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随着医学日新月异的发展,传统灌注式教育的不足日渐明显,这种经验式的教育方法已不能适应医学发展的需求。循证医学教学模式的提出,使医学生变被动学习为主动学习,可培养他们的临床创造能力、创新思维能力以及解决临床问题的能力。该教学模式可在对基本知识、基本技能进行理论教学的基础上,结合具体病例,提出问题,针对提出的问题寻找科学的证据来解决问题,从而树立医学生严谨、科学、求实的工作作风。从基本的理论教学到病例讨论,最后回到临床解决实际问题,既增加了学生的学习兴趣,也提高了临床教学的效果,达到了很好的实践教学目的。医学生的培养,是对高素质人才的培养,其要求是非常严格的。目前,许多国家都在探索适应医学发展的教学模式和实施方法,强调循证医学和以问题为基础的自我教育式的学习方式。结合我国目前医学生教育的发展现状及儿科专业特点,在儿科研究生临床学习阶段引入EBM教育是可行的,其教学过程主要包括4个步骤:
⑴根据处理病人时遇到的情况提出临床问题,即要找什么样的证据;
⑵检索回答相关问题的文献,即如何发现证据;
⑶迅速评价所找到证据的科学性、适用性和准确性;
⑷把这些证据有效用于解决临床实际问题,即用这些证据做什么。这4个步骤概括了循证医学教育模式的特色和创新之处,是该教学模式的精髓所在,顺应了临床教育的发展趋势。
2循证医学教学在儿科研究生培养中的应用
2.1在儿科领域应用循证医学的必要性
儿童时期是人生的基础阶段。儿科学是一门特殊的临床医学学科,其特殊性主要表现在儿童年龄及个体差异都非常大,不能用同一标准去衡量每一个儿童的健康和疾病状态。儿科疾病特点是起病急、病情变化快、病死率高。如果抢救不及时、处理不当则会错失抢救时机,造成难以挽回的后果。因此儿科医师不仅要有丰富的跨专业的临床经验,同时更应具有良好的临床思维和不断更新的专业知识及技能。随着社会进步及医学的发展,医学模式的转化是不可避免的,也是医学变革的主流。循证医学是评估医学实践的重要手段,在儿科专业人才的教学培养中应用循证医学原理,使教、研、学一体化,有助于培养复合型人才,促进学科发展。
2.2在儿科研究生培养中采用循证医学教育的意义
儿科研究生一般掌握了初步的诊断及治疗技能,但他们缺乏足够的临床经验和应变能力,因此在教学过程中,需引导他们掌握正确学习方法、不断总结,才能迅速提高诊疗水平。这就要求每一个儿科专业研究生必须不断学习医学知识,大量阅读专业最新文献及诊治指南,从而用更科学、准确的临床证据来指导患者的诊治,不断积累经验,才能成为一名合格的儿科医师,而循证医学教育模式为医学研究生的培养提供了一种新的思路,弥补了传统医学教育模式的不足。儿科研究生在本科学习阶段都受过正规系统的医学教育,积累了一定专业知识及技能,同时具备一定的英语水平和文献检索能力,但他们对循证医学的理论比较陌生。传统的临床教学中,带教老师往往只依据教科书或自身临床经验为依据指导他们去处理病人,而医学专业技能的培养,不是单纯的理论或临床经验的堆积。所以在医学研究生专业学习中采用循证医学教学模式可以将理论知识、临床经验与科学证据相结合来为患者作出最佳诊疗,使医学生具备科学的临床思维和扎实的专业技能,为今后的住院医生规范化培训打下良好基础,更是为他们成长为一名合格的儿科医师创造有利的条件。此外,EBM强调一切以病人为中心,尊重病人的价值和愿望,充分体现了良好医德医风的基本要求,可培养学生以病人为主的人本主义思想。在循证医学中,医生有义务将诊疗方案及制定该方案的证据如实告知患者,使其参与临床决策,帮助患者行使知情权及选择权。这对医学生确立医患沟通的思想观念及掌握沟通技巧非常关键,这也是医学生人文教育的重要部分,是研究生专业素质培养不可或缺的部分。
2.3循证医学教育模式在儿科研究生培养中的实施
