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关键词 行为遗传学;数量遗传学;分子遗传学:基因:人格
分类号 B845
1 引言
人格是一个人独特精神面貌的整体反映,是需要、动机、兴趣、态度、价值观、气质、性格、能力等多个方面的整合。它的形成和发展与遗传因素息息相关。然而,人格的遗传性究竟如何?到底哪些基因在起作用?它们又是如何起作用的?针对诸如此类的问题,行为遗传学家们试图为我们提供有效的解答,并由此形成了一个重要的研究领域,即人格行为遗传学研究。
人格行为遗传学研究就是运用行为遗传学理论和方法来考察和揭示人格特征(包括人格障碍)和人格差异的遗传基础问题。它强调遗传基因是塑造人格核心特征和造成人格个别差异的主要因素,但并不忽视环境的作用,甚至主张人格特征与人格差异是多种基因、多种环境以及基因与环境动态交互作用的结果。早在19世纪中后期,英国心理学家高尔顿(Galton,F.)就首先利用家谱法和双生子法研究了人格差异的遗传基础。尽管他的研究因未将遗传和环境区分开来而具有诸多局限,但它“为人类行为的变异范围提供了档案证明并且说明了行为变异存在遗传基础”(Plomin,DeFries,McClearn,& McGuffin,2008),是运用行为遗传学方法研究人格差异的先驱性尝试。高尔顿之后的20世纪,人格的行为遗传学研究因行为主义主流范式的盛行而长期遭到“冷遇”。前者强调人格的遗传性,而后者坚持环境论并认为人格由社会化的习惯决定,两者的矛盾在这种势力不均的情势下曾一度不可调和。
但近几十年来,行为主义的逐渐衰落和现代生物学特别是分子生物学的飞速发展分别为人格的行为遗传学研究提供了巨大发展空间和发展动力,并使它由传统的数量遗传学取向发展到分子遗传学取向。分子遗传学取向是发端于20世纪初而到20世纪末才应用于人格研究的一种新取向,它在研究方法和研究理念上都较数量遗传学取向具有革命性突破,目前正以惊人的速度发展着。可以说,人格遗传学研究进入到分子遗传学时代(Johnson,Penke,& Spinath,2011)。不过,两种研究取向在基本思路方面各有特色,在具体研究方面都取得了很多有价值的成果,积极推动了人格行为遗传学研究的复兴和发展。
2 数量遗传学取向
人格的数量遗传学(quantitative genetics)研究取向主张运用双生子研究、收养研究等设计来估计群体中遗传因素对人格表现型方差的贡献率,旨在用数量化的手段从宏观上估计某种人格变异在多大程度上是由遗传效应引起的,并考察遗传通过与环境交互作用或相关影响人格的方式以及这些效应发生的具体情境。
2.1 人格遗传率
数量遗传学衡量人格遗传性大小的核心指标是遗传率(heritability),即在某群体内观测到的人格总变异中能被遗传变异解释的百分比,它既可以揭示遗传是否影响某种人格特征又可以指明这种影响达到何种程度。人格遗传率可以用公式h2=Vg/Vp(其中h2代表人格遗传率,Vg代表遗传导致的人格变异,V。代表观测到的人格总变异)来表示,数值在0~1之间,越接近于0,说明变异越少源于遗传;越接近于1,说明变异越多源于遗传。需要指出的是,遗传率估计具有如下三个特点:第一,它具有群体特异性,仅仅适用于解释样本或群体的人格差异,而不适用于描述个体人格的遗传性;第二,它假定遗传因子和环境因子之间不存在相关或交互作用;第三,它会因测量方法和计算方法不同而有细微差别(郭永玉,2005;Larsen & Buss,2009)。
2.2 数量遗传学设计
为了把基因和环境对人格差异的贡献分离开来,数量遗传学家采用了家族研究、双生子研究和收养研究等多种研究设计。家族研究是最早用于人格研究的行为遗传学方法,但它不能将遗传与共同环境的作用区分开来,因而不能得出准确的遗传率;双生子研究是现代人格行为遗传学研究最常用的一种有效方法,它在一定程度上克服了家族研究的缺陷,但它的等环境假设和代表性也往往令人担忧:收养研究作为一种强有力的自然实验法,是“解开影响家族相似性的遗传和环境源之结的最直接方法”,避免了双生子研究中的等环境假设问题,提供了环境影响人格差异的最佳证据,但它也存在三个争议,即代表性、生前环境影响和选择性安置效应(Plomin et al.,2008)。
鉴于以上三种方法各有其长处和不足,在过去的20多年中,数量遗传学家已经开始利用家族研究、双生子研究和收养研究的组合设计来研究人格。例如,研究分开抚养的同卵双生子就把双生子研究和收养研究各自的优点进行了有效整合,并且分开抚养的同卵双生子在某种人格特质上的相关系数可以直接解释为遗传率的一个指标(Larsen & Buss,2009)。另外,随着离异和再婚现象增多而产生的继亲家庭研究,自然地综合了家族研究与收养研究的优势,也是一种有趣和有效的组合研究设计。对多组比较的组合设计,甚至简单的收养和双生子研究,现代行为遗传学通常采用模型拟合(model fitting)的方法进行统计分析,即建立一个反映各种遗传和环境因素对某种人格特质贡献大小的结构方程模型,并将其与观测到的相关进行比较,从而估计出遗传和环境的影响程度(郭永玉,2005)。
2.3 具体研究与发现
数量遗传学取向的人格研究者利用上述设计主要对人格特质、人格障碍以及态度与偏好的遗传性问题进行了考察。
2.3.1 人格特质
数量遗传学关于人格特质的研究主要涉及人格的五大特征,即外倾性、宜人性、责任心、神经质和经验开放性,其中研究最充分的要数外倾性和神经质。多数数量遗传学研究表明,“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遗传率,并且此研究结果在不同年龄段、不同性别以及不同文化背景的样本群体中具有普遍一致性(saudino,1997;Loehlin,McCrae,Costa,& John,1998)。例如,两项以双生子为被试的研究表明,神经质和外倾性的遗传率估计值分别为43%和52-54%(Wray,Birley,Sullivan,Visscher,& Martin,2007;Rettew,Rebollo-Mesa,Hudziak,Willemsen,& Boomsma,2008)。以往数量遗传学对“大五”人格的研究通常都以正常人群为被试,最近许多研究开始关注异常人群“大五”人格的遗传性问题。例如,Kendler,Myers和Reichborn-Kjennerud(2011)的研究表明,边缘型人格障碍与“大五”人格中的神经质维度存在显著的遗传正相关,而与宜人性和责任心维度存在显著的遗传负相关。Hare等人(2012)的研究表明,躁郁症患者人群“大五”人格的遗传率(23%~32%)某种程度上低于正常人群的研究结果(40%~60%)。我们固然可以推测是异常人格影响了“大五”人格遗传率的变化,但要得出确切的因果结论还需依赖未来数量遗传学和分子遗传学更加细致的综合研究。
除“大五”人格外,研究者还对活动水平(activity level)和“精神病”人格特质的个别差异进行了行为遗传学分析。活动水平是气质的一个组成元素,其个别差异出现于生命早期,并随着时间推移在儿童身上表现出稳定性。Spinath,Wolf,Angleitner,Borkenau和Riemann(2002)对300对双生子的研究表明,活动水平存在40%的遗传率。“精神病”人格特质包括权术主义、铁石心肠、冲动性不一致、无所畏惧、责备外化和压力免疫等方面。Blonigen,Carlson,Krueger和Patrick(2003)对353名男性双生子进行了研究,发现所有这些“精神病”人格特质都表现出中等或高等的遗传率。
数量遗传学研究发现,尽管不同研究设计所得出的具体数值会有所不同,但一般的人格特质都具有较高的遗传率估计值(Krueger & Johnson,2008)。
2.3.2 人格障碍
数量遗传学系统研究的人格障碍主要有精神分裂型人格障碍、强迫型人格障碍和边缘型人格障碍。精神分裂型人格障碍具有轻微精神分裂样症状,用个人访谈法和问卷法所做研究表明,它具有非常高的遗传率(Kendler,Myers,Torgersen,Neale,& Reichbom-Kjennerud,2007)。强迫型人格障碍是一种神经精神病状态,以思想、情感、观念以及行为的反复为典型症状,它所包含的五个因素即禁忌、污驰/清洁、疑虑、迷信/仪式和对称/囤积的遗传率位于24%和44%之间(Katerberg etal.,2010)。上述两种人格障碍可能是精神机能障碍遗传连续体的一部分,因为它们分别与精神分裂症和强迫焦虑症之间存在某种程度的遗传重叠(Plomin et al.,2008)。边缘型人格障碍是一种以心境反复无常、自我认同感紊乱、情绪冲动以及行为不稳定等为主要表现的人格障碍,它很大程度上受遗传基因影响。例如,对荷兰、比利时和澳大利亚三个国家5000多名双生子的数量遗传学研究表明,加性遗传效应(additive genetic effect)可以解释42%的边缘型人格障碍变异,而且这一结果具有跨性别和跨国别的一致性(Distel et al.,2008)。最近一项10年的双生子纵向研究发现,边缘型人格障碍特质在14~24岁的各个年龄段都具有中等的遗传率,且遗传率有随年龄增长而轻微上升的趋势,而这些特质的稳定性和变化受遗传因素高度影响,一定程度上也受非共享环境的影响(Bornovalova,Hicks,Iacono,& McGue,2009)。
