表观遗传学和遗传学的关系精选(九篇)

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第1篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

在Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后的50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据[1]。它从分子水平上揭示复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。

表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。

1 表观遗传学修饰与人类疾病

1.1 DNA甲基化相关疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。

1.2 组蛋白修饰相关疾病

组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。

1.3 染色质重塑相关疾病

染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括SWI/SNF复合物和ISW复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。ATRX突变可引起DNA甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanMyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。

1.4 X染色体失活相关疾病

哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的WiskottAldrich综合征是由于WASP基因突变所致。X染色体的PLP基因突变失活常导致PelizaeusMerzbacher病;X染色体的MeCP2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。

1.5 基因组印记相关疾病

基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如IGF2基因印记丢失导致的Wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致PraderWilli综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)，PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SNURF/SNRPN)在大脑中高表达所致;AS是由于母本表达的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BWS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。

1.6 非编码RNA介导相关疾病

功能性非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链RNA对染色质结构的改变起着重要的作用。短链RNA对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都属于短链RNA，在人类细胞中小片段的siRNA也可以诱导基因沉默。miRNA能够促使与其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义RNA可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRNA在肿瘤细胞中的表达显著下调，P53基因可通过调控miRNA34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。

2 环境表观遗传学

对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、 营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与DNA甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。

环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。

3 表观遗传学药物

人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。

3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。

3.2 DNA甲基转移酶抑制剂

核苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。

3.3 联合治疗

DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。

3.4 其他方法

人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰(RNAi)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。

4 结 语

从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(human epigenome proiect，HEP)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ，MVP)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。

参考文献

[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.

[2] 董玉玮，候进惠，朱必才，等.表观遗传学的相关概念和研究进展[J].生物学杂志，2005，22(1):1-3.

[3] 张永彪，褚嘉佑.表观遗传学与人类疾病的研究进展[J].遗传，2005，27(3):466-472.

[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.

[5] 吴超群.表观遗传学和人类疾病[J].中国优生优育2007，13(3):112-119.

[6] 赵红宇，李红，张旭，等.侵袭性牙周炎的表观遗传学研究[J].医药论坛杂志，2006，27(21)：29.

[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.

[8]李莉，李真.表观遗传学在肿瘤诊断及治疗中的研究进展[J].重庆医学，2008，37(11)：1250.

[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.

[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.

[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.

[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.

[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.

[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.

[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.

[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.

[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.

[18] 南，徐克前.表观遗传学药物FK228的药理作用及机制[J].国际病理科学与临床杂志，2008.28(4)297-300.

[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.

第2篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

关键词：表观遗传学；染色体失活；DNA甲基化；组蛋白修饰；基因组印记

遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。

通俗的讲，表观遗传学是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。也指生物发育过程中包含的程序的研究。在这两种情况下，研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到（细胞或生物体的）下一代这个问题。在分子水平上，表观遗传学解释了DNA序列所不能解释的诸多奇怪的现象。如：同一等位基因可因亲源性别不同而产生不同的基因印记疾病，疾病严重程度也可因亲源性别而异。表观遗传的现象很多，主要包括：染色体失活、DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印记等。

1 染色体失活

在哺乳动物中，雌雄性个体X 染色体的数目不同，这类动物需要以一种方式来解决X 染色体剂量的差异。在雌性哺乳动物中，两条X 染色体有一个是失活的，称为X染色体的剂量补偿。人类存在相同的现象，女性有两条X染色体，而男性只有一条X染色体，为了保持平衡，女性的一条X染色体被永久失活。X染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期，这个过程被X 失活中心(X - inactivation center) 所控制。这个失活中心存在着X染色体失活特异性转录基因Xist (X - inactive - specifictranscript) ，当失活的命令下达时，这个基因就会产生一个17 kb 不翻译的RNA 与X 染色体结合，引发失活。Xist基因编码Xist RNA，Xist RNA包裹在合成它的X染色体上，引发X染色体失活；随着Xist RNA在X染色体上的扩展，DNA甲基化和组蛋白的修饰马上发生，这对X染色体失活的建立和维持有重要的作用。X 染色体失活是表观遗传学最典型的例子，它可以通过有丝分裂或减数分裂遗传给后代。人们可以通过了解染色体失活的原理来解释遗传规律。

2 DNA 甲基化

所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。它是基因组DNA 的一种主要表观遗传修饰形式，是调节基因组功能的重要手段。CpG常成簇存在，人们将基因组中富含CpG的一段DNA 称为CpG岛，通常长度在1～2 kb 左右。人类基因组中大小为100～1 000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。CpG岛常位于转录调控区附近，在DNA 甲基化过程中胞嘧啶突出于DNA 双螺旋并进入与胞嘧啶甲基转移酶结合部位的裂隙中，该酶将S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 的甲基转移到胞嘧啶的5′位，形成5 - 甲基胞嘧啶。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。体内甲基化状态有3种：持续的低甲基化状态、诱导的去甲基化状态和高度甲基化状态。DNA 甲基化主要是通过DNA 甲基转移酶家族来催化。DNA 甲基转移酶分两种：维持甲基化酶和重新甲基化酶。在细胞分化的过程中，基因的甲基化状态将遗传给后代细胞。但在哺乳动物的生殖细胞发育时期和植入前胚胎期，其基因组范围内的甲基化模式通过大规模的去甲基化和接下来的再甲基化过程发生重编程，从而产生具有发育潜能的细胞。

3 组蛋白修饰

组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端：羧基端和氨基端。染色体的多级折叠过程中，需要DNA 同组蛋白结合在一起。这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP 核糖基化、羰基化等，它们都是组蛋白密码的基本元素。与DNA 密码不同的是，组蛋白密码和它的解码机制在动物、植物和真菌类中是不同的。我们从植物细胞保留有发育成整个植株的全能性和去分化的特性中，就可以看出它们在建立和保持表观遗传信息方面与动物是不同的。乙酰化修饰大多在组蛋白H3 的Lys9 、14 、18 、23 和H4 的Lys5 、8、12 、16 等位点。甲基化修饰主要在组蛋白H3 和H4 的赖氨酸和精氨酸两类残基上。研究也显示，在进化过程中组蛋白甲基化和DNA甲基化两者在机能上被联系在一起。在引起基因沉默的过程中，沉默信号(DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重新装配)是如何进行的目前仍处于研究阶段。当DNA量增加时，阻抑作用可消除，转录便开始进行。这说明组蛋白的阻抑作用不是抑制RNA聚合酶，而是组蛋白与DNA相结合后，将DNA束缚住使其不能转录。

4 基因组印记

第3篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

关键词 骨髓增生异常综合征 表观遗传学 DNA甲基化 组蛋白去乙酰化

中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）03-0013-04

Current status of epigenetic targeting treatment of myelodysplastic syndrome

DING Qianqian*， CHEN Qinfen**

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT DNA methylation and histone deacetylation are the important part of epigenetics abnormalities of myelodysplastic syndrome （MDS）. Currently epigenetically active drugs， including DNA methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors， have become a novel targeting epigenetic modifiers therapy in MDS field. This review summarizes the current status of epigenetic treatment of MDS in order to provide reference information for clinical practice.

KEY WORDS myelodysplastic syndrome； epigenetics； DNA methylation； histone deacetylation

表观遗传学（epigenetics）是研究基因的核苷酸序列不发生改变、但基因的表达发生了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。“epigenetics”一词最早由Waddington于1942年提出[1]，是一种与遗传学（genetics）相对应的概念，主要研究基因型和表型的关系。Holiday[1]在1987年对表观遗传学作出了更为系统的论述，即指“没有DNA序列变化、但可遗传的基因表达改变”。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modification）、染色质重塑（chromatin remodeling）和RNA干扰（RNA interference）4种。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和造血功能衰竭，可高风险向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）转化。MDS的发生是一个多因素、多步骤的过程，除有一系列的细胞遗传学改变外，表观遗传学的异常在MDS的发病机制中也起着非常重要的作用。由于表观遗传改变具有可逆性，故能逆转表观遗传异常的药物成为近年MDS治疗的新策略[2]。

MDS的表观遗传异常主要涉及DNA甲基化和组蛋白去乙酰化（histone deacetylation）等。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase， DNMT）催化；组蛋白乙酰化则受两种作用相反的酶即组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase， HAT）和组蛋白去乙酰酶（histone deacetylase， HDAC）的调控[3]。抑癌基因的DNA甲基化或组蛋白去乙酰化会导致抑癌基因的静默，与MDS的发生、发展和预后密切相关。DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的临床应用不仅为MDS治疗提供了新的手段，而且也为其他肿瘤的治疗提供了借鉴，因为表观遗传异常也普遍存在于其他实体或非实体肿瘤中[4]。

1 DNMT抑制剂治疗MDS

甲基化异常是最常见、也是目前研究得最多的肿瘤表观遗传改变。肿瘤细胞DNA在基因启动子区域的CpG岛的高度甲基化会改变染色质的构象、抑制基因的转录，从而使基因表达静默。迄今为止，美国FDA共批准过两个具有表观遗传疗效的药物用于MDS的治疗，它们分别是阿扎胞苷（azacytidine， 即5-氮杂胞苷， 5-AZA）和地西他滨（decitabine， 即5-氮杂-2’-脱氧胞苷， DAC）[5]。这两个药物均为核苷类DNMT抑制剂，可通过磷酸化后掺合到基因组DNA中与DNMT形成共价复合物、抑制DNMT与DNA结合而发挥转甲基活性、最终诱导DNA去甲基化[3，6]。

1.1 5-AZA

5-AZA于1963年被合成，此后曾进行用于治疗AML的临床研究并被证明有效[7]，2004年5月被美国FDA批准用于MDS治疗[8]，是第一个靶向表观遗传的DNMT抑制剂，批准依据是一项代号为“美国癌症与白血病研究组B（Cancer and Leukemia Group B， CALGB）9221”的随机、对照临床研究数据[8-10]。该研究纳入191例《国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System， IPSS）》评分为高危、中危-2和中危-1并伴进行性血细胞减少的MDS患者，比较了5-AZA与最佳支持治疗（best supportive care， BSC）的疗效。结果显示，接受5-AZA皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重复1个疗程治疗患者的生活质量明显改善、输血需求明显减少且高危MDS患者向AML转化或死亡的时间明显延迟。在另一项代号为“AZA-001”的国际多中心、平行、开放试验中，358例高危MDS患者被随机分成5-AZA治疗组和传统治疗（BSC、小剂量阿糖胞苷、强诱导化疗）组。结果显示，5-AZA组患者的总生存期明显改善：5-AZA组和传统治疗组的中位生存期分别为24.5和15个月（p＝0.000 1），2年生存率分别为51%（42.1%～58.8%）和26%（18.7%～34.3%）。5-AZA组的完全缓解率达17%、总有效率为49%，均优于传统治疗组[11]。这些数据表明，5-AZA治疗可有效延长高危MDS患者的总生存期及进展至AML或死亡的时间。5-AZA治疗也可有效延长老年高危MDS患者的总生存期及进展至AML或死亡的时间[12]。Musto等[13]回顾性分析了74例接受5-AZA治疗的低危或中危-1 MDS患者的情况，发现总反应率为45.9%，其中64例患者经4个疗程治疗后的总反应率为51.6%、中位反应时间为6个月、中位随访15个月时的生存率为71.0%，证明5-AZA治疗不仅可以延缓高危MDS进展、而且对低危MDS患者也有一定的疗效。