那么,在儿科研究生的培养过程中,如何实施循证医学教学模式呢?医学研究生进入临床实习后,迈出了他们专科医师职业生涯的第一步,研究生不仅要在上级医师的指导下逐渐熟悉临床工作流程,亲自参加病人的诊断、治疗、抢救及疑难危重症的处理,还要将课堂所学的理论知识合理应用于临床,完成理论联系实际的过渡,因此他们每天都会面临许多临床实际问题。各级带教老师不仅要定期给研究生讲课,进行基础及最新的专业知识培训,还要带领研究生进行日常查房、疑难病例讨论及教学查房。教学中,教师一定要自觉应用循证医学的理念,采用以问题为中心的学习方式,充分调动学生探讨及解决问题的兴趣,提高学习主动性及效率,在锻炼他们临床技能的同时,也培养了他们的临床思维及创新能力。从而真正体现了循证医学利用科学证据解决实际问题的优势所在。循证医学教育模式的实施,应在研究生进入儿科临床工作阶段即开始进行,在他们熟悉科室工作环境及流程之后,就应安排有循证医学教学经验的高年资医师对学生进行相关知识讲座,让他们充分认识到该医学模式的特点及其对日常临床工作的重要性。在平时临床带教中除直接传授经过EBM验证的知识外,应鼓励和引导研究生不断阅读国内外级别高、有价值的专业医学文献及疾病诊治指南,并对这些资料进行科学分析,从社会、经济、伦理的角度评价其可行性。培养他们进行循证医学实践及对专业的学习兴趣。针对临床典型疑难病例科室可进行集体交流,由主管住院医师带领研究生详细询问病史,搜集并总结第一手的临床资料,结合病例特点综合分析,提出问题,并要求他们通过查阅相关的书籍和文献资料来解决问题,做出有理有据的临床诊断,同时对相关疾病进行鉴别诊断,最后是诊疗计划的制定、预后判断。上级医师指导整个过程并进行总结,同时介绍一些专业前沿知识,针对具体病例提出一些有科学依据的新观点,以拓宽学生的知识面,培养他们的科研意识和创新能力。
2.4循证医学教育模式的应用效果评价
(videnc)是指以患者为研究对象的各种临床研究(包括防治措施、诊断、病因、预后、经济学研究与评价等)所得到的结果和结论通常,这类研究不包括体外细胞实验、离体器官的研究和动物实验不同的研究问题要求不同的研究证据循证医学强igJ“证据体(。vidoneeb()dy)”的概念,即初I一据体是由多种研究方法、多种来源的证据构成,而非仅仅由某一种研究所获得的证据构成(二证据体的结构类似于一座金字塔二以干顶措施的证据为例,这类证据是由随机对照试验(工级)、队列研究(11级)、病例对照研究(}n级)、系列病例研究(I\级)、病例报告、传统综述、专家观点或经验(V级)构成、证据的基础是临床实践者在长期的医疗实践中,通过对单个患者的治疗观察,逐渐积累获得治疗的经验,撰写病例总结,形成一种假说在此基础上观察更多的病例,形成病例系列,然后进行有对照的比较研究,初期最容易实施的是回顾性的病例对照研究,而后是前瞻性的队列观察或非随机的对照研究,最终采用随机对照试验进行验证针对某一于预措施的证据体的形成需要一个较为长期的积累过程我国目前在中医药领域所出现的一种倾向,就在于从经验一下跨越其他研究类型而直接采用随机对照试验的方法来评价,因此,对于干预的构成、性质、最佳起效方案、疗程、适应对象及中医证型等缺乏1卜随机的研究,导致了在随机试验设计、实施过程中的诸多漏洞和问题,造成了研究结果(疗效评价)的不确定性。
所以,我们需要对证据体的概念有一个清楚的认识有关证据的第二个概念是ilE据等级(h1er。,rehy、)f二idence)为什么需要划分证据等级、‘几?这是因为不同的证据从科研意义上看其证据强度(、trengthofc\’i-detlc。)不同所谓证据强度,也称为论证强度,是指研究结果的真实性和可推广应用性就干预类证据而言,构成证据的要素包括设计、方法、对象、干预和结局因此,在对证据的评价中,需要对研究设计的严谨性、方法学的可靠性、研究特征以及结果的可应用性方面来加以判断临床医生在使用证据时,以及研究人员在科研和制定临床实践指南的过程中,都需要对证据进行分级和评价,以便能够正确、合理地使用证据涉及循证医学证据的第三个概念为证据的推荐强度(、trength。