2.3.3 态度与偏好
稳定的态度和偏好通常被看作人格的一部分,并表现出广泛的个体差异。数量遗传学家对态度和偏好的遗传性进行了饶有趣味的考察。综观多数研究可知,态度的核心特征传统主义具有中等的遗传率。例如,一项明尼苏达的双生子研究表明,传统主义的遗传率为63%;一项对654名收养和非收养儿童的纵向研究表明,遗传对保守态度具有重要影响,并且显著的遗传影响早在12岁时就已产生(Larsen & Buss,2009)。然而,并不是所有态度和信仰都表现出中等水平的遗传率,这要因所研究的态度类型而异。例如,一项对400对双生子的研究表明,对上帝的信仰、对宗教事务的参与以及对种族一体化的态度的遗传率为零(Larsen&Buss,2009)。基因似乎也影响职业兴趣或偏好。一项用修订版的杰克逊职业兴趣量表(JVIS)做的研究表明,34种职业兴趣中有30种的遗传率在37%和61%之间(schermer & Vernon,2008)。这表明,我们绞尽脑汁作出的职业选择很大程度上受到我们从父母那里继承的基因的影响。但值得我们注意的是,为什么有些态度和兴趣具有较高的遗传性,而有些态度和信仰的遗传性不明显甚至为零?或许未来的行为遗传学研究能够给出答案。
3 分子遗传学取向
人格的分子遗传学(molecular genetics)研究取向主张在DNA水平上用基因测定方法研究特定基因对人格表现型的影响效应,旨在超越传统人格数量遗传学研究仅停留在统计学层面考察遗传率的局限,而从微观层面直接鉴别对人格产生重要遗传影响的具体基因或基因组合,以精确揭示人格特征(包括人格障碍)或人格差异的根本遗传机制。
3.1 人格候选基因
已知人类基因具有数万种之多,要想从中找出对人格起作用的特定基因是件困难的事情。况且,复杂的人格或行为特质并不简单地遵循孟德尔的单基因遗传定律,而是同时受作用幅度不完全相同而又相互协同和相互作用的多个基因的影响,这就又大大增加了确定这些基因的难度。因此,研究者不可能对所有基因都进行考察,更多的是考察候选基因与人格的关系。人格候选基因(candidate gene)是被假定与某一人格特质有关的基因,通常人们已了解其生物学功能和序列,它们可能是结构基因、调节基因或在生化代谢途径中影响性状表达的基因。研究者一般通过了解相关生理机制来确定人格的候选基因。例如,用于治疗活动过度的药物常含有多巴胺,因而像多巴胺受体、多巴胺启动子和多巴胺转运体这样与多巴胺有关的基因便成为候选基因研究的目标。我们通常缺乏哪些基因是人格候选基因的强假设,因此试图将那些与具有生理作用的DNA标记有关的基因与人格联系起来的做法是很有道理的(张丽华,宋芳,邹群,2006)。
3.2 研究策略
人格分子遗传学研究者主要采用连锁策略和关联策略来寻找和鉴别对特定人格或行为特质有广泛遗传影响的具体基因。连锁策略(linkagestrategy)采取从行为水平到基因水平的“自上而下”的研究思路,它以携带某种人格特质或障碍的家系为研究对象,对连续几代人的DNA样本进行分析,以确定是否有对该人格特征影响较大的特定基因存在。由于研究者并无假定的候选基因,这种策略对定位单基因遗传特质的强效基因十分有效,但当牵涉若干个作用较小的基因时它便不再那么有效。然而,大多数复杂的人格或行为特质往往牵涉多个微效基因,于是另一种较新的关联策略(association strategy)便成为最常用的确定人格基因的策略。关联策略采取由基因到行为的“自下而上”的研究思路,通过考察拥有某种特定基因(或等位基因)的个体比没有该基因的个体在某种特定人格特质上的得分是高还是低,来确定候选基因与人格或行为特质之间的关联情况,即一种可能的因果关系。关联策略比连锁策略更容易找到只有微弱效应的特定基因,但系统性不够强。
随着人类基因组多态性研究以及SNP分型技术的发展,全基因组扫描(genome-wide scanning)逐渐成为一种标志性的分子遗传学人格研究策略(Strobel & Brocke,2011)。它主要包括对人格表现型的全基因组连锁分析和全基因组关联分析,先将人格表现型的相关位点定位于染色体某个区域,然后再进行候选基因研究或连锁不平衡分析,确定其具体基因位点。例如,一项用全基因组扫描做的研究表明,伤害回避与8p21染色体区域存在显著相关(zohar et al.,2003)。
3.3 具体研究与发现
基因主要是通过大脑中的神经递质系统来影响人格的,因而参与调节神经递质系统的基因便成为主要的候选基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中,新颖性寻求(novelty-seeking)、伤害回避(harm-avoidance)和奖赏依赖(reward-dependence)三种气质维度被假定分别与大脑调节不同类型刺激反应的三种神经递质系统即多巴胺(dopamine)系统、5-羟色胺(serotonin)系统和去甲。肾上腺素(noradrenaline)系统相联系。此类理论假设促使人格分子遗传学研究者们主要从这三种神经递质路径考察了基因多态性与人格之间的关系。
3.3.1 多巴胺系统
多巴胺是脑部负责快乐和兴奋的一种积极化学物质,它的缺乏会促使个体积极寻求有效物质或新异经验以增加多巴胺释放。到目前为止,人格研究中最早且最多关注的DNA标记是位于第11号染色体短臂上的多巴胺D4受体基因(DRD4)。1996年,两个独立研究小组同时在《自然遗传学》上报告了DRD4基因的3号外显子中的48-bp VNTR多态性与新颖性寻求之间存在正相关,标志着人格分子遗传学研究的初步登场(Ebstein & Israel,2009)。其中,Ebstein领导的小组运用三维人格问卷(TPQ)对124名犹太健康志愿者进行了测量,发现长重复段DRD4等位基因对新颖性寻求具有6%的解释效应,而未发现它与另外三个TPQ指标(奖赏依赖、伤害回避和坚持性)有显著关联(Ebstein et al.,1996);Beniamin领导的小组运用大五人格量表修订版(NEO-PI-R)对315名美国成人和兄弟姐妹进行了预测测量,也发现拥有长重复段DRD4等位基因的个体比拥有短重复段DRD4等位基因的个体新颖性寻求水平显著高,并且发现长重复段DRD4等位基因与NEO-PI-R量表的外倾性和责任心两个维度显著相关,而在其他三个维度即神经质、开放性和宜人性上未见此结果(Benjamin et al.,1996)。对于这两种研究的结果可能的解释是,拥有长重复段DRD4等位基因的个体对多巴胺的相对缺乏反应敏感,需要寻求外界新异经验来增加多巴胺释放,而拥有短重复段DRD4等位基因的个体倾向于对脑中已经存在的多巴胺作出高度反应,无需寻求新异经验便可使多巴胺含量达到适当水平。
此后,一系列研究对DRD4基因与新颖性寻求这种人格特质之间的关联进行了重复验证,但结果并不完全一致。两项分别以德国人和日本人为被试的研究证实DRD4基因与新颖性寻求特质之间的确存在显著关联(strobel,Wehr,Michel,&Brocke,1999;Tomitaka et al.,1999);Burt等人对明尼苏达137个双生子家庭所做的研究发现,DRD4基因与新颖性寻求测量指标之间不存在任何关联(Bun,McGue,Iacono,Comings,&MacMurray,2002);Ekelund等人则得出了与1996年研究相反方向的结果,即在新颖性寻求水平较高的群体中,2次和5次重复等位基因而非7次重复等位基因的频率更高(Ekelund,Lichtermann,Jarvelin,& Pelmnen,1999)。除此之外,有些研究还发现DRD4基因与其他人格候选基因存在联合效应。一项关于1岁新生儿对新异事物反应的研究发现,DRD4基因中的48-bp VNTR与5-羟色胺转运体基因(5-HTT)中的一种多态性存在联合效应(Lakatos et al.,2003)。之所以会出现如此多样的研究结果,可能与样本大小、被试特点(年龄、性别和种族文化等)、测量工具、研究设计等因素有关。例如,分组方法不同所得研究结果就会有很大差异(Tsuchimine et al.,2009)。不管怎样,这都有待于进一步研究证实。