美国FDA批准的5-AZA治疗方案原为皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重复1个疗程，至少连续用4个疗程；2007年1月，美国FDA又批准了5-AZA的经静脉内给药方案[14]。5-AZA已于2010年被美国国家癌症综合网络发表的《临床实践指南》列为对中危-2和高危MDS患者有Ⅰ类证据的优选治疗药物[15]，是中危和高危MDS、尤其是不能耐受化疗的老年MDS患者的重要治疗选择。

1.2 DAC

5-AZA是DAC的一种前体药物。DAC于1964年被合成，在体外的去甲基化作用较5-AZA高30倍以上，最初亦用于AML治疗研究[7]。对DAC的研究几乎与5-AZA同时进行[4]。DAC在高剂量时有细胞毒作用、在低剂量时有去甲基化作用，治疗MDS有剂量低和毒性低的优势[16]。DAC于2006年5月被美国FDA批准用于中危-2和高危MDS治疗，是第2个靶向表观遗传的DNMT抑制剂，批准依据是一项代号为“NCT 00071799”的在美国和加拿大共22家医院的临床中心进行的国际多中心、随机、对照试验数据。该试验纳入358例高危MDS患者，结果显示与BSC组相比，DAC治疗组的总缓解率和总改善率明显更高，且有8%患者的细胞遗传学改善，说明DAC可以改变MDS的病程[11，17]。2008年9月，中国国家食品与药品监督管理局也批准DAC用于中危-2和高危MDS治疗[18]。

DAC的治疗方案有3 d和5 d方案两种，分别是每8小时经静脉内输注（＞3 h）1次15 mg/m2连用3 d、每6周为1个疗程和每天经静脉内输注（＞1 h）20 mg/m2连用5 d、每4周为1个疗程。5 d方案的耐受性和治疗反应率均更好，常见不良反应是骨髓抑制、恶心和皮疹等（存在个体差异）。低危MDS患者接受DAC每天皮下注射20 mg/m2连用3 d或每周3次治疗也可获得良好的疗效[19]。

2 HDAC抑制剂治疗MDS

组蛋白修饰比DNA甲基化复杂得多，包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、糖基化、二磷酸腺苷核糖基化和羰基化等，其中研究得最多的是乙酰化。染色质转录状态依赖于组蛋白编码，HDAC在染色质构象改变中也起部分作用。组蛋白尾部赖氨酸残基的局部修饰会影响染色质的构象和转录。通常，组蛋白赖氨酸残基的乙酰化与转录激活状态的染色质（常染色质）相关，而组蛋白的去乙酰化与转录失活状态的染色质（异染色质）相关[20]。组蛋白的磷酸化主要影响信号传导通路中相关基因的转录。组蛋白的乙酰化和磷酸化都是可逆的，但组蛋白的甲基化一直被认为是不可逆的过程。组蛋白甲基化和DNA甲基化会联合作用和共同参与基因静默，并通过DNA复制而传递下去[21]。鉴于组蛋白乙酰化具有可逆性的特征，目前MDS的表观遗传药物除DNMT抑制剂外还有HDAC抑制剂。

HDAC抑制剂是通过促进肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖和（或）凋亡、调控细胞周期而使静默的抑癌基因重新表达的[22-23]。HDAC抑制剂可依化学结构分为4类：①短链脂肪酸类物质，如丙戊酸（valproic acid）、丁酸酯类物质；②异羟肟酸（氧肟酸）类物质，如曲古抑菌素A、伏立诺他（vorinostat）、LBH589/LAQ824、PXD101；③环肽类物质，如FK228、缩酚酸肽；④苯甲酰胺类物质，如地那林（tacedinaline）、MS-275[23-25]。20世纪90年代以来，越来越多的HDAC抑制剂被发现及用于血液系统肿瘤和实体瘤的治疗研究。新型HDAC抑制剂可在小剂量、低浓度下诱导肿瘤细胞分化和选择性凋亡，抗肿瘤谱广且对正常细胞无毒性。其中，丁酸酯类物质是第一类得到验证的HDAC抑制剂；vorinostat于2006年10月被美国FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤治疗，是第一个被美国FDA批准的HDAC抑制剂[25]。

2001年起，HDAC抑制剂开始被用于MDS治疗研究。Kuendgen等[26]用丙戊酸联合全反式维甲酸治疗MDS，低危、中危-1、中危-2和高危MDS组的总反应率分别为8%、11%、22%和50%，治疗反应主要见于低危核型组。其他HDAC抑制剂苯丁酸酯（phenylbutyrate）、缩酚酸肽、LBH589、vorinostat和MS-275也在进行治疗MDS的Ⅰ或Ⅱ期临床试验，尽管反应率较DNMT抑制剂低，但显示有良好的安全性[26]。丙戊酸是一种抗癫痫药，在抗癫痫有效治疗浓度时表现出很强的HDAC抑制活性，国内研究也显示其治疗MDS有效[27-28]。

3 表观遗传药物的联合治疗

基于DNA甲基化和组蛋白修饰对抑癌基因静默的共同作用，推测DNMT抑制剂和HDAC抑制剂联合应用应有良好的协同作用。近年来进行的DNMT抑制剂5-AZA或DAC联合HDAC抑制剂丙戊酸或苯丁酸酯治疗MDS的Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，总反应率为54%、完全反应率为22%[25]。Gore等[29]发现，在治疗的第1个疗程就有与治疗相关的DNA甲基化逆转。但也有研究指出，合用丙戊酸并未提高疗效。Issa等[30]用DAC联合或不联合丙戊酸治疗67例MDS和AML患者，发现是否合用丙戊酸对疗效没有显著影响，推测这可能与DNA高甲基化水平仅部分通过组蛋白去乙酰化而致基因静默有关。当然，这些临床试验的病例数还偏少，最终结论仍待进一步的更大规模的临床随机试验的揭示。

4 结语

作为一种靶向治疗手段，表观遗传药物治疗MDS这种难治性恶性克隆性疾病有一定的疗效和优势，今后的研究将着重于表观遗传药物的理想剂量及治疗方案、表观遗传药物的精确作用机制、是否有可用于预测疗效或耐药的生物标记以及新药开发等方面。5-AZA的口服前体药物2’，3’，5’-三乙酰基-5-阿扎胞苷（2’，3’，5’-triacetyl-5-azacitidine， TAC）目前已经完成动物试验，即将进入临床试验。作为5-AZA的前体药物，持续口服TAC可使患者持续暴露于小剂量、低毒性的5-AZA治疗中，有利于延缓DNA低甲基化作用并减缓MDS向AML的进展[31]。

参考文献

[1] Holliday R. Epigenetics： a historical overview [J]. Epigenetics， 2006， 1（2）： 76-80.

[2] Fathi AT， Abdel-Wahab O. Mutations in epigenetic modifiers in myeloid malignancies and the prospect of novel epigenetic-targeted therapy [J/OL]. Adv Hematol， 2012， 2012： 469592 [2012-05-20]. http：//ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3145345/pdf/AH2012-469592.pdf.

[3] 杜传清， 毛平. 骨髓增生异常综合征中表观遗传学的研究进展[J]. 国际输血及血液学杂志， 2011， 34（4）： 352-358.

[4] Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2007， （1）： 405-411 [2012-05-20]. http：///content/2007/1/405.full.pdf+html.

[5] Blum W. How much？ How frequent？ How long？ A clinical guide to new therapies in myelodysplastic syndromes [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2010， （1）： 314-321 [2012-05-20]. http：///content/2010/1/314.full.pdf+html.

[6] Issa JP， Kantarjian HM. Targeting DNA methylation [J]. Clin Cancer Res， 2009， 15（12）： 3938-3946.

[7] Sekeres MA. Treatment of MDS： something old， something new， something borrowed... [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2009， （1）： 656-663 [2012-05-20]. http：///content/2009/1/656.full.pdf+html.

[8] Kaminskas E， Farrell A， Abraham S， et al. FDA Approval summary： azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes [J]. Clin Cancer Res， 2005， 11（10）： 3604-3608.

[9] Buckstein R， Yee K， Wells RA， et al. 5-Azacytidine in myelodysplastic syndromes： a clinical practice guideline [J]. Cancer Treat Rev， 2011， 37（2）： 160-167.

[10] G?tze K， Platzbecker U， Giagounidis A， et al. Azacitidine for treatment of patients with myelodysplastic syndromes （MDS）： practical recommendations of the German MDS Study Group [J]. Ann Hematol， 2010， 89（9）： 841-850.

[11] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstrom-Lindberg E， et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes： a randomised， open-label， phase III study [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（3）： 223–232.

[12] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstr?m-Lindberg E， et al， Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（4）： 562-569.

[13] Musto P， Maurillo L， Spagnoli A， et al. Azacitidine for the treatment of lower risk myelodysplastic syndromes： a retrospective study of 74 patients enrolled in an Italian named patient program [J]. Cancer， 2010， 116（6）： 1485-1494.

[14] 张勇， 陈洁平. 骨髓增生异常综合征的表观遗传治疗[J]. 重庆医学， 2009， 38（23）： 3021-3025.

[15] 刘菲， 徐瑞荣. DNA甲基化与骨髓增生异常综合征研究进展[J]. 肿瘤学杂志， 2011， 17（5）： 382-384.

[16] 许峰， 李晓. 骨髓增生异常综合征表观遗传学治疗进展[J]. 白血病淋巴瘤， 2009， 18（11）： 690-693.

[17] 李莉， 赵维莅， 沈志祥. MDS的表观遗传学异常与治疗[J]. 国际输血及血液学杂志， 2010， 33（3）： 211-215.

[18] 谭昀， 杜熙， 杨薇， 等. 治疗骨髓增生异常综合征新药——地西他滨[J]. 中国新药杂志， 2010， 19（2）： 91-94.

[19] 刘真真， 何广胜. 地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的临床现状[J]. 国际输血及血液学杂志， 2011， 34（5）： 319-322.

[20] Mufti G， List AF， Gore SD， et al. Myelodysplastic syndrome [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2003， （1）： 176-199 [2012-05-20]. http：///content/2003/1/176.full.pdf+html.

[21] 陆嵘， 房静远. 表观遗传修饰与肿瘤[J]. 生命科学， 2006， 18（1）： 10-14.

[22] Quintás-Cardama A， Santos FP， Garcia-Manero G. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia [J]. Leukemia， 2011， 25（2）： 226-235.

[23] 叶静娴， 鹿全意. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗血液肿瘤研究进展[J]. 中国临床药理学杂志， 2010， 26（10）： 777-780.

[24] 檀琼， 刘全海. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J]. 世界临床药物， 2010， 31（10）： 616-620.

[25] Stintzing S， Kemmerling R， Kiesslich T， et al. Myelodysplastic syndrome and histone deacetylase inhibitors： “to be or not to be acetylated”？ [J/OL]. J Biomed Biotechnol， 2011， 2011： 214143 [2012-05-20]. http：//ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3100562/pdf/JBB2011-214143.pdf.

