作为主要的诱导方案,新药可以添加于此或者作为单药评估其疗效。这样,纳入临床试验的初治患者将会接受其一进行治疗。
各种证据表明,诱导后残留的白血病细胞与治疗前的肿瘤细胞在生物学上是有区别的。因此,临床上重复应用同一治疗方案并不合理。研究表明,表观遗传学靶向治疗在AML完全缓解后或移植后,或可控制白血病克隆的演变。目前,多数靶向治疗药物是非细胞毒性的,对低负荷白血病而言,治疗成功的可能性更大。当然,还需要更多的AML患者参与到临床试验中来,进行新型药物的有效性验证。
2.4 靶向治疗的有效性评价 表观遗传学靶向治疗一般需要长达几周甚至几月的时间方显成效。此外,基于形态学和免疫表型的分析方法并不能有效评价靶向治疗的疗效。因而,可以凭借DNA甲基化特征、基因表达谱、高光谱测定法以及其他技术手段来做生物学标志的鉴定,通过生物学标志能充分预测疗效,并提高疾病监控能力。然而,在当前临床实践中,尚未能常规使用此类表观遗传学的生物学标志。
3 展望
随着对AML表观遗传修饰基因突变的认识的深入,人们发现表观遗传学在AML生物学发生中起着复杂而重要的作用。AML的表观遗传学靶向治疗策略已经改变了临床应用,AML患者的个体化靶向治疗将成为现实。然而,现实中还面临着诸多挑战,其中最大的挑战就是AML生物学和患者本身的高度异质性。只有通过创新性的临床试验、可靠的科学研究和医患的共同参与等努力,才可能真正实现AML患者的个体化治疗。
⒖嘉南
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