除DRD4基因外,研究者还对多巴胺系统中的其他人格候选基因进行了考察,如多巴胺D2受体基因(DRD2)、多巴胺D3受体基因(DRD3)、多巴胺D5受体基因(DRD5)以及多巴胺转运体基因(DATl)等。一项用多种人格测验所做的研究表明,DRD2基因的-141C插入/缺失多态性与卡氏人格量表(KSP)测量的冷漠以及北欧大学人格量表(SSP)测量的自信缺乏之间存在关联(JSnsson et al.,2003,),而利用气质性格量表(TcI)对被试所做的一项研究表明,-141C插入/缺失多态性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多态性与人格特质之间可能并非存在直接强相关,而是在DRD2基因与ANKKl基因的交互作用条件下才对人格产生影响(Tsuchimine et al.,2012)。在一个由862名个体组成的样本中发现DRD3基因与神经质和行为抑制存在关联,而当该样本扩大到1465人时这种关联未得到验证(Henderson et al.,2000)。有研究表明,DRD5基因可能与人格的持续性发展有关(Vanyukov,Moss,Kaplan,Kirillova,&Tarter,2000)。由于发现DAT1基因与具有某些新颖性寻求特征的注意缺陷多动症(ADHD)存在关联(Jorm et al.,2001,),有人用极端分数个体为被试考察了DATl基因与新颖性寻求之间的关联,结果表明这种效应只在女性被试身上有所显现(van Gestel et al.,2002)。
3.3.2 5-羟色胺系统
5-羟色胺作为一种生物胺,对于人类的攻击性、抑郁、焦虑、冲动、幸福感等情绪情感具有重要调控作用。此系统中最经常被研究的人格候选基因是5-羟色胺转运体基因(5-HTT),该基因越长释放和回收5-羟色胺的效率越高,已有许多研究考察了它与伤害回避等焦虑类人格特质之间的关联。5-HTT基因具有两种多态性:5-HTT基因连锁的多态性区域(5-HTTLPR)和5-HTT基因2号内含子中的VNTR多态性,其中人格研究关注最多的是5-HTTLPR。
1996年的一项经典研究发现,短5-HTTLPR等位基因携带者较长5-HTTLPR等位基因携带者在神经质和伤害回避维度上的表现水平更高(Lesch et al.,1996)。功能性磁共振成像表明,携带一个或两个短5-HTTLPR等位基因复本的个体在对恐怖刺激的反应中表现出更强的杏仁核神经元活动(Harid et al.,2002)。这种由遗传导致的杏仁核对情绪刺激的兴奋性差异支持了该结论。不过,也有一些其他研究并未发现此种关联(Flory et al.,1999;Tsai,Hong,& Cheng,2002)。还有一些研究得出了相反结果。例如,使用极端得分个体做的一项研究发现,短5-HTTLPR等位基因在低伤害回避群体中比在高伤害回避群体中出现的频率更高(van Gestel et al.,2002)。2004年的一份元分析指出。这种可重复性的缺乏很大程度上是由于样本量过小以及所使用的量表不同而导致(Sen,Burmeister,& Ghosh,2004)。分析者发现,运用大五人格量表测量的神经质与5-HTTLPR有显著关联,而运用气质性格量表测量的伤害回避与5-HTTLPR不存在任何显著关联。2008年的另一份元分析也得出了类似结论(Munaf6 et al.,2008)。然而,使用NEO-PI-R量表对4000多名被试进行的一项大型研究发现,5-HTTLPR与神经质或其各维度(焦虑,抑郁,愤怒,敌意,自我意识,冲动。易受伤害性)之间不存在任何关联(Terracciano etal.,2009)。近年来,有研究者发现,与其杂合子同伴或短等位基因的纯合子同伴相比,具有长5-HTLPR等位基因的纯合子个体通常更关注积极情感画面,而选择性地回避一同呈现的消极情感画面(Fox,Ridgewell,& Ashwin,2009)。这表明他们通常更加乐观。使用信息加工眼动跟踪评估法进行的另一项研究发现,短5-HTLPR等位基因携带者在视觉上更加偏爱积极场景而回避消极场景,长5-HTLPR等位基因的纯合子个体更加无偏地看待情绪场景(Beevers,Ellis,Wells,& McGeary,2009)。这表明,短5-HTLPR等位基因携带者可能比长等位基因纯合子个体对环境中的情绪信息更加敏感。对于5-HTLPR与人格特质之间关系的这些看似不一致的结论,还有待进一步研究确证。此外,一项最新研究显示,5-HTLPR与Val66Met两种多态性对伤害回避存在显著交互作用(Ariaset al.,2012)。
除5-HTT基因外,研究者还对5-羟色胺系统中的另外两个人格候选基因5-羟色胺2A受体基因(5-HT2A)和5-羟色胺2C受体基因(5-HT2C)进行了考察。有研究者在双极性精神障碍患者和健康控制组群体中检验了5-HT2A的1号外显子中的一种单核苷酸多态性与伤害回避维度之间的关联,但是没有发现任何关联存在(Blairy et al.,2000)。还有研究者以健康日本人为样本对5-HT2A的5种单核苷酸多态性进行了考察,没有发现它们与气质性格量表的任何维度存在关联(Kusumi et al.,2002)。就5-HT2C与人格的关系而言,研究者发现5-HT2C中的一个点突变与三维人格问卷的奖赏依赖维度和坚持性维度存在关联,并且DRD4与5-HT2C对奖赏依赖存在显著交互效应(Ebstein et al.,1997)。然而,后来的一项重复性研究发现,5-HT2C对奖赏依赖不存在主效应,但DRD4与5-HT2C对奖赏依赖确实存在显著交互效应(Kühn et al.,1999)。
3.3.3 去甲肾上腺素系统
在人格的分子遗传学研究中,人们对去甲肾上腺素系统的关注远不及对多巴胺系统和5-羟色胺系统的关注多,但也取得了一些研究成果。有研究以健康被试为样本,考察了去甲肾上腺素转运体(NET)的一种外显子限制性片段长度多态性(RFLP)与气质性格量表中各维度之间的关系,但没有发现任何关联存在(Samochowiec et al.,2001)。不过,另一项以朝鲜人为被试的研究表明,去甲肾上腺素转运体的T-182C基因多态性与气质性格量表的奖赏依赖维度存在显著关联(Ham,Choi,Lee,Kang,& Lee,2005)。有研究表明,在中国人被试中,αla肾上腺素受体基因(ADRAlA)和0c2a肾上腺素受体基因(ADRA2A)的多态性与三维人格问卷各维度之间不存在任何关联(Tsai,Wang,& Hong,2001)。而之前的另一项研究发现,ADRA2A的一种常见单核苷酸多态性与易怒性、敌对性和冲动性诸测量值之间的确存在某些关联(comings et al.,2000)。关于去甲肾上腺素系统的诸候选基因与人格之间关系的研究,有待进一步加强。
4 总结与展望
行为遗传学通过数量遗传学和分子遗传学两条取径对人格遗传性问题进行了不同层次的详细探索,取得了较为丰富的研究成果,推进了我们对人格遗传程度和遗传机制的深刻认识,也有利于促进人格研究的科学化。人格行为遗传学研究的两类取向各具优势和不足。数量遗传学取向借助生态研究设计从宏观上估计遗传变异对人格差异的解释程度,资料获取经济简单、技术要求低,并且结果解释相对容易,但它无法确切地告诉我们究竟哪些基因或多态性导致了人格差异以及具体作用过程如何(Parens,2004),对研究设计和被试取样的依赖性较强,况且面对遗传与环境实际存在相关或交互作用的不争事实,遗传率的解释意义往往遭到质疑(Lerner,2011)。分子遗传学取向摆脱了数量遗传学取向存在的诸多不足,可以从DAN水平精确细微地探知造成人格障碍或差异的特定基因及其作用机制,但研究程序繁琐复杂,对新兴生物技术要求较高,在人格候选基因的选择上带有推测性,迄今为止尚未产生符合最初预期的可重复的实质性人格研究成果(McClellan & King,2010)。除此之外,两类研究取向还存在诸多共同的问题:一是受测量手段限制,对被试自陈报告依赖性高,往往会造成某些人格特质在防卫或伪装心理作用下被隐藏;二是由于研究设计和技术、被试取样、人格和基因自身复杂性以及环境与基因的交互作用等原因,研究结果的可重复性不高(Kim & Kim,2011);三是受过去百余年消极心理学研究传统的影响,所研究的对象主要是精神分裂症、抑郁症、多动症等病理人群(张文新,王美萍,曹丛,2012),缺乏对健康人群积极人格品质的遗传研究;四是研究成果的现实利用率低,未能把研究所得成果及时有效地转化为现实效益。
鉴于人格行为遗传学研究所存在的诸多问题,未来研究应特别注意以下五个方面:
(1)强调两种研究取向的有机结合,在数量遗传设计中加入对特定基因型的直接测量。这两种研究取向各有优缺,可以相互弥补,况且分子遗传学的许多工作需用传统数量遗传学设计综合考虑环境与遗传因素来完成。未来研究可以在数量遗传设计中加入对特定基因型的直接测量,例如,可以先用数量遗传学方法确定某种人格特征是否具有遗传性以及遗传到什么程度,然后再用分子遗传学方法从根本上细微探究影响人格的具体基因及其作用方式。