[26] Kuendgen A， Strupp C， Aivado M， et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid [J]. Blood， 2004， 104（5）： 1266-1269.

[27] 上官辉， 汪宝贞. 丙戊酸钠联合全反式维甲酸治疗骨髓增生异常综合征22例[J]. 白血病淋巴瘤， 2010， 19（9）： 555-557.

[28] 陈宝安， 张波， 李春蕊， 等. 丙戊酸钠对骨髓增生异常综合征细胞株SKM-1作用及其机制的研究[J]. 中国实验血液学杂志， 2010， 18（6）： 1515-1519.

[29] Gore SD， Baylin S， Sugar E， et al. Combined DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in the treatment of myeloid neoplasms [J]. Cancer Res， 2006， 66（12）： 6361-6369.

第4篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

十年如一日 醉心肿瘤研究

应建明医师于1998年获北京医科大学医学学士学位后免试保送攻读北京大学医学部病理学系研究生,2000年7月毕业获医学硕士学位后分配到中国医学科学院肿瘤医院病理科工作。 2003年公派前往美国约翰霍普金斯大学医学院新加坡研究中心工作,从事肿瘤表观遗传学的研究。2004年7月在香港中文大学医学院临床肿瘤学系攻读博士学位。2007年博士毕业后面临继续在国外任职的选择,应建明内心依旧难以释怀的肿瘤情结使他回到中国医学科学院肿瘤医院病理科工作,现任病理科分子病理实验室主管。目前已发表论著40余篇,其中SCI论文20余篇,曾获北京市科技进步三等奖和2006-2007年度香港中文大学研究生最佳研究成绩奖。2009年入选北京市科技新星计划。

应建明医师的科研工作方向为肿瘤表观遗传学及肿瘤标记物的鉴定和应用。现承担及参与国家自然科学基金、院所科研项目基金6项,并为国内外多种著名肿瘤杂志的特约审稿人。肿瘤表观遗传学改变是肿瘤发生和发展最关键的分子机制之一。应建明医师主要从事发现和鉴定被表观遗传学机制尤其是DNA甲基化沉默的新抑癌基因。以国内常见肿瘤如食管癌、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肺癌等为肿瘤模型,应用各种技术如表观遗传学方法、基因组学、杂交消减、微距阵杂交等鉴定新的候选抑癌基因。部分研究成果发表于国际著名肿瘤学研究杂志。发现并研究这些被表观遗传学调控失活的抑癌基因,不但有利于了解肿瘤发生和发展的分子机制,而且为开发新的肿瘤生物标记物用于肿瘤早期诊断、预后评估及肿瘤分子治疗提供了科学基础和依据。

分子病理学的“践行者”

通过应建明医师的讲解使我们了解到,在肿瘤诊治过程中,外科从术前、术中到术后,放化疗从诊断到选择治疗方案,病理诊断的指导作用贯穿始终,包括疗效评价以及判断预后。然而,人类对肿瘤发生发展的认识是局限的,在肿瘤发展的长期连续过程中,传统病理诊断依靠肿瘤组织形态的表现已经不能满足对不典型或少见肿瘤的诊断和鉴别诊断。随着分子生物学和生物医学的不断发展,人们对肿瘤的分子机制逐渐得以阐明,病理学诊断步入了新的分子水平异常检测和鉴别。应建明医师凭借着十余年的潜心研究和艰苦磨砺,在新的挑战面临时毅然承担了建设和完善了分子病理实验室的重任,在担任实验室主管的一年内逐步开展了以原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、PCR、RT-PCR、DNA测序、流式细胞术等技术为主的十余项分子病理检测项目。这些检测项目的建立为肿瘤患者的诊断鉴别及促进个体化治疗提供了有力的帮助。

肿瘤病理诊断依靠组织形态结合当前较完善的免疫组化技术可以对大部分肿瘤做出正确判断,但对于某些类型肿瘤尤其是少见类型需要依赖分子病理检测才能对其良恶性作出判断,例如,克隆性基因重排检测用于协助判断良性淋巴结反应性增生和恶性淋巴瘤;针对肿瘤的特异性染色体易位检测用于协助鉴别软组织肿瘤的组织来源。显而易见,分子病理检测的应用成为对这部分肿瘤的确诊和鉴别分类不可缺少的关键性依据,即所谓肿瘤分子分型,直接关系到后续的治疗方案选择。

随着分子生物学、生物医学的不断发展和分子靶向药物的出现,分子靶向治疗已经成为了肿瘤治疗的未来发展方向,而这种治疗必须以肿瘤特异的分子靶点检测为前提。这些分子靶点在同一种肿瘤的不同个体之间、甚至同一个体的肿瘤发展的不同阶段是存在着差异的,必须根据患者的分子病理检测结果进行治疗方案和药物的选择。如检测HER2基因的表达/扩增状态、EGFR和KRAS基因的突变状态是选择分子靶向药物曲妥珠单抗、西妥昔单抗和易瑞沙治疗乳腺癌、结直肠癌和肺腺癌的前提。大量的临床研究已证实这些药物对有适应症的患者具有很好的疗效,反之则有毒副作用。

应建明医师告诉我们,分子病理检测项目的建立只是个开始,要确保这些检测结果的长期准确性和可靠性必须进行严格的质量控制,避免检测结果的假阳性和假阴性。病理科非常注重分子病理检测的室内外质控,并率先在乳腺癌的检测项目中贯彻流程管理理念,从标本的收集、固定到检测实现了严格的规范化操作优化流程。目前应建明医师还担任着北京市病理质量控制和改进中心的荧光原位杂交(FISH)检测管理工作组职务。

第5篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

关键词：生命科学概论;遗传学;专题讨论;教学模式

中图分类号：G642.41 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）43-0176-02

21世纪的生命科学与其他学科的相互渗透和相互促进，对社会和经济的发展以及人类的前途和命运产生深刻的影响[1]。目前，在高等学校非生物类专业中开设生命科学概论课程，已经取得越来越多的共识。由于受课时的限制，各个学校在具体教学内容、课程安排、教学方式上存在较大的差异[2，3]。遗传学是生命科学的重要组成部分，涉及动物、植物、微生物、细胞、生物化学、人类遗传、数量遗传、表观遗传、遗传病等方面的内容。如何在有限的学时内，取得较好的教学效果，是生命科学概论教学需要探讨的问题[4]。“专题讨论”是以专题为内容，以讨论为形式的一种教学方式，有利于培养学生发现问题、分析问题、解决问题以及沟通与交流的能力，是传统讲授式教学的良好补充[5]。近年来，我们采用专题讨论的方式，围绕遗传学的基础知识、相关的最新研究进展和社会热点等问题开展教学，取得一定的成效，受到学生的欢迎。

一、专题讨论的组织和实施

（一）专题选题的筛选与确定

在生命科学概论的遗传学教学中，以前期的基本知识为基础，了解学生在中学阶段文理科的基本情况以及对生命科学的感兴趣话题，收集社会和网络上与遗传学相关的热点问题，确定专题讨论的题目。专题题目需要符合以下几个要求：首先，紧扣教材，不能脱离遗传学的范畴。其次，结合实际，与时俱进，具有一定的新颖性。另外，专题难度要适中，不超出学生的学习范围，以免影响学习兴趣。每个学生都可以根据自己的兴趣和爱好，向教师提出专题选题。

例如，学生可以在这一课程教学中筛选出多个能进行讨论的专题题目：衰老与遗传、医学与遗传、转基因与食品安全、不孕不育与优生优育、性别决定与同性恋、罕见遗传病探讨、转基因食品的理性思考、人类常见遗传病知识、遗传与优生、遗传与环境――谁决定性格、遗传病的认识与防治、红绿色盲的遗传、人类左右撇子性状及其遗传机制分析、人类性别决定和性别鉴定研究进展、先天性唇裂的原因与预防等。从这些题目可以看出，学生比较关注自身、社会和网络热点问题。因此，教师在实际教学中，可根据学生选题的实际情况，挑选感兴趣的内容，拟定5～6个题目，进行准备和讨论。

（二）讨论形式与过程

讨论可分小组和班级讨论两种方式。一般8～10名学生组成一个小组，每组学生可自行选择专题，推举一名小组长，对组员进行分工合作，如在收集资料、分类与整理资料、PPT制作等方面进行详细分工，并在组内通过邮件、QQ等方式进行内部讨论交流，推举一名同学进行全班讨论与交流，时间控制在10分钟之内。为了体现探究式学习模式，提高学生的科学思维，专题应按照文献综述“前言―正文―总结―参考文献”的格式撰写，强调参考文献特别是英文文献的阅读和使用。

全班专题讨论时间一般安排在课程结束前的2～3周，成绩作为学生的平时成绩，计入期末总成绩中，用3个课时实施专题讨论。讨论开始前，拟定1名学生作为主持人，告知大家本次讨论的题目、顺序、汇报人。在学生进行交流汇报时，应首先介绍本组成员，以及每位成员在本次交流的贡献。汇报结束后，展开讨论答辩，依据讨论的热烈程度，可适当延长时间。讨论后，教师要对汇报人的汇报内容、讨论内容等做点评。

总之，在交流讨论的过程中，汇报演讲人要控制好时间，而讨论时间则可适当延长。教师应尽可能地不打断学生的热烈讨论，当时间较长时提醒课后再接着讨论。

（三）专题讨论总结

每位学生汇报与讨论结束后，教师应对汇报人的题目新颖性、PPT制作、文献查阅、语言表达能力等多方面及学生讨论问题进行点评。由于每组学生在讨论题目、PPT制作、语言表达等方面存在差异，导致汇报讨论后的反应大不一样，教师要指出其优缺点，增强较弱小组学生的自信心，不吝惜鼓励，也要委婉地指出问题。例如，在“人类常见遗传病的知识”的汇报中，演讲人对常见遗传病的分类、名称进行介绍，但没有对一些常见遗传病的定义进行详细解释，PPT的制作更像课件而非专题汇报形式。汇报结束后，教师应委婉地指出存在的问题，如应就实际问题以及更能引起大家兴趣的方面做更多的努力，这既指出缺点，也会照顾学生的情绪。在每位学生的专题汇报讨论结束后，班上其他同学要依据合适的评分标准进行打分，最后由专人进行统分、公示，将其作为平时成绩。讨论结束后，按照讨论的意见和建议，对专题电子文稿和PPT文稿进行修改，提供给每位学生，让所有的学生能主动地参与教学，获得更多的知识，比单纯教师讲授的效果要好。

专题讨论式教学能充分发挥学生的主体作用，值得注意的是，也不可忽视教师的引导作用。专题讨论式教学虽然把课堂交给学生，但教师不能对学生放任，而是全程对学生负责，不可掉以轻心，否则很难达到初衷。不过，这对教师的学术水平、教学能力、组织能力、工作责任心等提出更高的要求。

二、专题讨论的优势和特点

作为非生物类专业的大学生，学习生命科学的目的是拓展知识面，加强学科交叉，促进不同学科之间的融合，培养正确的生命观，珍惜生命和热爱生命[1，2]。有学者认为，自主讨论式的学习模式，有助于培养学生的学习兴趣及独立思考能力和创新思维能力[3，5]。张羽在遗传学的教学中，认为差异自主式、探究式、合作式的方法可取得较好的效果[6]。专题讨论式的教学方法会使学生变被动学习为主动学习，体现自主式、探究式和合作式的特点。学生在准备专题内容时，能够分工合作又相互合作，不仅大大拓展教材内容，增加知识面，还可培养独立思考、探究和创新能力。