(2)注重多学科和多范式的有效整合。人格的行为遗传学研究是一项综合性很高的困难工作,涉及遗传学、心理学、生物学、神经科学、医学和社会学等多门学科,因此需要在更广泛的视野下进行多学科的整合研究。人格的遗传机制相当复杂,靠单一研究工具(如自陈问卷)或研究范式很难获得理想结果,今后应在传统研究范式的基础上综合采用脑成像、诱发电位、前脉冲抑制和计算机博弈模型等一些新的研究范式,从多个角度综合考察和相互印证人格与基因的关系,从而弥补由自陈报告带来的弊端,同时克服可重复性低的问题。
(3)扩大对健康人群积极人格品质的研究。未来人格行为遗传学研究不仅要研究病理人群的消极人格品质,而且更要研究正常人群甚至超常人群的积极人格品质,探究它们的遗传性及分子作用机制,为积极人格品质的培养提供遗传学依据。
关键词 行为遗传学 本土心理学
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.076
当今分子遗传学和心理学研究疆域的飞速拓展给行为遗传学带来前所未有的发展机遇。人类基因组计划以及物种基因组测序最新研究的进展也已经提示,遗传和基因组学方法必将从根本上挑战传统的神经生物学、医学、行为学、尤其是心理学研究的方向。
行为遗传学研究进展
行为遗传学是一门探讨行为的起源、基因对人类行为发展的影响,以及在行为形成过程中,遗传和环境之间的交互作用的学科。该学科的研究对人类心理发展的机制、教育、优生优育都有十分重要的意义。行为遗传学研究的争议止于20世纪70年代,从20世纪80年代开始,尤其是90年代,行为科学家们越来越接受基因的影响的观点。1992年的美国心理学年会上, 遗传被确立为最能代表心理学未来发展的主题之一(Plomin & McClearn,1993)。
行为遗传学的研究进展主要体现在定量遗传学(quantitative genetics)的具体研究成果上,尤其体现在分子遗传学(molecular genetics)领域的新成果上。
定量遗传学对于人类的研究成果主要集中于谱系研究、双生子研究和领养研究上。在Bouchard和McGue(2003)的文章中引用了历年来在双生子研究中对遗传和环境作用的估计结果,这些结果分为人格、精神能力(mental ability)、职业兴趣、心理疾病和社会态度五个方面。其中,在人格的影响中,基因影响的范围是40%~50%,且对不同的人格特质遗传力大致相同。对于精神能力,即IQ而言,遗传的影响随年龄增长在上升(5岁时,遗传力是0122;10岁时是0154;16岁时是0162;18岁时是0182;50岁时是0185),共享环境的作用随年龄增长从5岁时的0154到年老降至近乎0。职业兴趣的遗传力平均为0136,共享环境对每一因素的影响是大致相当的,约是10%。在心理疾病方面,各种疾病的影响力是不同的,其中精神分裂症的遗传力大约是0180,没有非共享环境的影响;抑郁症的遗传力约是0140,没有共享环境的作用;恐惧症约是0137,也没有共享环境的作用;酒精中毒是0150~0160,有共享环境的影响;行为的遗传力成人大于儿童,遗传力0141~0146,共享环境的影响从儿童到成人是下降了。社会态度方面,既有遗传的影响,又有共享环境方面的作用,且在不同层面上的影响作用不同,如20岁以上的成人保守性的遗传力是0145~0165,女性有共享环境效应;成人虔敬性的遗传力为0130~0145,共享环境的影响是0120~0140。此外,在其他研究领域,也有相应的结果出现,如自尊领域,也发现遗传力对自尊水平和稳定性均有重要作用,其余的则用非共享环境来解释(Neiss,Michell等,2006);Ryan W1 Herndon等人(2005)对17岁青少年对家庭环境的认知进行了有关研究,发现青少年对《家庭环境量表》(FES)的测量结果具有相当的遗传力。
随着分子遗传学的发展,科学家试图寻找哪些基因与特定行为特征相联系。分子遗传学方面的突破为行为遗传学的发展提供了新的契机。鉴别DNA的各种技术和成果为在分子水平上研究认识和分析复杂特征的遗传因素提供了事实依据。目前,在行为遗传学领域已经发现了诸如老年痴呆、阅读障碍、活动过度、酒精中毒、同性恋等的相关基因。在寻找特定基因的过程中,人们逐渐发现,大多数行为性状是受到多种基因的影响的,个体之间的差异并不在于基因数量和位置的多大差别,而在于比人们先前考虑的更小效应的数量性状位点(quantitive trait loci,简称QTLs)。QTLs是多基因系统里的基因,每一个QTLs为我们打开了联系基因和行为的一个小窗。例如,Smith等人(1983)在第15号染色体上发现一片区域与常染色体显性遗传的阅读障碍有关;2003年,Taipale等发现位于15q21染色体的DYX1基因座附近的DYX1C1是发展性阅读障碍的候选基因。Gayán等(2005)运用双变量连锁分析的方法考察合并阅读障碍和活动过度,发现14q32染色体区域与阅读与活动过度有关。在研究中,科学家们也提出质疑,纵使QTLs的效应十分微弱,但也不能排除有的QTLs对某些特定个体的作用很大,只是在人群的平均下效应被冲淡了;QTLs的微弱效应也有可能是基因与基因相互作用(即遗传抑制)或基因与环境相互作用(GxE)的结果,这也使QTLs的效应特别难辨别。在寻找QTLs的过程中的问题就在于QTLs效应大小的分布以及QTLs主效应被遗传、GxE和测量问题所冲淡的程度。所以,分子遗传学的研究也有它的问题,有待于进一步的发展。
当前,在行为遗传学领域进一步要考虑的问题可以归纳为如下几个方面:第一,基因如何影响心理特质间的关系;第二,基因如何在遗传和教养之间相互作用;第三,某行为的特定基因是什么;第四,基因型如何转化为表现型。
行为遗传学对心理发展的解释
行为遗传学在研究人类心理与行为的发展中,对遗传和环境的影响提出了两个前提:第一,一种心理或行为,如果在不同的时间及情境下相一致,那它就可以归于遗传;第二,一种心理或行为,如果可以通过持续强化而使之巩固下来并保持稳定,就认为它由环境决定。
著名的行为遗传学家普洛明(Plomin)将个体心理特质的差异归为遗传、共享环境与非共享环境三个方面。遗传指的是个体的心理特质中来源于基因控制的部分;共享环境指生活在同一家庭中的兄弟姐妹所分享的使他们在行为上具有相似性的环境,如家庭的社会经济地位、父母职业、受教育水平、邻里等;非共享环境指的是使同一家庭环境中长大的兄弟姐妹在心理行为上产生差异的环境,它是个体在家庭内外所获得的独特经验,如不同的出生顺序、父母的不同教养态度、所处的同伴群体等。更进一步,个体的心理特点是在遗传的生理基础上,通过遗传与环境的相互作用形成的。斯卡尔等(Scarr & McCartney)提出,个体的遗传类型将影响他对环境的选择和经验,即虽然个体成长中的环境因素很重要,但哪些环境因素起作用、如何起作用将取决于个体的遗传特征。他们将遗传和环境的相互作用方式分为三类:一是被动型(passive),即当父母和孩子具有相同的遗传倾向时,父母所提供的环境会强化该倾向,如父母的攻击性强,他们所营造的紧张的家庭气氛会强化子女的攻击倾向;二是唤起型(evocative),即个体在遗传的作用下做出某些反应,这些反应又反过来强化了该遗传特征,如某个体易激惹,以至其所处的环境充满了紧张气氛,这又强化了他的易激惹行为;三是主动型(active),即个体能选择适合其遗传特点的环境,如某个体外向、活泼,他会选择同样外向、活泼开朗的同伴群体。
总的来说,在遗传和环境相互作用共同决定心理发展的过程中,遗传是发展的基石,环境的决定作用是在这一基石所确定的潜在范围内有选择地进行着。
以行为遗传学的研究视角对本土心理学发展的启示
行为遗传学的研究正如火如荼地进行着,人们也在这些研究成果面前不断地加深对自身心理发展的认识。这也给我们带来了很多新问题,即随着分子遗传学的研究一步步揭示出与人类心理特质有关的基因组,人们对基因在人类心理发展中的作用的认识在一步步深入,那么他与本土心理学的研究存在一个什么样的关系?是减弱了本土心理学的研究的力量,还是强化了本土心理学的发展?本土心理学中强调的本土文化、环境、教育的干预在基因面前是否就无能为力了?这就是在行为遗传学研究成果面前,本土心理学需要重新思考的问题。
参考文献
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4 桑标.当代儿童发展心理学[M].上海:上海教育出版社,2003:78.
5 Rober Plomin.Finding genes in child psychology and psychiatry : When are we going to be there?[J].Journal of Child Psychology and Psychiatry,2005,46(10):1030-1038.
6 Tomas J.Bouchard,J r:Genetic Influence on Human Psychological Traits,Current directions in psychological science[J].American Psychological Society,2004:148-151.