有调查研究表明，现在大学生毕业后，所从事的职业与大学所学专业的关系有逐年下降的趋势，而生命科学与人类和社会的关系越来越密切。因此，非生物类大学生在学习生命科学知识的他同时，应学会独立思考，掌握不断学习的能力，紧跟科技发展步伐。而专题讨论式的教学方法，对培养大学生的自学能力、独立思考能力、信息获取能力、信息分析判断能力、外文应用能力等，有很大的帮助。

在生命科学概论的遗传学教学中，采用专题讨论式教学方法，会给学生提供展示自己的机会，让其语言表达能力、临场发挥能力、应变能力等得到锻炼。而且，很多学生也很喜欢这种教学方式，期望能够多开展一些这样的教学活动。

三、专题讨论的不足和解决思路

（一）存在的不足

生命科学概论作为非生物类专业学生的课程，根据学生对象，在该教学方式实施过程中也存在一些问题，特别是不同专业和年级的教学班，在专题讨论组织方面比较困难。例如，有学生说需要花费较多的时间和精力去完成专题，而小组式分工协作容易使积极性不高的学生偷懒，个别学生参与度不高，最后专题形成与讨论仅仅依靠小组内几位学习认真、有兴趣的学生来完成。一些学生在引用文献时过多引用英文二次或三次文献，没有较好地阅读原文献，容易造成引用偏差。还有，其评价方式有待细化和科学化等。

（二）解决思路

了解学生的兴趣与态度，拟定的专题讨论应贴近需要、实用，增加讨论热情等。在兴趣的指引下，学生才不会觉得这是一种学习压力，而会主动积极去获取相关专题知识。

针对学生英文文献阅读能力较弱现象，教师在平时上课过程中可根据授课内容，用较短的时间增加英文文献的阅读与讲解，并让学生试着翻译文献，布置英文文献阅读任务，以读书笔记的形式间接提高学生英文文献的阅读时间和能力。

针对评价方式与标准，征求其他学科教师和学生的意见，以提高学生的知识面和师范技能，设置更为合理的标准。

参考文献：

[1]曹阳，张霞，高捷，等.通识教育中生命科学素养教育初探[J].高校生物学教学研究（电子版），2011，1（1）：30-31.

[2]魏俊杰.生命科学类课程教学探索与实践[J].安徽农学通报，2011，（12）：89-90.

[3]明凤，常芳，李捷.互动式的“教与学”――“现代生命科学导论”课程授课方法初探[J].高校生物学教学研究（电子版），2013，3（4）：10-13.

[4]邢万金，莫日根，苏慧敏.遗传学教学内容中与其他课程重叠部分的处理[J].高校生物学教学研究（电子版），2011，1（2）：10-13.

第6篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

1．1主要的遗传改造技术应用于制作动物模型上的优缺点

1．1．1转基因技术该技术将体外构建的包含基因表达框的DNA通过直接注射到受精卵雄原核中，使其在基因组DNA扩增的过程中随机插入到基因组中而构建，其中BAC转基因由于具有能完整地保留基因表达的调控元件、基因上下游序列较长大大降低了插入位点周围序列的影响、插入基因组中的拷贝数较低且传代较稳定等传统转基因所不具有的优点［5］，而越来越受到学者们的重视。该技术可以利用强驱动子使基因过表达，用于模拟和再现基因扩增引起的一些疾病，如许多肿瘤的发生是由于癌基因的扩增而造成的。利用转基因技术也可以在体表达针对某个或某些mRNA的micoRNA而关闭或敲弱这些基因的表达，以再现由于缺乏这些基因表达而造成的疾病。该技术的主要缺点是:一是插入的随机性可能造成外源性转基因的表达不能完全遵循原有内源性基因表达的模式，对内源性基因的表达还可能造成干扰;二是效率低。

1．1．2以同源重组为基础的遗传改造技术该技术将经改造后的序列通过同源重组替换原有的序列，从而达到改造基因的目的。该技术需经历ES细胞培养、ES细胞内重组和筛选、囊胚注射和子宫移植等阶段而获得嵌合鼠，再从嵌合鼠的后代中获得能稳定遗传改造过的基因的首建鼠。该技术可以用于对基因进行定点突变、整个或部分序列替换造成该基因功能的缺失，可实现传统敲除(conventionalknockout)［6］、结合Cre－loxp［7］、Flp－Frt［8］系统可实现对特定基因的条件性敲除(conditionalknockout，包括组织特性和发育阶段特异性敲除)。该技术可以模拟和再现人或动物由基因点突变而造成的疾病，可以实现在特定的组织细胞、特定的发育阶段关闭某个或某些基因的表达，以模拟和再现这些组织细胞或发育阶段相关的特定疾病的发生、发展过程等。该技术的主要缺点是:受限于ES细胞的培养技术(目前仅有小鼠、大鼠的数个ES细胞系可用)、首建鼠获得率低、周期长等。

1．1．3以人工核酸内切酶为基础的遗传改造技术近年来，许多学者从微生物中发现了几种能特异性识别某些碱基序列的内切酶并加以改进，发展成为人工核酸内切酶，应用该技术可以精确地对某些特异DNA序列进行识别、结合和特异性切除，以促进外源DNA序列在缺口处的插入，从而达到切除或者替换原有序列的目的，实现基因改造。近几年，迅速发展起来的人工内切酶技术，包括ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9技术，具有操作简单、修改精确度高、效率高、周期短、不受ES细胞的局限、可对多种细胞内的基因进行改造等优点［9］。其中CRISPR/Cas9技术在南京大学模式动物研究所得到了很好的开发和应用，黄行许等人利用该技术已经成功实现对包括人ES细胞在内的多种种属和种系细胞株内的基因改造，成功地实现了对小鼠［10］、大鼠［11］、猴［12］的基因改造，其中包括条件性敲除改造等。CRISPR/Cas9等新技术的开发和利用提高了遗传改造的成功率，使多种属、种系的遗传改造疾病动物模型的构建成为可能。

1．2遗传改造疾病动物模型在医药学研究上的应用及其特点

1．2．1在西医药研究上的应用特点及其前景基于对小鼠遗传信息的深入研究，对人、小鼠疾病的遗传学研究成果，目前已通过遗传改造技术构建出多种能再现人、小鼠疾病的小鼠模型，并被广泛应用于研究和揭示疾病发生和发展分别所涉及的信号通路、基因及其调控等。由于肿瘤的发生和发展过程实质上是体细胞或生殖细胞基因突变及其积累的过程，因此遗传改造技术构建的肿瘤疾病模型能再现许多肿瘤的发生和发展过程，因此在肿瘤医学研究和抗肿瘤药物开发上具有巨大的应用价值，并已取得了不小的成果。目前，已获知肿瘤发生和发展的过程是Ras通路［13］、WNT通路［14］或PI3K/AKT通路［15］等促进细胞增殖的信号通路被激活，而p53通路［16］或Rb通路［17］等抑制细胞增殖的信号通路被破坏的过程。在对这些分子机制较为深刻和充分的认识基础上，已开发出多种抗肿瘤药物。例如对靶向EGFR的药物已被应用于临床上抗肿瘤治疗［18］，对p53通路的调节模式的认识及对有关分子结构的了解，促成了MDM2抑制药物RG7112［19］等的产生，这些药物均在一定程度上对一些肿瘤有较好的疗效。近年来，基于对小鼠转移性肿瘤模型中获得的有关肿瘤转移过程所涉及的分子机理的深刻认识，为开发出能广泛抑制肿瘤转移药物提供了理论依据。由于受到ES细胞培养难等技术限制，目前遗传改造疾病动物模型绝大多数来自于小鼠，CRISPR/Cas9技术在多种模式动物中的成功应用，使得更广泛的动物遗传改造成为可能，从而为构建除小鼠以外的遗传改造疾病动物模型清除了技术障碍。

1．2．2在中医药学研究上的应用特点及其前景由于中医症候的标准化、量化从理论上和方法上的未统一、未确定，导致中医症候本身的描述和表征上存在争议性，使得依据中医药理论所构建的疾病动物模型能被业者认可的极为有限。尽快制订统一的中医症候确诊标准，探索符合中医药理论的量化方法，探讨和揭示中医症候与基因的表达调控及其功能的关系，有助于中医药实践和理论的深入发展。中医理论的整体观和辨证观强调了机体的整体性、个体的特异性和致病的辩证性在疾病诊断、病因、病机探索和疾病治疗上的关键作用，提示需要以组学如功能基因组学、转录物组学、蛋白质组学和代谢组学等的理念和方法，洞察中医症候的病因和病机。因此，从遗传学角度来解读中医症候，更多体现在以某个基因为主的多基因间相互关联和作用(整体性和辩证性)，更多表现为表观遗传学上的改变(个体性)所造成的症候的发生和发展。现代遗传改造技术的长足进步和CRISPR/Cas9等新技术的产生，使得经济、快捷地在1个个体中对多个基因进行改造和进行人为模拟自然调控成为可能。随着中医症候的标准化和量化从理论上得到统一和确定，方法上得到改进和广泛的认同，相信遗传改造技术所构建的中医症候动物模型在不久的将来必将面世，这将为中医药学的研究提供新的平台，有望促进中医药学的实践和理论发展达到新的高度。

2小结

第7篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

人和动物细胞核苷酸中的碱基有四种，即胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G），它们之间的排列方式有下面几种：A-T、G-C、T-A和C-G，因此称为碱基互补原则。

生命如歌的内涵

碱基和碱基互补的原则很像乐曲中几个体现音高的基本音符按一定的规律重复和组合的过程。研究人员发现A-T、G-C、T-A和C-G与1（do）、2（re）、3（mi）、4（fa）、5（sol）、6（la）、7（xi）之间的相互组合具有相似性。音乐家可以把这7个基本音符以不同方式和频率进行有规律的排列、组合、重复等，谱写出一支又一支优美动听的歌曲和一个又一个感人心脾的旋律，甚至让人听得如痴如醉，回肠荡气。

那么，相似的碱基排列组合会不会也能谱出悠扬的旋律呢？显然，4个碱基与7个基本音符相比少了3个。但是，这并不妨碍按照作曲的方式来排列4个碱基，同样可能谱写出千回百转的美妙旋律。

早在1986年美国一些研究人员就发现，人和动物的DNA中4个基本碱基的循环往复排列既是基因编码，也可以谱写出不同的乐曲。研究人员把胞嘧啶（C）与1（do）相对应，腺嘌呤（A）与2（re）和3（mi）相对应，鸟嘌呤

（G）与4（fa）和5（sol）相对应，胸腺嘧啶与6（la）和7（xi）相对应，再让胞嘧啶（C）与高音ī（do）对应，结果，这些基因编码谱写出了乐曲。

这种音乐可以称为基因音乐，但是基因音乐并不像人们按基本音符谱写出的乐曲一样那么美妙动听，因为基因中碱基的重复有些单调、串连和聚合，但是也表现出某种旋律的结构和音色。而且，每个基因中的一连串碱基（基因音符）都有自己的风格，一些基因谱出的曲子有点像巴洛克的音乐，因为它们中的某一碱基一再重复发音。另一些基因所谱的曲子则有些浪漫，因为它们的碱基重复有些隐秘而且被较长的区间所间隔，即频率较低。