关键词:医学遗传学;实验教学;模式
中图分类号:G642.0 文献标志码:A 文章编号:1674-9324(2017)02-0270-03
医学遗传学是医学教育的重要课程,介于临床医学与基础医学之间,是一门应用性很强的学科。随着分子生物学理论和技术的发展与进步,尤其是人类基因组计划的实施完成,医学遗传学得到了空前的发展,基因组学与分子遗传学逐渐成为了21世纪的领头学科,在现代医学教育体系中有着重要的地位[1]。医学遗传学实验在知识与实践、实践与创新的链接上发挥重要的桥梁作用。当前社会科学和自然科学的发展变化,致使医学教育无论在教学手段还是在教学理念都发生了深刻的变化,更早地、更多地接近社会、接近临床,更注重人文精神,更多融入先进技术与研究成果[1~2]。而大部分医学遗传学实验则还主要关注在传统分子遗传学相关领域的基本实验操作,涉及遗传病相关资料的信息化获取与分析涉及很少,解决临床遗传学问题过程中存在理论与实践脱钩。医学遗传学实验教学尚未达到提高医学生的科学研究能力、求知探索精神、创新能力和创新意识的目的。为此,我们开展了一系列卓有成效的探索,优化了原有的医学遗传学课程教学体系,构建了新的实验教学模式。
一、利用网络课程资源,推进虚拟实验
依托于湖北民族学院网络中心,结合医学遗传学学科特点,进行数字化资源导学平台建设。网络平台的主体结构分为教师主导区和师生互动区两大部分。内容充实而全面,平台除了内容完善的多媒体课件,与教学内容或生活实际密切相关的研究成果,解决学生在学习中遇到的实际问题,还专门开辟了“虚拟实验室”栏目[3]。网络课程资源在医学遗传学实验教学中主要解决二大问题:
1.是医学遗传学实验中所特有的一些对人体有重大危害的和涉及到比较先进实验技术的实验,出于安全和成本考虑,学生往往无法直接参与其中[4]。虚拟实验可突破传统实验教学模式受时间、地点、方式的限制,实验的安全性高、成本低、效率高,弥补了实验场地设备不足、教学时空性的约束。虚拟实验教学不但可提供良好的人机交互,还允许学生在出错时,自行了解错误的根源及后果,寻找解决问题的方法,教与学的灵活交互[4]。利用网络课程资源来培养学生随时学习、自主学习和终生学习的能力,可充分调动学生的学习主动性,并将教师的教学行为由课堂上扩展到了课堂外。
2.是运用目前已经公开的人类基因组相关数据库,快速准确地查找、识别遗传病的相关遗传学背景信息,获取世界上最新进展的医学信息及科研成果[5]。近年来,遗传学领域的分子遗传学分支迅速发展,越来越多的致病易感基因位点和区域被筛选或定位识别。不单是单基因遗传病的致病基因被顺利定位识别克隆,一些复杂多基因遗传病,如:高血压、糖尿病、阿兹海默氏病、心脑血管疾病及肿瘤等疾病,也筛选出了众多与疾病发生相关的遗传易感标记物及药物敏感或抵抗标记物,人类对于疾病的遗传学认知达到了空前高度[5]。如何识别查找获取人类遗传病相关的遗传信息已经成为临床医生和基础医学科研工作者需要掌握的基本技能之一,因此,我们有必要在基础医学的教学上与时俱进,让医学生更早地接触相关知识,训练相关技能。由此,我们网络资源课程中的“虚拟实验”内容中专设了常见人类遗传病致病基因的数据库链接,主要以美国国家生物技术信息中心NCBI(http://ncbi.nlm.nih.gov/)与在线人类孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)数据库为主,并至少安排一次实验课的时间介绍如何利用数据库完成常见人类遗传病相关遗传学信息收集,包括遗传模式、发病率、家系连锁定位区域、在基因组上的定位信息及热点突变位置等。
二、结合临床实践,开展第二课堂教学
医学遗传学实验教学是对理论教学必要的补充和巩固,通过实验技能训练,提高实验的综合能力和实验素质,促使基础医学知识与临床实践相结合,对培养医学生的实践能力和创新思维影响更为积极[6]。从临床角度出发,研究疾病的遗传因素、病变过程及其预防、诊断和治疗的相互关系,为将来走上临床医生岗位的临床专业学生提供从事医学实践所必需的遗传学基础知识和临床技能。
实验教学具体实施上,将病例法引入到教学过程中。一方面,由教师结合具体的病例,提出实验方案和验过程中可能遇到的若干问题,组织学生预习课本、查阅相关资料,以团队的形式分组讨论,设计实验方案,开展实验、解决问题。并联合湖北民族学院附属民大医院,在实验内容、设计、取材紧密结合临床,取临床真实患者的血液作为实验材料,进行真实病例分析。如人类染色体显带和非显带制备。另一方面,组织学生利用假期时间开展遗传病的家系调查;进行家乡遗传病咨询、系谱绘制和分析、再发风险估计,指导学生以论文的形式完成假期调查报告。或组织学生利用假期去当地医院的妇产科与儿科等科室见习,了解引起遗传病发病的环境因素和遗传病的预防措施,与医生或患者就某种遗传病的临床症状、传递方式、发病机制、再发风险以及预后进行探讨,对患者及其亲属的婚姻和生育进行指导,这样可以大大提高医学生对遗传病预防的认知能力[7]。
Biology, University of Toronto, Canada
(Ed.)
Genes, Development
and Cancer
The Life and Work of Edward B. Lewis
2004, 557pp.
Hardcover $ 190.00
ISBN 1-4020-7591-X
Kluwer Academic Publishers
爱德华・B・刘易斯(Edward B. Lewis)因在遗传学和发育生物学方面的贡献而闻名世界,此外,他在电离辐射与癌症关系的研究方面也走在前列。但由于种种原因他的论文很少有人拜读过。本书由与刘易斯共事20年的Howard Lipshitz编辑出版,书中收集了刘易斯在遗传、发育生物学和辐射与癌症关系三方面的重要文章,将他在这三方面发表的重要论文结集出版是第一次。
在遗传学的研究中,20世纪的前50年中实验遗传学是主导,而最后的25年中分子遗传学方法引发了该领域中的革命,爱德华・B・刘易斯的研究正是连接这二者的桥梁。刘易斯因在发育遗传学领域的突出贡献获得了诺贝尔奖,也为我们目前采用的控制动物发育的广泛的、进化保守的策略打下了基础。刘易斯在电离辐射和人类癌症关系的研究也曾经推动了公众在核武器试验方面的大讨论。
全书共分五个部分:基因、基因与发育、分子与发育、辐射与癌症和历史观点,这些也反映了他研究焦点的改变。但是很多文章都是以总结的形式发表,结果也往往以摘要的形式给出,书中的实验方法、结果等对读者而言比较晦涩。所以Howard Lipshitz在编辑此书时,在每个部分的前面都从历史的角度讲述了当时的研究基础和背景,包括刘易斯自己的观点和当时学术界的观点,还阐述了刘易斯采用的科学方法以及驱使他作出课题选择的动力,这些信息可以帮助读者很好的理解本书。
本书对广大从事生命科学和生物医学的研究人员会有莫大的帮助,其中包括遗传学家、发育生物学家、分子生物学家、放射生物学家和癌症研究者。本书也可以作为高年级本科生和硕士研究生在遗传学、发育生物学、辐射与癌症的课程学习资料。另外,这本书不仅收录了原始的论文,也包括相应的注释,故而对科学史学家也有重要的价值。
刘玉琴,教授
(中国医学科学院基础医学研究所)
教学过程中经典理论教学与专题讨论课教学这两条主线需要相互配合,相得彰宜。因此,对于文献专题的选则应当把握三个原则:所选文献专题确系当今医学、生命科学研究领域的前沿与热点问题(高于课本);专题与经典理论相联系(不脱离课本);专题内容为教学过程中学生兴趣较浓、质疑较多而课本讲授深度有限的内容(符合学生兴趣)。在一门课程教学的具体实施中,根据以上三个原则,由教学组全体教师共同拟定4-5个文献专题,而后在国际权威科学杂志如《自然》、《科学》及《细胞》上就每一个专题选择近年来发表的5篇文献,并指定各专题的辅导教师。文献内容以能够体现该专题重要科学概念、里程碑式科学发现及先进的研究技术方法为标准。文献选定后,由学生依据自身兴趣自主选择,就某一专题形成兴趣小组。经过一段时期的分组学习及教师辅导,最终由每个小组推选两名报告人,在本专题内选定两篇精读文献,以科研论文讨论的形式进行学生课堂汇报。例如在《分子遗传学》的理论教学中,讲授了“表观遗传学”内容,但囿于课本内容的深度及课时数,仅介绍了其基本概念和发展简史。然而,学生在课后提问中表现出强烈兴趣,该专题也无疑是当今生命科学研究领域的热点研究问题。
2学生课堂汇报
学生课堂汇报安排在复习指导课之前1-2周,让学生在结束文献精读训练后,转而全身心投入复习考试过程。汇报课由主讲教师主持,学生代表依次上台,以幻灯为辅助进行汇报陈述,教研室主任、教授及教学组全体教师共同参与讨论,并给予点评。以上述表观遗传学文章为例,学生代表先介绍了完成该研究工作的美国研究小组,而后介绍了与课题密切相关的研究背景:组蛋白(Histone,H)泛素化与组蛋白甲基化,与理论课上讲授的基本概念密切相关。作者在《分子遗传学》的DNA结构中讲过,一个核小体由两个H2A,两个H2B,两个H3,两个H4组成的八聚体和147个碱基(bp)缠绕在外面的DNA组成。在哺乳动物基因组中,组成核小体的组蛋白游离在外的N-端可以受到乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化等修饰,从而影响基因的转录活性。而本篇文献则重点讨论H2B泛素化与H3甲基化之间的关系。在对研究结果的讲解中,学生用逐步深入的科学问题作为逻辑主线,体现出文章作者的科学研究思路。作者首先根据H2B泛素化影响H3甲基化这一保守的生物现象,提出了三种假说:①调节泛素化的Rad6复合物可影响调节甲基化的COMPASS复合物中Set1组分的活性;②Rad6复合物可影响COMPASS复合物中其它组分的活性;③Rad6复合物影响COMPASS复合物中各组分的组装、稳定性及活性。而后,作者采用酵母Rad6突变体与野生型相对照,利用色谱分析、蛋白双向电泳、染色质免疫共沉淀等生物技术,对三种假说依次进行验证和排除,最终揭示Rad6复合物通过影响COMPASS复合物中Csp35这一关键组分与染色质的结合,实现H2B泛素化对H3甲基化的调控作用。通过文献精读,学生从表观遗传学的基本概念(如组蛋白甲基化、泛素化)出发,进入到基本而又深刻的科学问题,了解到上述确切的科学研究结论,以及寻找科学结论所需的生物技术方法。这个学习过程,在引申了经典理论知识的同时,教会了学生自主学习前沿知识的方法,有效地培养了本科学生的科学研究素质。
3文献讨论、点评
在文献讨论过程中,鼓励学生最大限度的发挥主动性与创造力,发表自己的见解。以上述表观遗传学文章为例,H2B泛素化对于H3甲基化的影响不仅存在于第4位赖氨酸上(H3K4),也存在于第79位赖氨酸上,而该文献的研究对象仅限于前者。有学生在完成文献精读后,就H2B泛素化对H3K79甲基化的影响机制提出了自己的假说。教师对于有独到见解,甚至能提出假说的学生给予高度赞扬,并鼓励其撰写科学假说论文,进一步锻炼自己的科研素质。在每一名学生的汇报及讨论结束后,教研室主任、教授给予点评,在肯定其优点的同时指出存在的问题和不足。问题通常表现在背景知识介绍不充分、逻辑主线不明晰、以及研究方法讲解不清等方面。
4结语
在高校遗传学教学中存在许多经典案例,如:果蝇的翅型、体色、眼色等性状的遗传;豌豆的性状遗传以及玉米籽粒的形状和颜色性状的遗传等。其中,还有一个非常重要的经典案例,即血型遗传。自20世纪初至今,ABO血型遗传一直是复等位基因的一个不可缺少的经典案例。随着科学技术的高速发展,血型的经典内涵得到不断提升,新的研究结果使血型遗传所涵盖的遗传学知识点越来越多,内容越来越丰富。因此,以我们身边最常见的表型--血型为案例开展遗传学教学不仅可以将复杂的知识点简单化、形象化,便于理解,还可以将繁多的基础知识串联起来,便于记忆。另外,以血型遗传作为经典案例在遗传学的教学中还可以不断加人新的研究和新的应用,使经典的内涵不断得到新的提升,让学生的视野接触到前沿的科学知识,为日后的科研接力打好基础。
1血型与遗传学之间的重要关系
开展案例教学,案例的选择是关键。血型是人类血液由遗传控制的个体性状之一,与人类的生活关系密切,用途广泛。自1900年到2005年,已检测出约29个血型系统[21。临床上最常用的有“ABO血型系统”、“Rh血型系统”、“MN血型系统”和“HLA血型系统”。这些血型系统涵盖了复等位基因、基因互作之上位效应等遗传学的孟德尔定律拓展原理,基因的表达调控及群体遗传等遗传学的精髓内容。透过这个知识窗口,可以看到遗传学在血型中的奥秘。
孟德尔遗传定律从建立、发展到不断拓展完善,一直都是贯穿高校遗传学教学的核心知识点。由于现在大学生从高中开始就接触孟德尔定律,如果大学教学还是重复高中阶段所涉及的内容,学生的学习兴趣难以提高。在高中知识的基础上,开展案例教学,引入现代遗传学在人类血型上的最新认识,则不但可以给学生一种似曾相识的感觉,还能自然地激起他们深入探索的兴趣。血型的遗传特征及生化基础可以清晰明了地向学生阐述清楚孟德尔定律的一些重要的延伸知识内容。从红细胞血型到白细胞血型,从常见的ABO血型到罕见的孟买、Rh血型,对于假基因、等位基因、复等位基因和拟等位基因等不容易理解的基因概念以及基因之间的相互作用都可以通过血型案例,把学生带入情境之中,在教师的指引下由学生自己依靠其拥有的基础知识结构和背景,在血型案例情境中发现、分析和解决问题,比较轻松地掌握这些容易混淆不清的概念和一些难以理解的遗传学现象,如非等位基因之间的相互作用之上位效应等。
此外,人的血红蛋白基因在不同发育时期的表达调控还涉及遗传学中的表型和基因型之间的关系,真核生物中的基因表达调控模式等知识点。对血型相关的一些遗传疾病进行分析,还可以引申出基因突变和染色体缺失突变及一些重要的遗传标记。血型的遗传学检测方法及临床上的输血原则和溶血、血型互配等现象也与受基因表达调控的红细胞的细胞膜糖基的特征和生化机制密切 相关,引导遗传学从理论到实验,再到实践中的应用。血型与疾病的关联分析,把科研思维引入高校遗传学教学中,让学生紧跟时展的步伐,理论联系实际,为日后的科研工作打好基础。
遗传学中两大重要的主题是遗传和变异,主要包括孟德尔遗传和连锁遗传、基因突变和染色体畸变。通过以复旦大学遗传学教学大纲为参考,与刘祖洞主编的《遗传学》和乔守怡主编的《现代遗传学》教材内容相比较发现,血型遗传案例除了与上述遗传学四大内容关联外,还涉及到基因的表达调控、群体遗传、表观遗传等知识点,其中大部分知识点都是要求学生重点掌握的内容。目前,血型案例所涵盖的主要遗传学知识内容及在遗传学学科中的重要意义的归纳见表1。因此,把血型作为经典案例,开展遗传学的案例教学既贴近生活,引发学生深刻的思考,又能代表性地进一步阐述探讨遗传学的生物知识。
2血型案例在遗传学教学中的开展
在以血型为案例的教学过程中,我们首先根据高校遗传学的教学目标和培养目标的要求,在学生掌握了一些遗传学的基础知识和理论知识的基础上,结合遗传学的教学进度逐步有序地进行介绍:1.血型基本知识介绍;2.红细胞血型的细胞膜糖基特征和生化机制;3.红细胞血型与输血;4.血型的遗传学规律特征,包括(I)ABO血型复等位基因遗传及其应用,(II)ABO血型基因的克隆,(III)ABO血型的遗传学鉴定;5.ABO血型的拓展,包括(I)孟买血型与拟孟买血型,(II)红细胞血型与白细胞血型。下面主表1血型与高校遗传学教学的重要关系
要选取两个方面阐述在遗传学教学中的开展过程。
2.1血型基本知识在教学中的开展
ABO血型系统是第一个被描述的红细胞血型系统,也是最具有临床意义的一个系统。因此,在进行血型基本知识介绍时往往以ABO血型为例。随着以分子生物学为基础的血型研究的发展,ABO血型的基因遗传背景目前已比较清楚。在介绍血型基因的基本知识同时也涵盖着遗传学知识的传播,而且随着血型基因知识的不断丰富完善,涵盖的遗传学知识也越来越广泛。
ABO血型由3个复等位基因控制,即iA、产和i°o在开展遗传学相关教学活动时,一般都用此作为分析生物界中复等位现象的经典例证。这些基础知识对于高校学生来说可能在高中的时候就已经获得。因此,在大学开展相关教学时,除了简单介绍这3个主要的复等位基因外,还可以深入讲述新的研究结果,到目前为止通过分子生物学方法已经确定了160多个^50等位基因,只是目前国际上以4川7基因作为等位基因的参比序列,其他基因均与其紧密相关,非常保守。在此基础上ABO血型又可分为许多亚群,其中A血型表现出最多的亚型。在红细胞血型系统中还有一种Rh血型,分为Rh阳性和Rh阴性。Rh血型主要由3个紧密连锁的基因D/d、C/c、E/e决定,这3个基因以单倍型方式传递,属于拟等位基因。这样在讲解原有知识基础上,又不局限于原有知识范围,由ABO血型到Rh血型,由复等位基因引出拟等位基因,在教学方法上可以通过相互比较,举例分析,扩大学生的知识面,提
高他们的学习兴趣。
人类的血型是不是一生恒定不变的?面对这个问题,很多学生都会认为血型是由遗传决定,不会改变。其实人类的血型也会发生变异,如急性白血病以及再生障碍性贫血可以使血型抗原减弱,骨髓增生异常综合征可以导致血型抗原丢失等。而且,健康人也存在血型变异的现象,但是这个是与细胞表面血型物质受到掩盖以及人体存在一些稀有ABO等位基因有关。这些新的知识可以向学生很好地展示“遗传和变异”,利用身边的血型案例调动学生的学习积极性,使他们积极主动地掌握遗传学的精髓。
此外,最近几年疾病引发基因甲基化和突变的研究'又可以结合表观遗传学的内容开展教学。
2.2红细胞血型的细胞膜糖基特征和生化机制在教学中的开展