例如，用小鼠的为核糖核酸聚合酶II编码的一段基因所谱的曲子听起来像萧邦的钢琴曲，用编码细胞黏附分子的基因所谱的曲则像德彪西的乐曲。用为胶原组织编码的基因所谱出的曲子有些像巴赫的乐曲。用为人类X性连锁磷酸甘油激酶编码的基因所谱的曲子则很像萦绕于心头挥之不去的忧郁小提琴旋律，似乎这样厌世的旋律保留在人的基因中已经有千百万年。

这就给人一种提醒，如果是健康的人，按其DNA的碱基正常排序所谱写的基因之歌将是动听和优美的。但是，疾病患者或有基因缺陷的人，其基因音乐则可能与噪音和杂音相似，既刺耳，又难听。

两种新音符

健康人和患病者的基因音乐会呈现不同的旋律的假设源自两方面。一是有基因突变或缺陷的人，其基因中的碱基序列规律性较低，因此以它们为模板谱写出来的音乐并不优美，甚至刺耳。另一方面，由于碱基只有4个，当然不能与人创造的最基本的7个基本音符，甚至8个基本音符（加上高音ī）相比较。所以，有研究人员测猜，人类基因中可能还有一些基本的音符，即碱基没有被发现。

这个假说既是对DNA双螺旋结构中碱基排列规律，即基因序列的挑战，又提示音乐与生物学有密切关系。但是，这只是假设，还没有证据。

然而，随着对人类和动物基因组的深入研究，表观遗传学进入人们的视野。基因要发挥作用就需要一种调整和修饰基因外观从而让特定基因发挥作用的机制，这就是表观遗传。所以，表观遗传学（也称表观基因组学）也是研究在基因组序列不变的情况下，一些遗传密码是如何调控基因表达并可稳定遗传下去的机理。例如，DNA的后天修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等都是表观基因组的内容。

实际上，基因被修饰的体现之一就是碱基被修饰，被修饰后的碱基就成为新的碱基，也即新的基因音符。研究人员发现，除基因的4个固定的碱基外，还有新的碱基，即第5和第6碱基。第5碱基就是5-甲基胞嘧啶（5mC），这是一种对胞嘧啶的甲基化修饰，即一种“表观遗传”的标记。但是，5-甲基胞嘧啶并非基因组上唯一的表观遗传标记。现在，美国洛克菲勒大学的斯柯尔曼塔斯・克里奥希昂里斯和纳撒尼尔・海因茨发现，胞嘧啶还有另外一种修饰，这就是5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），也因此把这种修饰后的碱基称为第6碱基。

这样算下来，基因中的碱基就分别是A、T、G、C、5mC和5hmC。这些被称为基因音符的碱基还是比音乐中的7个基本音符少了一个，不过，这已经比较接近人类音乐的基本要素了。

迄今研究人员还没有从基因音乐来认识这两种新的音符，不过，从基因功能来看，它们与基因音乐是有关系的，因为它们对基因的功能和表达有重要的作用。

第5和第6碱基的作用

第5碱基（5mC）和第6碱基（5hmC）具有不同的作用，最大的作用就是与疾病和健康有关，更确切地说，与癌症和某些遗传病有很大关联。

海因茨和克里奥希昂里斯通过对小鼠健康脑细胞基因组测序，发现第5碱基分布在更具致密包装、不易接近的DNA链上，而第6碱基则大部分位于松散包装的DNA区域。而且，第6碱基的分布如果发生变化，就可能与癌症有关，因为过去的研究发现，肿瘤细胞中都存在第6碱基的分布改变。

更有意思的是，第5碱基主要分布在沉默的基因组CpG岛上。CpG岛是指DNA上的一个区域，这个区域含有大量相联的胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G），以及使两者相连的磷酸酯键（p）。哺乳类动物基因中的启动子上含有约40%的CpG岛，而人类则更多，约有70%。而且，一般CpG岛的长度为300～3000个碱基对。但是，第6碱基则更多地位于基因高水平表达的基因组区域。这就是说，第5碱基主要是使基因沉默，而第6碱基主要是使基因表达。

当然，第5碱基与第6碱基的区别还在于，第6碱基主要分布在基因主体上，基因主体是编码蛋白质的部分。同时，作为一种回避或分散原则，在基因序列中出现第5碱基的地方就很少出现第6碱基，反之亦然。虽然研究人员还不能确认第5和第6碱基的精确作用，但是一些线索已经提示，它们分别或共同与癌症和其他一些疾病有关。

例如，一些研究发现，在一些癌症，包括急性白血病和骨髓增生异常综合征中，第6碱基被高度耗竭。而且，这种耗竭伴随着肿瘤抑制基因TET2的破坏。

同时，研究人员也发现，一种主要产生于女孩身上的疾病――雷特综合征（头小综合征）也与第5和第6碱基有关。这是一种遗传病，属于神经系统的严重失常，病症会影响到患者的运动能力，患儿智力低下，出现语言和交流障碍，行为刻板，共济失调以及出现自闭症行为等。

雷特综合征的发病与一种称为甲基化CpG结合蛋白2 （MeCp2）的分子有关。正常情况下，MeCp2既能结合第5碱基，又能结合第6碱基。但是海因茨和克里奥希昂里斯发现，如果MeCp2发生突变，就只能结合第5碱基，而不能结合第6碱基。此时，就会导致雷特综合征的发病，并让患者产生轻微的认知和语言能力的下降。

期待深入了解基因音符

人和动物基因中的碱基或基因音符是否只有6种呢？现在尚不会有明确答案，但是，就现有的6种基因音符来看，有可能以它们为基础开发出诊断疾病和表现生命特征的基因音乐。因为，在第5和第6碱基出现较多或反复出现的地方，基因音乐肯定是不一样的。

首先是，美妙动听的音乐是与健康细胞的基因中的碱基正常而有规律的排序相关。过去有研究人员按英语的习惯把四个碱基T、G、A、C分别对应为3（mi）、4（fa）、5（sol）、ī（do，高音），由此谱出的胰岛素基因的乐曲优美迷人，其旋律就像《幸福勤劳》那样动听。既如此，现在发现了第5和第6碱基（音符），就有可能按照这6个基因音符来谱出更为复杂和组合更广泛的音乐，而且这样的音乐也可能更为优美动听。

另一方面，如果人们患病，如癌症，而癌细胞是不正常的细胞，其中的6个碱基的分布就有可能打破正常的规律和程序，就如同雷特综合征患者的细胞中只出现第5碱基，而没有出现第6碱基一样。在没有第6碱基这个音符时，谱出的乐曲就显然不如正常人既有第5碱基（音符），又有第6碱基（音符）所谱出的乐曲那么动听。

第8篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

【关键词】微分方程 生物信息学 案例式教学法 问题式教学法

【中图分类号】O175 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2012）10-0060-01

生物信息学作为一门交叉学科正在迅猛的发展，通过将数学科学知识和技巧引入生物科学的领域，帮助生物学家解释各种生命现象。同时，生物学又为数学家提供了丰富的研究课题。微分方程是数学专业的核心基础课，也是其他工科专业的必修课程之一，为其解决实际问题提供必要的数学知识。微分方程通过对自然科学和社会科学中的问题进行数值或者定性的描述，帮助人们对事物的发展进行预见。微分方程在众多的领域应用广泛，包括物理学、航天、医药、化学和生物学等领域。随着完成测序的生物数量的迅速增加及更深入广泛的了解基因功能，生物网络的研究在生物信息学中越来越受重视。由于微分方程系统的灵活强大，有利于描述生物网络中的复杂关系。因此，微分方程课程被生物信息学专业作为重要的必修课程之一。由于本课程数学理论丰富应用性较强的特点，在给非数学专业学生授课的过程中往往面临两难的境地：一方面如果按照数学专业授课模式侧重数学理论的介绍就会脱离本专业的特点，应用性欠缺使得学生缺乏兴趣；另一方面，如果大量介绍应用，又会因为学生数学背景知识的缺乏而造成学生比较迷茫。如何在授课过程中将理论和实际内容有机的结合，从而使学生在学习中产生兴趣值得思考。本文结合生物信息学的专业特点，总结了微分方程在教学过程中的一点体会。

1.合理的整合教学内容

关于微分方程的教材很多，但是一些教材偏重于理科注重公式定理的推导证明，没有实际应用的举例，公式抽象语言晦涩学生难于理解。本校生物信息学本科专业采用的教材是周义仓编写的常微分方程及其应用，其内容上在反应数学理论严密性的同时，强调了建模、应用和计算机等特点，每章使用数学软件进行具体实例的解析。

首先，在吃透教材的基础上对教学内容进行合理适当的调整。在了解数学背景知识的同时更注重微分方程理论的应用性而不关注数学公式的推导。

其次，注意不同知识点的归纳总结。在教学过程中注意及时的整理和总结，帮助学生理清它们之间的区别与联系。同时，这些理论知识的落脚点就是众多不同类型微分方程的求解，针对不同求解方法进行归纳，强化训练。

最后，注意学生实际的动手操作能力。结合实验课针对每章的教学内容锻炼学生的实际动手操作能力，结合Maple或Matlab软件判断微分方程的类型并进行求解。除此之外，可以适当增加实际的问题，例如药物代谢、基因调控网络等生物信息学中的经典问题进行数学建模、求解方程、解释实际现象。

2.多样化的教学方法和手段

微分方程涉及很多数学理论的推导，因此在数学专业中往往采用板书的方式。既能帮助学生理解推演过程，又能根据学生理解情况随时调整。但是对于生物信息学专业单纯的板书或者多媒体教学都会导致单调枯燥，影响学生的学习兴趣。将二者有机的结合，通过板书将复杂的理论知识在黑板上演示，同时将微分方程的图形利用多媒体技术展现使得课堂教学更具有直观性，使学生更容易理解教学内容并加深印象。在教学过程中适当引入讨论式教学方法，针对实际问题让学生进行分组讨论有利于培养学生积极探索、勇于创新、敢于质疑的学习态度。

3.理论联系实际

对于微分方程的内容，如果只进行理论的学习而不进行上机的实际操作无异于是纸上谈兵，上机的操作如果仅仅局限于是方程的求解和判断也仅仅是浪费时间。通过上机时间不仅锻炼学生将所学算法程序化和学生的逻辑思维能力，还要提供学生应对问题的解决能力。随着海量基因组数据的出现，如何利用基因组数据分析基因调控网络和代谢途径是生物信息学研究人员亟待解决的问题。利用微分方程演化生物网络中的复杂关系得到了广泛的应用。针对微分方程在基因调控网络中的应用，让学生体会将实际问题数学化，建立模型求解方程，解释实际问题，培养学生解决实际问题、提高算法分析与设计的能力。其次，积极鼓励学生参与数学建模竞赛活动，在活动中让学生体会运用理论知识解决实际问题的乐趣。

4.灵活的评价机制

传统的考核办法采取单一的笔试成绩，但这往往不能评价学生的综合素质以及知识的掌握程度。在考核内容上主要突出三点内容：（一）对基本概念的掌握程度；（二）分析问题与解决问题的综合实力；（三）考查学生对微分方程求解方法和技巧的掌握。

对于生物信息学专业的学生，要求有强大的数学与计算机功底解决生物学问题。因此既要有扎实的理论基础，又要求具有分析和解决实际生物学问题的能力。面对微分方程这门课程，既要重视数学理论的教学，又要注重对学生解决生物学实际问题的引导，结合本专业的特点及培养目标，培养学生分析问题和解决问题的能力。

参考文献：

[1]郭伟艳， 常大全， 王敏慧. 浅谈微分方程教学中能力的培养. 绥化学院学报. 2006， 26 （2）： 48-49.