人类ABO基因位于9号染色体长臂(9q34),其基因产物是一些专一性的糖基转移酶,可以催化血型抗原前体特定部位的糖基转移,从而控制ABO血型抗原的生物合成。其中4基因编码产物为N-乙酰-D-半乳糖胺转移酶(简称A酶),可以产生常见的A抗原;S基因编码产物ci-l,3-D-半乳糖转移酶(简称B酶),可以产生常见的B表面抗原;和S基因同时存在产生的等位基因,其编码产物具有A酶和B酶的特异性,在红细胞表面上产生不同强度的A和B抗原;而O基因则是第258位和第349位碱基缺失导致的密码子移位,使终止密码提前出现,合成了无酶活性的短肽,因而体内没有A酶和B酶,也不能催化糖基转移,只有前体物质H的产生为H抗原(图1)。因此ABO血型有时也称为八811型[71。这样,不同的、B、0基因编码不同的多肽,产生具有不同功能的糖基转移酶,非常简单地引出了遗传学中经典的基因与酶的关系的“一个基因一条多肽(一个基因一个酶)假说”,使学生很容易获得一个基因决定一条相应的多肽链(酶)的结构,并相应地
影响这个多肽(以及由单条或多条多肽链组成的酶)的功能这种遗传学思想,达到良好的教学效果。
此外,最新研究发现ABH抗原除表达在血细胞表面以外,还可以出现在除脑脊液外的分泌液中;有大约80%的个体具有产生这些可溶性抗原的遗传基因;这种分泌抗原的表达由双结构基因控制,即第19号染色体2个紧密连锁的Ft/n(用和基因座。ABO血型抗原都由前体H物质合成,SeAe基因和丑冷基因都可以控制合成H物质;简单来说,基因的表达决定体液中是否出现ABH抗原,H/h基因的表达决定红细胞上是否出现ABH抗原。但是,并不是所有带m基因的个体唾液中都分泌ABH物质,还要受到Wh基因的制约,其中hh型(即孟买型)均为非分泌型[7]。这样又引出了遗传学中一个很重要的概念--上位基因,很重要的遗传学现象--上位效应。这些属于遗传学中基因互作的重点内容,而且发生基因相互作用的非等位基因仍然遵循孟德尔分离和自由组合定律,后代的基因型及其比例是可预计的,所以在遗传学教学中还可用于亲子鉴定、重大遗传疾病的关联分析、人种演化、群体遗传分析等相关内容。
2.2相关技术的拓展应用
ABO血型的分子检测是分子遗传学教学中PCR技术拓展应用的案例。血型基因的表达影响血型的表现型,表型相同的个体其基因型不一定相同。如何区分iAiA、Pi0在表现型都是A型和iBiB、iBi0在表现型都是B型的个体,可以根据A、B、0血型基因碱基的差异,应用聚合酶链式反应-限制性片段多态性(PCR-RFLP)技术分型人类ABO血型的方法。这种方法可以对个体血型(血型基因型)进行判定:是属于AA型、AO型,还是BB型或BO型。在这个基础上,我们进行了改进,并结合教学进程,作为自选实验在学生中开设,获得了学生的好评。在135个学生中开展自选实验,其中有80%的学生选择ABO血型鉴定这个实验,并表示对这个实验很感兴趣。
此外,还可通过分析核苷酸来确定分泌型ABH血型的Se基因型。主要基因分型技术有:(l)PCR-序列特异性引物(PCR-SSP),这是一种新的基因多态性分析技术,根据基因座某一碱基的差异设计一系列引物,特异性引物仅扩增与其对应的等位基因, 而不扩增其他的等位基因;(2)PCR-DNA测序法,先通过PCR扩增基因的主要片段,然后测定序列;(3)PCR-限制性内切酶法,用对位点特异的限制性内切酶消化基因,再通过Southernblot分析来确定。目前,PCR-SSP常用于胎儿血型鉴定及白血病引起的血型抗原异常等血型鉴定。随着450基因结构和研究方法的迅速发展,AB0血型定型也将进入基因定型的时代,揭示更多的关于AB0基因和AB0血型表观遗传学等方面的奥秘。
在教学过程中还可以设计一系列与血型相关的论题,引导学生査阅相关方面的最新进展,总结出血型与人类疾病和性格之间的关系以及蕴涵的遗传学原理。学生可以分组制作PPT讨论,还可针对某一论题,学生组队分为正反两方,开展辩论式讨论。一学期可以安排一次课时(45分钟)开展辩论式讨论,前30分钟让学生正反方陈述观点,列举证据开展辩论,后15分钟用于总结和点评。在这个模式下,几乎所有的学生都积极主动地参与进来,将引导、鼓励与考评相结合,充分调动了学生学习的积极性[11]。开展“血型是否可以决定性格”类似专题的辩论式讨论,既增加了遗传学教学的兴趣性及可接受性,还可以使学生的思维在辨析中得到操练。正反两方队员通过收集资料和案例,与同学辩论解释的过程中,不仅掌握了深奥的科学知识,而且还与现实生活相联系,并且将遗传学应用于实际,填补了传统教学在知识灵活认知与实践中的不足。
3以血型为案例开展遗传学教学的优点
作为日常生活中被人们广泛熟知的遗传学常识,血型遗传学的研究历程符合遗传学的发展规律与教学规划,其作为遗传学教学案例有着不可替代的优势:
【关键词】钉螺;血吸虫病;生物学特性;人工培养;综述
【中图分类号】R532.21【文献标识码】A【文章编号】1673-5234(2015)12-1148-03
血吸虫病(schistosomiasis)是一种严重的共患寄生虫病,呈全球分布。在我国主要流行的是日本血吸虫病。2013年全国共报告血吸虫病感染184943例,晚期血吸虫病患者29796例[1],血吸虫病的流行位居水传播疾病之首,严重影响我国的社会经济发展和人类健康。钉螺(Oncomelaniahupensis)是日本血吸虫的唯一中间宿主,主要分布在亚洲东部和东南部,中国内地仅有湖北钉螺一种,钉螺分布与血吸虫病的流行息息相关。目前防控该病最常用的方法是消灭钉螺,人工培养钉螺对研究钉螺的生物学特性和筛选灭螺药物具有重要意义。本文对钉螺的生物学特性和人工培养的方法进行综述。
1钉螺的生物学特性
1.1形态学
钉螺为水陆两栖,常栖息于田间、池藻等淡水水域。它主要由螺壳和软体两部分组成,软体部分的前部为头、颈、足和外套膜,后部是内脏;表面有纵肋者称“肋壳钉螺”,壳长约10mm,宽约4mm。壳面光滑者称为“光壳钉螺”,比肋壳钉螺稍小,长、宽分别为6mm和3mm,多见于山丘地区。钉螺形态学特点主要包括形态特征、解剖结构等方面。钉螺早期的研究重点集中在钉螺内外部的形态结构变化,如螺壳形状、螺肋的数目及厣核的旋数[2],并以此来认识与鉴别钉螺,如巴西钉螺被认为是光壳钉螺的一种,螺壳黑色,螺壳外唇无隆起线,壳光滑有黄色“假眉”,厣与齿舌与湖北钉螺相同[3]。钉螺的形态特征是研究钉螺的分类、遗传和进化的基础,分布于山区的光壳钉螺和分布于湖沼水网地区的肋壳钉螺生存条件不同。湖北钉螺具有遗传多样性,而且具有不同程度的遗传变异[4]。石朝辉等[5]通过对湖北庙河上下游钉螺调查发现,两个地区钉螺分别为光壳钉螺和肋壳钉螺,上下游螺群的遗传距离并无明显差异。
1.2分类学
钉螺俗称钉螺蛳,为动物界第二大动物门-软体动物门腹足纲中的一类,有雌雄之分。早期对钉螺分类的研究主要是以钉螺形态学和解剖学为依据的,自1913年宫入庆之助和铃木稔在日本证实光壳钉螺为日本血吸虫的中间宿主以来,对钉螺分类的依据主要是根据形态和解剖结构,如螺壳、螺厣和螺肋数目及齿舌形态特征。美国Bartsh根据螺旋数、齿式将钉螺分为Oncomelania、Katayama和Schistomophora[6]。有学者发现螺壳颜色、螺厣、齿舌等差异不大,认为钉螺的分类以形态结构为依据并不严谨[7-8]。近年来分子生物学技术的发展对钉螺分类的研究起到了重要作用。George等[9]通过对中国大陆不同地区、不同种群钉螺的同工酶进行比较,再结合螺壳形态学的基础将湖北钉螺再分成3个亚种:滇川亚种(O.h.robertsoni)、福建亚种(O.h.tangi)和湖北亚种(O.h.hupensis)。牛安欧等[10]利用单重复序列锚定PCR技术(SSR-PCR)将中国大陆7省的湖北钉螺分为4类。周艺彪等[11]采用微卫星锚定PCR分子技术对19个种群钉螺的基因DNA进行分析,进一步验证了中国大陆湖北钉螺分为滇川亚种、广西亚种、福建亚种和指名亚种等4个亚种。
1.3遗传学
钉螺的生物特征、地理分布以及日本血吸虫和钉螺之间的相容性都与钉螺遗传学特性密切相关。表观遗传学、分子遗传学和景观遗传学的研究应用在生物灭螺中起着不可替代的作用。早期,表观遗传学常用来作为钉螺分类依据,刘月英等[12-13]认为中国大陆钉螺属于一属一种,世界各地钉螺作为同一种属只有种下亚种和地理株之分,但种下具体如何分类尚未得到解决。随着分子生物学的发展,钉螺种群同工酶谱的分析、DNA基因序列的研究进一步得到发展。日本血吸虫与钉螺之间的相容性主要取决于两者之间的同工酶等位基因[14],而且不同种群的钉螺对日本血吸虫的相容性不同[15]。周晓农等[16]研究了中国9省34个地区螺群的同工酶,结果表明钉螺种群间的变异程度较大,而同种群内的变异较小,肋壳钉螺的遗传变异分化程度小于光壳钉螺,且钉螺从喜马拉雅山脉扩散至世界各地,因环境变化,基因也发生了剧烈漂移。景观遗传学是在2003年由Manel[17]首次提出,其结合了景观生态学和种群遗传学的特点,意义在于研究物种微进化与景观环境之间的关系,为研究钉螺遗传变异分化提供了新的研究方法[18]。崔斌等[19]采用微卫星锚定技术对湖北松滋地区不同景观环境下钉螺遗传特性进行分析,结果表明湖北钉螺种群间遗传变异并不明显,而钉螺个体间变异显著。景观遗传学作为一门新兴学科,将人类及其活动纳入了研究范畴,在理论和方法方面有很大的发展空间。