[2]储亚伟， 朱茱. 高师本科常微分方程教学改革的探究. 阜阳师范学院学报. 2008， 25 （3）： 73-73.

[3]杨丽娜. 《偏微分方程数值解》课堂教学改革与实践. 中国科教创新导刊. 2012 （8）： 110-112.

[4]季瑞瑞， 刘丁. 一种基于分数阶微分方程模型的基因调控网络构建方法. 西安理工大学学报. 2011， 27（2）： 127-131.

作者简介：

王芳（1982- ），吉林人，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院，讲师，主要研究方向：生物信息学，计算表观遗传学。

第9篇：表观遗传学和遗传学的关系范文

关键词：水稻；矮秆基因；株型；基因克隆；育种

中图分类号：S511文献标识号：A文章编号：1001-4942（2013）09-0127-07

水稻矮秆基因的利用为水稻矮化育种做出了重大贡献。与高秆品种相比，水稻矮秆品种表现为耐肥抗倒、穗多、收获指数高。水稻矮化育种和杂种优势的利用使水稻的单产水平获得了两次飞跃，而杂交稻的成功也是建立在矮化育种的成果之上的。近年来的“超级稻”育种备受瞩目，其思路就是理想株型和杂种优势利用相结合。

矮化水稻的培育成功，引发了全球水稻生产的第一次绿色革命。日本于20世纪30年代开始粳稻品种的矮化育种研究，先后育成了一批中秆、矮秆的水稻品种，如农垦57、灵峰、黎明、日本晴等。20世纪50～60年代中国育种专家在矮化育种方面取得突破性进展，育成了一系列以矮脚南特和矮仔占及其衍生系统为代表的综合性状好的矮秆品种。此后，国际水稻所以中国台湾的低脚乌尖为矮源育成了被称为“奇迹稻”的IR8号及其衍生矮秆高产品种，其他国家和地区也相继育成了一批矮秆高产品种，如Calrose 7等。这些品种的育成使水稻产量获得重大突破[1，2]。本文综述了水稻矮秆遗传、作用机理以及基因克隆等方面的研究进展。

1 水稻矮秆性状的遗传

经典遗传学表明水稻株高既属于数量性状遗传，又表现为质量性状遗传。在籼稻中，矮秆遗传主要受 1 个隐性半矮秆基因（sd1）控制，遗传力较高，并且大多数半矮秆籼稻品种的半矮秆基因均为 sd1 的复等位基因。在粳稻中，矮秆遗传与籼稻相似，但根据控制矮秆的基因对数可以将粳稻矮秆品种分为两类，一类由单个矮秆主效基因控制，另一类由多个矮秆微效基因控制，而且控制粳稻矮秆的主效基因一般为非等位关系[2]。

生产上利用的籼稻主要矮源多呈隐性单基因遗传，且具有多效性[3，4]。顾铭洪等[1，5～7]对我国南方稻区主要籼稻良种系谱进行了分析，表明我国利用的矮源主要有矮脚南特、矮仔占、低脚乌尖、花龙水田谷、印尼水田谷和矮脚仔，矮生性基因都与sd1等位，其中衍生于前两种矮源的矮秆籼稻品种占75.6%。卢永根等（1987）[8]对窄叶青8号、矮种水田谷、辐包矮21号、竹槌等4个籼稻矮源进行了遗传分析，表明高秆对辐包矮为不完全显性，对其他3个矮源为完全显性。李欣等（1982）[9]以中高秆与矮秆粳稻品种杂交，分析结果表明，清锦、农林22等矮生性受微效多基因控制，矮银坊主、朝日、南粳15等矮生性受隐性主效基因控制，表现为质量性状。

1986年日本的水稻基因符号命名和连锁群委员会将矮秆基因统一定名，具有强矮化效应、植株表现为矮秆（狭义）类型的基因定名为d系统，而具有较弱矮化效应、植株表现为半矮秆类型的基因定名为sd系统，根据被鉴定的时间顺序，已分别注册到 d-62 和sd-8，其中部分矮秆（半矮秆）基因是相同的或等位的，例如，d-6和d-34，d-10和 d-16， d-11和d-8，d-12 和d-50，d-14 和d-10，sd-1和 d-47分别是等位的[10]。

2 水稻矮化机制

水稻矮化是矮秆主基因表达作用的结果，同时也受到修饰基因或抑制基因的影响。矮秆基因的作用能直接导致水稻植株形态学或细胞学的变化，如节间变短、细胞个数减少，从而使植株变矮。另外，矮秆基因的表达还受到外部环境和内源条件的影响。

2.1 植株矮化与节间及伸长的关系

水稻植株的矮化是节间长度缩短或节间数减少或两者共同作用的结果。Takahashi和Takeda以节间长度占株高的比例为指数，将矮秆分为dn、dm、dg和nl四种类型，而将节间比例正常的品种定为N型。dn型的特征是节间比例与N型相同；dg型的特征是倒2节间缩短；nl型的特征是有茎叶，倒1节间短而第4节间长，偶尔有第6节间伸长；dm型的特征是倒2节间特别短，属于dm型的3个矮秆基因d1、d2和d11的表现在个体或同一个体的各分蘖之间有极大差异。此后，Takeda增加了sh型，其特征是倒1节几乎不伸长，穗子包藏在剑叶叶鞘中。除dn型以外的所有矮秆类型都存在某一节间显著缩短的特征。不同的矮秆基因作用于不同节间，矮秆基因对植株的矮化只是在某一特定生长时期起作用，导致某些节间显著缩短[11，12]。Kamijima 等（1985）[13]研究发现节间长度与细胞数目呈高度正相关，而与细胞长度无显著相关性，表明节间的缩短可能是细胞数目减少的结果。

2.2 植株矮化与植物激素的关系

研究表明，水稻生长发育全过程几乎都受植物激素的调节，其中株高主要受赤霉素（GA）和油菜素类固醇（BR）两个重要因素的调控。已克隆的水稻株高基因中，与GA相关的有d1、sd1、slr1、eui等，而与BR相关的为d2、d11、brd1等， 其中，sd1为半矮秆基因，slr1和eui为高秆基因，其余均为矮秆基因。GA 与植物株高关系最密切。Kamijima（1972）[14]将矮秆突变系分为以下3种类型：（1）体内GA3含量少，对GA3敏感，代表品种有Waito、Okitamakei 和Sankei等；（2）体内富含GA3，对GA3高度敏感，代表品种有Kotaketamanishiki、Daikoku和Ebisu等；（3）除了GA3的含量，还存在其他因素的影响。林鸿宣等（1991）[15]通过矮秆基因表达与GA3的关系证明，测定的籼稻品种中凡有sd1矮生基因的，其株高和剑叶长度都对GA3反应敏感；而测定的粳稻品种对GA3反应不敏感的，都与sd1不等位，但与sd1不等位的材料并非全部反应不敏感。董凤高等（1992）[16]研究不同类型矮秆材料幼苗期对GA3的敏感性，也得到了相似的结果。近年来的研究表明水稻矮化也与BR的合成及其信号传导受阻有关。在水稻中克隆到了 2 个与BR合成相关的基因OsBR6ox和D2以及1个与BR传导相关的基因Osbri1[17，18]。

3 矮秆基因的定位与克隆

20 世纪末，随着分子生物学的发展，利用分子标记对水稻株高性状QTL进行检测，将对水稻矮秆性状的遗传研究从经典遗传学水平深入到分子水平，矮秆基因的定位与克隆为最终阐明水稻矮秆的遗传机制奠定基础[19]。

2002年，3个研究小组分别利用图位克隆的方法分离了sd1。sd1位于第1号染色体上，编码赤霉素合成途径的一个关键酶——赤霉素20-氧化酶，正常品种含有3个外显子和2个内含子，而sd1突变体低脚乌尖发生了383 bp的缺失，缺失区域从第一个外显子的中部到第二个外显子的上游，包括278 bp的表达序列和105 bp的内含子序列，结果缺失位点之后产生了个终止位点；另一个sd1突变体Calrose 76则在第二个外显子中发生了一个碱基替代，其编码的氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸[20～22]。

顾铭洪等（1988）[23]发现桂阳矮1号等品种的矮生性主要受一个隐性单基因控制，定名为sd-g。梁国华等[24]将sd-g定位于水稻第5染色体分子标记SSR5-1和SSR5-51之间。Sui等（2012）[25]通过图位克隆的方法克隆了SDG基因，序列分析表明sd-g 存在一个核苷酸的替换导致其编码的氨基酸由丙氨酸变成苏氨酸；sd-g 突变体对GA3不敏感，其内源GAs的含量也较野生型要高；GUS染色表明SDG主要在营养器官中表达。

梁国华等（1995）[26]从双矮材料“矮泰引-2”中获得了仅具sd-t半矮秆基因的材料“新矮泰”。李欣等（2001）[27]将sd-t定位于第4号染色体上。赵祥强等（2005）[28]将来源于矮泰引-3的sd-t2基因定位于第4染色体短臂的微卫星标记SSR332、RM1305与RM5633、RM307、RM401之间。胡静（2007）[29]利用矮泰引-3与南京6号及中花11的F2、F3及F4群体将该基因精细定位于SSR标记Chr4-48和SSR404之间。Zou等（2005）[30]克隆了htd1（high tillering dwarf 1，原命名为sd-t），htd1编码的蛋白质与拟南芥中的类胡萝卜素分裂加双氧酶有关，该酶抑制侧芽生长，htd1主要在维管束中表达。

隋炯明等（2006）[31]对籼稻标记基因系材料多蘖矮的遗传分析表明，其矮生性状是由2对隐性半矮秆基因控制的，分别为sd1和一个新的半矮秆基因，该基因初步定名为sdt3。以多蘖矮与南京6号杂交F2的分离群体为材料，将sdt3定位于第11染色体的SSR标记SSR98和SSR35之间，物理距离约为93 kb。多蘖矮秆基因d27（t）也定位在第11染色体上，位于RFLP标记RZ141和RZ537附近，与sdt3的位置很接近，两者可能为等位基因或同一基因。

童继平等（2001）[32]在中粳杂交组合“M9056×R8018选”的F6选种圃中发现半矮秆突变单株，矮生性受显性半矮秆基因sd-97控制。Tong等（2007）[33]将sd-97定位于第6染色体长臂，与标记N6和TX5连锁。林鸿宣等（1988）[34]发现粳稻品种“雪河矮早”的矮生性受单一隐性基因sd-s（t）控制，并将sd-s（t）定位于第5染色体上，位于标记基因gh-1和d-2之间，其株高对GA3不敏感。夏令等（2007）[35]用60Coγ射线辐照粳稻9522，获得一个能稳定遗传的矮秆突变体，突变受隐性单基因sd-sl控制，该基因被精细定位在第6染色体InDel标记XL6-6和XL6-1之间。Liang等（2011）[36]从桂朝二号中发现一个半显性矮秆基因控制的矮秆突变体LB4D，属于dn类矮秆突变，不存在GA缺陷且对GA敏感，利用LBD和日本晴的F2、F3群体将LB4D基因定位到11染色体短臂Indel4和IndelG两个标记间46 kb的范围内。

Ashikari等（1999）[37]利用图位克隆方法分离了水稻D1基因。序列分析显示矮秆突变等位基因出现了833 bp的缺失，导致GTP结合蛋白失活，将GTP结合蛋白基因导入到矮秆突变系能使其恢复为野生型。由于d1矮秆突变系属于GA3不敏感类型，GTP结合蛋白可能与GA信号传导密切相关。Wang等（2006）[38]研究发现d1降低了对24-表油菜素内酯的敏感性，表明GTP结合蛋白与BR的信号传导也有关系。

Hong等（2003）[39]鉴定了一个水稻矮化突变体ebisu dwarf （d2），它表现出多种异常表型，与水稻BR不敏感突变体d61的表型类似。外施有活性的油菜素内酯（BL）可以恢复d2突变体的矮化表型。通过图位克隆的方法克隆到了D2基因，编码一个新的细胞色素P450，其表达受BL的反馈调节，与水稻的BR生物合成有关，其隐性突变导致BR生物合成受阻最终导致植株矮化。

Ishikawa等（2005）[40]图位克隆了D3基因，其编码一个含有F-box和富含亮氨酸重复序列的蛋白，与拟南芥的MAX2/ORE9基因是直系同源基因。Yan等（2007）[41]研究表明D3 蛋白参与黑暗诱导的植物叶片衰老过程和过氧化氢诱导的植物叶片细胞死亡过程。Sato等（1999）[42]研究表明OSH15基因可以互补d6突变体的表型，在控制水稻节间发育中发挥作用。d10突变体表现为多蘖矮秆，研究表明D10编码类胡萝卜素裂解双加氧酶OsCCD8，控制水稻侧芽向外生长，最终控制水稻的分蘖数，OsCCD8是独角金内酯（Strigolactones， SLs）生物合成过程中的重要参与酶之一[43～45]。

HTD2，亦称D88或D14，编码一个酯酶，抑制水稻分枝发生，负调节水稻分蘖数， htd2突变体分蘖数增多且矮化。HTD2基因位于BAC克隆OSJNBa0009J13上，定位在DNA标记HT41和HT52之间，该基因表达受抑制的转基因植株出现分蘖增多和矮化的表型[46，47]。D14抑制水稻分蘖的发生，d14突变体表现出侧枝增加、植株矮化的表型。D14编码一个α/β折叠水解酶超家族的蛋白，可能作为激素信号传导途径的一个组分，也可能作为SLs向活性形式转变的一个酶，在SLs合成的下游起作用[48]。

Itoh等（2001）[49]利用简并引物对水稻基因组文库进行PCR扩增，筛选并克隆到两个GA 3β羟化酶基因OsGA3ox1和OsGA3ox2，其编码蛋白在GA20到GA1、GA5到GA3、GA44到GA38和GA9到GA4的转化过程中都表现出羟化酶活性。OsGA3ox1位于第5染色体短臂的远端，OsGA3ox2位于第1染色体短臂远端D18的座位上。用OsGA3ox2互补d18-AD等位基因，转基因株系表现出正常的表型。

Itoh等（2004）[50]克隆了Tan-Ginbozu （D35）基因，发现水稻半矮秆品种Tan-Ginbozu是缺少在GA合成的初始阶段起作用的内根-贝壳杉烯氧化酶（KO酶）。D35对应于OsKO2，位于水稻第6染色体长臂，与标记C214连锁。OsKO2基因全长8 262 kb，由8个外显子和7个内含子组成，d35是由于外显子5的单核苷酸A变成T，替换结果是其编码的精氨酸变为丝氨酸。d35Tan-Ginbozu是D35的弱等位基因，水稻缺失D35则严重矮化。

Hong等（2002）[51]和Mori等（2002）[18]分别从日本晴的突变后代中发现了隐性新矮秆突变体brd1（BR-deficient dwarf1）。利用来自番茄和拟南芥的BR6ox基因，从水稻基因组中克隆到OsBR6ox。OsBR6ox编码BR-6氧化酶，该酶属于细胞色素P450家族。brd1突变体中的OsBR6ox由于在内含子4和9之间有193 bp的缺失及在内含子4和5之间有5 bp的插入，可能导致合成的BR-6氧化酶无活性。Hong等（2002）[52]鉴定了一个BR缺乏性矮秆突变体brd2，通过图位克隆，将brd2定位在水稻第10染色体上标记10HS1和10HS2之间。野生型的Dim/dwf1基因包含3个外显子，编码561个氨基酸，brd2中Dim/dwf1由于外显子2的一个碱基G的缺失导致移码突变。

Ueguchi-Tanaka等（2007）[53]对8株GA 不敏感突变体进行了分析，其中，gid1-1、 gid1-2、 gid1-3、gid1-4、 gid1-6严重矮化，gid1-8的表型温和、株高稍矮，gid1-7株高为gid1-8的一半。另外，gid1-1/slr1-1双突变体表现出slr的特性，表明slr对gid1上位。GID1基因编码1 个可溶性的GA 信号受体，是一个核定位蛋白，对GAs具有高度的亲和性，且对GA4 的结合具有偏好性。GID1与水稻耐受冷胁迫和抗稻瘟病有关[54]。GA对其受体GID1与DELLA蛋白的互作不是必需的[55]。

Sasaki等（2003）[56]和Gomi等（2004）[57]研究表明GID2编码SCF E3复合体的一个F-box亚基，包含有F-box、GGF、LSL等结构域。GID2是GA信号传导中的一个正调节因子，调节GA信号途径中的抑制因子SLR1的降解。突变体gid2中SLR1不能正常降解，从而抑制GA信号向下游的传导。

4 存在的问题与讨论

4.1 新的矮秆资源的挖掘利用

目前生产上利用的籼稻矮源主要为矮脚南特、低脚乌尖、矮仔占、花龙水田谷、 矮种水田谷，遗传分析表明，它们均受1对隐性基因sd1控制。粳稻矮生性主要来源于农垦58和意大利品种 Balil1a。由于长时间单一使用矮源基因，由矮秆基因的单一化带来的潜伏性风险越来越引起广大育种工作者的重视[1，2，24]。

迄今已鉴定的60多个水稻矮秆基因中，大多数为粳稻中的隐性矮秆基因。目前只有 d-47（sd1） 在育种中发挥了作用，大多数突变体过度矮化或不具备实用性的农艺性状，对水稻产量构成因素产生不良效果，因而育种利用价值不大。例如，dl62 （t） 基因可以使谷粒大小和株高降为正常植株的1/4左右，并使叶片显著缩短加宽，结实率显著降低[58]。sd-g基因具有丛生快长和高光效的特点，但因其与sd1基因的累加作用使该基因的利用受到制约[23，24]。显性矮秆基因的研究报道相对较少。童继平等[32，33]发现的显性半矮秆材料除高度明显变矮外，其它农艺性状基本没有改变，综合性状优良，但是存在包颈现象。程治军等（1999）[59]在同源四倍体水稻花药培养后代的突变体群体中，得到一个显性矮秆突变体 986083D，由显性单基因 Dx（t） 控制，该矮源在育种实践上有可能发挥较大的作用。

籼粳水稻亚种间杂种优势强大，但存在半不育、超亲晚熟和株高超亲等问题，严重影响生产上的应用。Zhang等（2012）[60]通过表观遗传调控研究，发现了1个显性矮秆突变体Epi-df，其具有较强的降秆能力，有望在将来的水稻籼粳杂种优势利用中解决水稻株高偏高的问题。

总之，在拓宽矮秆资源的同时，挖掘具有理想农艺性状的矮秆资源显得尤为重要。同时，还应注重有利用价值的高秆基因的挖掘。

4.2 植物矮化的分子机制

矮秆基因不仅决定了水稻的株高，还影响水稻分蘖、茎秆、育性等性状，参与水稻形态建成的一系列的生理生化过程。从现有的研究结果看，是矮秆基因的一因多效导致籽粒变小、半不育、畸形穗型，还是矮秆基因与这些性状紧密连锁尚无定论[61]。

分子生物学的迅猛发展以及水稻基因组测序的完成，为水稻矮秆基因的克隆和分子机理的研究提供了强有力的技术支持。目前从水稻中已克隆了sd1、sd-g、sd-t2、d1、d2、d3、d6、d10、d11、d14、d18、d35、d61、htd1等多个矮秆基因，水稻矮秆基因的克隆和功能分析对于阐明植物矮化的分子生物学机理具有重要意义[62]。

水稻是重要的粮食作物又是禾本科植物基因组研究的模式植物，株型改良是水稻育种工作的一条主线，优化水稻株型是搭建水稻高产平台的基础。水稻矮秆基因的发掘、鉴定及克隆，将有助于水稻品种的遗传改良并揭示植物生长发育的分子机理。

参 考 文 献：

[1] 顾铭洪. 矮源及其在水稻育种上的利用[J]. 江苏农学院学报，1980，1（1）： 40-44.

[2] 熊振民，闵绍楷，程式华. 我国水稻矮源的研究与利用[J].水稻文摘，1988，7（4）：1-5.

[3] Butany W T， Bhattacharyya R K， Daiya L R. Inheritance of dwarf character in rice and its interrelationship with the occurrence of anthocyanin pigment in various plant parts [J]. Indian J. Genet. PL. Breed.， 1959， 19（1）： 64-72.

[4] 申宗坦，吕子同，李壬生. 选育早熟矮秆水稻类型中一些性状的遗传分析[J]. 作物学报，1965，4（4）：11-13.

[5] 顾铭洪，朱立宏. 几个矮秆籼稻矮秆基因等位关系的初步分析[J]. 遗传，1979，1（6）：10-13.

[6] 朱立宏，顾铭洪，薛云龙. 籼稻矮秆遗传及其利用[J]. 南京农学院学报，1980，2：1-7.

[7] 顾铭洪，潘学彪，李 欣. 南方稻区主要籼稻良种系谱的遗传分析[J]. 中国农业科学，1986，1：41-48.

[8] 卢永根，王国昌，王润华，等. 四个籼稻矮生性基因源的表型表现和遗传传递的研究[J].华南农业大学学报，1987，8（4）：20-30.

[9] 李 欣，朱立宏. 粳稻矮生性的遗传研究[J].南京农学院学报，1982，3：12-26.

[10]Kinoshita T. Report of the committee on gene symbolization， nomenclature and linkage groups [J]. Rice Genetics Newsleter，1986， 3： 4-19.