1.4生态学
钉螺繁殖、分布及扩散等生态学特征与血吸虫病的流行息息相关。钉螺生态学的研究对血吸虫病的传播和预防可以起到理论指导作用。钉螺的生长繁殖易受灭螺药物和环境改变的影响,其分布密度与植被盖度有关[20]。林丹丹等[21]对鄱阳湖的自然环境进行研究发现植被总盖度与钉螺分布成正比,总盖度越高钉螺分布越广。地形是影响钉螺分布重要的因素之一,杨慧等[22]对云南地形的考察,发现云南地形以山区为主,呈孤岛性分布,扩散不明显,建议灭螺范围应以阳性钉螺分布地区为主,并适当扩大范围。钉螺的扩散方式主要以主动扩散和被动扩散为主,水流、光照强度、钉螺吸附能力以及水中障碍物均可影响钉螺的扩散[23]。此外,自然因素和社会因素如水灾、水利工程建设及旅游开发等也可影响钉螺分布与扩散。
1.5生理生化
钉螺的生理生化对研究灭螺药物的作用机制以及灭螺效果具有重要意义。杜小华等[24]用不同浓度的水和乙醇提取物配置成不同浓度的羊踯躅溶液进行灭杀钉螺实验,结果显示浓度不同的提取物处理钉螺后的灭杀率不同,其中以70%乙醇提取物灭杀钉螺的效果最佳。周康等[25]通过实验发现瑞香狼毒同上述几种药物一样对钉螺的主要能量代谢物质糖原有较强的抑制作用,而且以浓度为70%乙醇提取物的效果最好。黄春兰等[26]用硫酸、蒽酮比色法鉴定湖北钉螺各月份的肝、头足部肌肉和整体软体组织的糖原含量,结果表明整体软体组织和肝的糖原含量随着时间的推移而下降。吴明煜等[27]用不同浓度的蛇床子总香豆素处理液浸泡钉螺,在浸泡液处理的前96h内,钉螺体内糖原的含量随着浸泡时间的延长而降低,说明蛇床子总香豆素可以影响钉螺的糖原含量。胡彦龙等[28]研究发现田皂角甙当浓度超过0.80g/L时可以明显降低钉螺体内糖原含量,降低的幅度达12.49%~73.16%。刘金涛等[29]发现浓度大于0.85g/L的苦楝子可以降低钉螺内的糖原含量,降低幅度为10.78%~69.94%。过氧化物酶、三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶是钉螺进行有氧呼吸的关键酶,抑制这些酶的合成可以有效地杀灭钉螺。顾文彪等[30-31]用苦楝叶提取液浸泡钉螺发现三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶和乳酸脱氢酶降低,而一氧化氮合成酶增高,一氧化氮合酶的升高可以使NO合成增加,破坏钉螺机体内的线粒体氧化磷酸化,使能量合成受抑制,达到杀灭钉螺的效果。王万贤等[32]分别采取樟树的新鲜叶、茎皮和根皮调配成1%、0.5%、0.1%、0.05%等4个不同浓度的溶液处理钉螺,结果显示钉螺体内的过氧化物酶的活性随着浸泡的时间延长活性降低,其中以根皮的效果最好,叶的效果较差,建议大量种植樟树作为生态林可达到较好的抑螺效果。
2钉螺的人工培养研究
2.1钉螺螺卵的孵化和幼螺的生长
对于钉螺螺卵的孵化和幼螺的生长,主要的影响因素为温度、水和食物。钉螺螺卵的正常孵化需要在水中或是湿润的泥面上[33],饲料以奶粉及复合动物饲料为主,其中藻类喂养幼螺存活率较高,达90%以上,且生长良好[34-35]。田建国等[36]采用了收集螺卵恒温孵化法、直接恒温孵化法和自然状态孵化法三种方法对钉螺螺卵进行孵化,结果显示泥土也可以影响钉螺螺卵的孵化。
2.2成螺的人工培养
成螺培养因实验目的不同,室内培养方法也不尽相同,常用室内培养感染性钉螺是泥盘草纸饲养法[37]。成螺培养主要为感染性钉螺,其中毛蚴感染钉螺的比例至关重要,张聪等[38]采用泥钵内铺细土泥法,按毛蚴与钉螺数量比为5:1、10:1、20:1三种不同比例进行感染,结果显示毛蚴感染的比例为10:1时,钉螺阳性感染率最高。
3结语
知人者智,知己者明。这一切,都从正确认识自我开始。但已经在红尘俗世当中打滚了半辈子的自我,哪些是纯净而不变的特质,不会因为时间、外在因素而改变的?所谓的价值观、态度、驱动力和成就动机等内心最深处的呐喊,大部分人得花上一辈子时间才能了悟,但其实早已在自己的手中呈现。
皮纹学发源于西方,是一门相对年轻的学问。上世纪初,许多科学家通过对手掌上指纹的脊纹特征进行研究,结合组织胚胎学、解剖学、遗传学以及医学方面的研究成果,陆续证明了指纹形态即皮纹特征与遗传基因的相关性。随着细胞遗传学的分子遗传学的发展,医学和遗传学工作者不约而同关注并重视皮纹学研究,通过大量的临床诊断数据发现并证实了手指、手掌的脊纹与大脑各功能区域的对应关系。20世纪末,皮纹学自哈佛引入台湾,经连裕兴先生的研发,从各家学说中脱颖而出,形成一套精准度较高的专业心理学测评工具,广泛应用于职涯规划、胜任力评估、亲子沟通等各个方面,形成了一定的社会影响。
张佑佶有着二十多年在多家知名跨国公司担任高阶主管特别是人力资源主管的经历,中年以后接触到皮纹学,随即被其理论与实践深深吸引并全力投入这项事业的研究与推广,实现了他人生的重大转折。用他自已的话说,这跟那曾经看不懂的左手拇指纹路有关。
张佑佶先生认为无论个人发展还是企业发展,说到底都是人的因素在起作用,《放飞心的无限——提升职业胜任力的诀窍》一书是其面对现实中“人”的问题包括人的成长与教育、社会人力资源开发管理等实践性问题的思考、探索和努力的结晶,旨在通过以一种新的方法论的建构与应用来帮助人们更好地了解自已、认识他人,去创造更有价值的人生,建设更和谐的社会。
在这本书中,作者基于他所熟悉的客服中心运营经验对职业胜任力做了详细解析,并透过大脑基因解码工程塑造岗位胜任力模型,建立职涯规划路径图,以符合每位客服座席人员的人格特质、学习风格及工作方式。为企业呼叫中心在选人、用人、育人方式上提供了重要参考。
University of Agriculture in Faisalabad,
Pakistan.
P.J.C Harris, School of Science and
the Environment, Coventry University,
UK(Eds.)
Abiotic Stresses
Plant Resistance Through Breeding
and Molecular Approaches
2005, 725pp.
Softcover $ 89.95
ISBN 1-56022-965-9
Food Products Press
M. 艾什勒弗,P.J.C哈里斯编
预测到2020年,全球人口将超过80亿。随之产生的食物匮乏将更加严重,尤其在发展中国家,需要增加的粮食2/3将来自于提高粮食产量;其他将通过扩大可耕种面积或通过增加作物的密度来获得。
目前,一些基于土壤的非生物胁迫的问题(如:干旱、洪涝、盐碱、矿物质缺乏以及不利的Ph等)可以通过灌溉、排水等物理、化学方法得到改善。然而,物理的方法非常昂贵,且无法持久。有些胁迫(特别是过高或过低的温度)物理方法更难解决。与物理和化学方法不同,通过植物育种可以改变作物的特性,能够解决非生物胁迫问题,这是一种经济有效的增加农作物产量的好方法。这种方法既可以通过延长作物的生长季节,使作物能够在贫瘠土地上耕种,又可以使更多高产的作物能够适应艰苦的环境等方式来提高作物的总产量。
本书探讨了培育抗非生物胁迫的作物新品种的基本原理和技术,介绍了现代农业生物技术应用于非生物抗性育种中的创新方法,同时也阐述了非生物胁迫下的作物的植物生理学、生物化学和分子生物学特性。
全书分两部分。第一部分概述了培育抗胁迫作物的基本原则,着重介绍了遗传工程和分子生物学方法在抗性育种中的应用,并且对抗盐、抗旱、抗涝、抗金属以及抗低营养、抗高温、抗低温等抗各种非生物胁迫的育种方法进行了分述(含第1~11章):第1章环境胁迫和对作物产量的影响;第2章作物抗胁迫育种的一半原则;第3章用遗传工程和分子生物学方法提高作物对环境胁迫的抗性;第4章遗传图谱及其在植物抗胁迫上的应用;第5章抗盐性育种;第6章抗旱性育种;第7章分子遗传学和抗涝性育种;第8章抗金属性育种;第9章培育作物适应低营养环境;第10章抗热性遗传育种;第11章抗冷性育种。第二部分介绍了一些世界公认的专家在小麦、大麦、水稻、玉米、油菜、棉花和番茄等作物的非生物胁迫育种中的研究成果。书中在每一章的结尾都有详细的参考书目、图表、数据等。
本书可供从事植物学、农学、园艺学、植物育种学和植物的环境胁迫研究的科学家阅读参考。
周秋菊,馆员
(中国科学院国家科学图书馆)