[11]Takahashi M， Kinoshita T. Genetical studies on rice plants. Genetic identification of the form of the tillering dwarf rice[J]. Res. Bull. Univ. Farm Hokkaido Univ.， 1974， 19： 41-50.

[12]Takahashi M， Takeda K. Genetical studies on rice plants. Grouping of rice cultivars based on their internode length patterns of culms [J]. Memoirs. Fac. Agri. Hokkaido Univ.， 1969， 7： 32-43.

[13]Kamijima O， Watanabe K. Effect of dwarf genes on size and cellular characteristics of embryonic organs in near-isogenic lines of rice [J]. Jpn. J.Breed.，1985，35（3）：243-254.

[14]Kamijima O. Some considerations on the mechanism of expression of dwarf genes in rice plant. I. Resposes to gibberellic acid and the presence of endogenous gidderellin-like substances in rice plants [J]. Sci. Rept. Fac. Agri. Kobe Univ.， 1972， 10： 177-182.

[15]林鸿宣，熊振民，俞桂林. 矮生性水稻对赤霉素反应的初步研究[J].中国水稻科学，1991，5（1）：13-18.

[16]董凤高，熊振民，闵绍楷，等. 应用赤霉素对水稻矮秆基因资源进行苗期鉴别的研究[J]. 南京农业大学学报，1992，15（3）：13-19.

[17]Yamamuro C， Ihara Y， Wu X， et al. Loss of function of a rice brassinosteroid insensitive1 homolog prevents internode elongation and bending of the lamina joint [J]. Plant Cell， 2000， 12（9）：1591-1605.

[18]Mori M， Nomura T， Ooka H， et al. Isolation and characterization of a rice dwarf mutant with a defect in brassinosteroid biosynthesis [J]. Plant Physiol.， 2002， 130（3）：1152-1161.

[19]Lin H X， Qian H R， Zhuang J Y， et al. RFLP mapping of QTLs for yield and related characters in rice （Oryza sativa L.） [J]. Theor. Appl. Genet.， 1996， 92（8）：920-927.

[20]Monna L， Kitazawa N， Yoshino R， et al. Positional cloning of rice semidwarfing gene， sd-1：rice “green revolution gene” encodes a mutant enzyme involved in gibberellin synthesis [J]. DNA Research， 2002， 9（1）：11-17.

[21]Sasaki A， Ashikari M，Ueguchi-Tanaka M， et al.Green revolution：A mutant gibberellin-synthesis gene in rice [J]. Nature，2002，416（6682）：701-702.

[22]Spielmeyer W F，Ellis M H， Chandler P M. Semidwarf （sd-1），“green revolution” rice， contains a defective gibberellin 20-oxidase gene [J]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 2002， 99（13）： 9043-9048.

[23]顾铭洪， 潘学彪， 李 欣， 等. 一种籼稻新矮源的分离和遗传鉴定[J]. 中国农业科学， 1988， 21（1）： 33-40.

[24]梁国华， 曹小迎， 隋炯明， 等. 水稻半矮秆基因sd-g的精细定位[J]. 科学通报， 2004， 49（8）： 778-783.

[25]Sui J M， Guo B T， Wang J S， et al. A new GA-insensitive semidwarf mutant of rice （Oryza sativa L.） with a missense mutation in the SDG gene [J]. Plant Molecular Biology Reporter， 2012， 30（1）： 187-194.

[26]梁国华，顾铭洪，潘学彪，等. 矮泰引-2中半矮秆基因的分离与定位研究[J].中国水稻科学，1995，9（3）：189-192.

[27]李 欣，顾铭洪，梁国华，等. 水稻半矮秆基因sd-t染色体定位研究[J].遗传学报，2001，28（1）：33-40.

[28]赵祥强，梁国华，周劲松，等. 矮泰引-3中半矮秆基因的分子定位[J ].遗传学报，2005，32 （2）：189-196.

[29]胡 静. 水稻半矮秆基因sdt2的克隆研究[D].扬州：扬州大学，2007.

[30]Zou J H， Chen Z X， Zhang S Y， et al. Characterizations and fine mapping of a mutant gene for high tillering and dwarf in rice （Oryza sativa L.） [J]. Planta， 2005， 222（4）： 604-612.

[31]隋炯明， 梁国华， 李 欣，等. 籼稻多蘖矮半矮秆基因的遗传分析和基因定位[J].作物学报， 2006， 32（6）： 845-850.

[32]童继平，吴跃进，吴敬德，等. 粳型水稻显性半矮秆突变体的发现与初步研究[J]. 中国水稻科学，2001，15（4）：314-316.

[33]Tong J P， Liu X J， Zhang S Y， et al. Identification， genetic characterization， GA response and molecular mapping of Sdt97：a dominant mutant gene conferring semi-dwarfism in rice （Oryza sativa L.）[J]. Genetics Research， 2007， 89： 221-230.

[34]林鸿宣， 闵绍楷， 熊振民， 等. 四个云南矮秆稻种株高的遗传研究[J].浙江大学学报（农业与生命科学版）， 1988， 14（1）：53-57.

[35]夏 令，陈 亮，郭迟鸣，等. 一个新的水稻矮秆突变体sd-sl的遗传与基因定位研究[J]. 厦门大学学报（自然科学版），2007，46（6）：847-851.

[36]Liang F， Xin X Y， Hu Z J， et al. Genetic analysis and fine mapping of a novel semidominant dwarfing gene LB4D in rice [J]. Journal of Integrative Plant Biology， 2011， 53（4）：312-323.

[37]Ashikari M， Wu J Z，Yano M， et al. Rice gibberellin-insensitive dwarf mutant gene Dwarf 1 encodes the α-subunit of GTP-binding protein[J].Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1999，96（18）： 10284-10289.

[38]Wang L， Xu Y Y， Ma Q B， et al. Heterotrimeric G protein α subunit is involved in rice brassinosteroid response[J].Cell Research，2006，16（12）： 916-922.

[39]Hong Z， Ueguchi-Tanaka M， Umemura K， et al. A rice brassinosteroid-deficient mutant，ebisu dwarf（d2），is caused by a loss of function of a new member of cytochrome P450[J].Plant Cell，2003，15（12）： 2900-2910.

[40]Ishikawa S，Maekawa M， Arite T， et al. Suppression of tiller bud activity in tillering dwarf mutants of rice[J].Plant and Cell Physiology，2005，46（1）：79-86.

[41]Yan H F， Saika H， Maekawa M，et al. Rice tillering dwarf mutant dwarf3 has increased leaf longevity during darkness-induced senescence or hydrogen peroxide-induced cell death [J].Genes & Genetic Systems，2007，82（4）： 361-366.

[42]Sato Y， Sentoku N， Miura Y， et al. Loss-of-function mutations in the rice homeobox gene OSH15 affect the architecture of internodes resulting in dwarf plants[J].EMBO Journal，1999，18（4）： 992-1002.

[43]Arite T， Iwata H， Ohshima K， et al. DWARF10， an RMS1/MAX4/DAD1 ortholog， controls lateral bud outgrowth in rice [J].Plant Journal，2007，51（6）： 1019-1029.

[44]Zhang S Y，Li G， Fang J， et al. The interactions among DWARF10， auxin and cytokinin underlie lateral bud outgrowth in rice [J]. Journal of Integrative Plant Biology，2010，52（7）： 626-638.

[45]Ito S， Kitahata N，Umehara M， et al. A new lead chemical for strigolactone biosynthesis inhibitors [J].Plant and Cell Physiology，2010，51（7）： 1143-1150.

[46]Liu W Z，Wu C， Fu Y P， et al. Identification and characterization of HTD2： a novel gene negatively regulating tiller bud outgrowth in rice [J]. Planta，2009，230（4）： 649-658.

[47]Gao Z Y， Qian Q， Liu X H，et al. Dwarf 88， a novel putative esterase gene affecting architecture of rice plant [J]. Plant Molecular Biology，2009，71（3）： 265-276.

[48]Arite T，Umehara M，Ishikawa S， et al. d14， a strigolactone-insensitive mutant of rice， shows an accelerated outgrowth of tillers [J]. Plant and Cell Physiology，2009，50（8）：1416-1424.

[49]Itoh H， Ueguchi-Tanaka M， Sentoku N， et al. Cloning and functional analysis of two gibberellin 3β-hydroxylase genes that are differently expressed during the growth of rice [J]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2001，98（15）： 8909-8914.

[50]Itoh H， Tatsumi T， Sakamoto T，et al. A rice semi-dwarf gene，Tan-Ginbozu（D35）， encodes the gibberellin biosynthesis enzyme，ent-kaurene oxidase[J]. Plant Molecular Biology，2004，54（4）： 533-547.

[51]Hong Z， Ueguchi-Tanaka M， Shimizu-Sato S，et al. Loss-of-function of a rice brassinosteroid biosynthetic enzyme， C-6 oxidase， prevents the organized arrangement and polar elongation of cells in the leaves and stem [J].Plant Journal，2002，32（4）： 495-508.

[52]Hong Z，Ueguchi-Tanaka M， Fujioka S， et al. The rice brassinosteroid-deficient dwarf2 mutant， defective in the rice homolog of Arabidopsis DIMINUTO/DWARF1， is rescued by the endogenously accumulated alternative bioactive brassinosteroid， dolichosterone[J].Plant Cell，2005，17（8）： 2243-2254.

[53]Ueguchi-Tanaka M，Nakajima M， Katoh E， et al. Molecular interactions of a soluble gibberellin receptor， GID1， with a rice DELLA protein， SLR1， and gibberellin[J]. Plant Cell，2007，19（7）：2140-2155.

[54]Tanaka N， Matsuoka M， Kitano H， et al. gid1， a gibberellin-insensitive dwarf mutant， shows altered regulation of probenazole-inducible protein （PBZ1） in response to cold stress and pathogen attack [J]. Plant Cell & Environment，2006，29（4）： 619-631.

[55]Yamamoto Y， Hirai T，Yamamoto E，et al. A rice gid1 suppressor mutant reveals that gibberellin is not always required for interaction between its receptor， GID1， and DELLA proteins[J].Plant Cell，2010，22（11）： 3589-3602.

[56]Sasaki A， Itoh H， Gomi K， et al. Accumulation of phosphorylated repressor for gibberellin signaling in an F-box mutant [J]. Science，2003，299（5614）：1896-1898.

[57]Gomi K， Sasaki A， Itoh H， et al. GID2， an F-box subunit of the SCF E3 complex， specifically interacts with phosphorylated SLR1 protein and regulates the gibberellin-dependent degradation of SLR1 in rice [J].Plant Journal，2004，37（4）： 626-634.

[58]吴 成，李秀兰，邓晓建，等. 一个新的水稻小粒矮秆突变基因的遗传鉴定[J].中国水稻科学，2003， 17（2）：100-104.

[59]程治军，张立国，秦瑞珍，等. 水稻显性矮秆突变体986083D的遗传及定位[A].全国植物分子育种研讨会摘要集[C].2009.

[60]Zhang L J， Cheng Z J， Qin R Z，et al. Identification and characterization of an epi-allele of FIE1 reveals a regulatory linkage between two epigenetic marks in rice [J]. Plant Cell，2012，24（11）：4407-4421.