freeommendatson)〔2::它是指通过对证据的分级和评价,研究者对应用其结果的可行性提出的推荐性意见。通常在临床指南的编写中,指南制定者会结合证据强度,对防治措施的临床运用可信性(即该证据可以被使用的推荐强度)做出建议。比如有高质量的研究证据表明干预措施有良性效果,比如高质量、大样本的随机对照试验,则研究者会提出“推荐使用”的建议;如果有一些证据,如小样本、质量较低的随机对照试验或非随机的研究证据,但强度不够高,则研究者会推荐选择性地使用;如果高质量的研究证据表明干预措施是无效的,甚至是有害的,则研究者会建议不使用或禁止使用该干预措施。
2当前证据分级的国际体系笔者通过:
(1)检索ME】)LINE(1995一2000年)获得了有关证据强度(strengthofevidenee)的相关文章704篇;(2)查询了北美循证实践中心(Evidenee一basedPraetieeCentreS,EPCS)制作的12份报告(w~.ahrq.gov);(3)参考了《美国医学会杂志》(JAMA)1990年初发表的一系列文章;(4)参考了《英国医学杂志》(BMJ)发表的严格评价(criticalaPPraisal)手册;(5)查询并获取了世界卫生组织(WHO)、英国循证医学中心和澳大利亚国家健康与医学研究委员会的相关文件。对目前国际上评估研究质量的证据分级体系进行了整理和比较。现将几种国际干预措施证据分级系统概括。
3现有证据分级体系中存在的问题
目前国际上有关干预措施证据的分级没有一个统一的标准,上述介绍的标准都在不同程度上有所使用,但仍然存在一些观点上的争论。比如说,循证医学专家DavidSaekett教授及少数学者认为,系统评价(系统综述)不应当纳人证据等级评价中,即使纳人也只能算m级证据「8〕。理由是系统评价乃回顾性研究;且不易鉴定到未被发表的临床研究,可能存在发表偏倚;与原始研究一样,系统综述的过程也可能存在各种偏倚。此外,纳入大量低质量的随机对照试验的系统评价有可能使结果产生误导。实践证明,在系统评价中向原作者索取所需补充资料是很困难的;且往往真实性评价指标与试验结果之间的相关关系证据不足,比如有无研究目的、纳人/排除标准、样本量计算等缺乏与疗效效应之间的相关性证据。第二个争论点是,方法学研究发现19二,系统综述结果与随后的大样本随机对照试验的结果出现明显的不一致时,人们不清楚到底该相信哪一个。第三,有关方法学专家对上述证据分级的等级模式提出了质疑。例如金字塔的证据等级由下而上表明研究结果的真实性增加了,但是,其研究结果的外推性却降低了。因为严谨的研究设计必然增加对研究对象的选择性(以达到研究人群的同质性),所以这样的研究结果在临床实践中的推广应用性反而就降低了。因此,有专家提出应当采取一种环状模式来代替等级模式〔’川。该模式更加强调证据体的概念及证据的多样性。
4适用于中医药临床疗效评价的各种随机对照
试验经典的随机双盲对照试验存在局限性。主要体现在:严格的纳人与排除标准使试验结果的外推受到限制;忽略患者对治疗的偏好使伦理原则受到挑战;巨大的经费投人和较长的研究周期增加了实施的难度;双盲安慰剂对照方法不适合评价“复杂性干预”如中医个体化辨证论治;随机分组的患者与试验之外的患者干预的结局差异较大。为此,近年来在随机对照试验的方法学上有了进一步发展,以适应不同评价目的的需要。
5适用于中医药临床疗效评价的证据分级体系
即使在同种医疗体系当中,也还存在药物(比如西药)干预与非药物(比如外科手术)干预的差异,所以作为西医和中医两种医疗体系和实践模式,传统医学与现代医学方法存在明显差异乏”,”〕。因此我们在对两者临床干预研究证据进行分级和评价时应有所区别。对传统医学(包括补充替代医学)的评价,需要将人文背景纳人评价体系中。例如,中医药所特有的人文因素对于其疗效的评价必然会产生影响。而对这些要素的评价,采用经典的定量研究和关联分析是难以回答的,必须补充以社会学的定性研究方法等多种新的研究方法。而这些新的研究方法在传统的干预疗效证据分级和评价中并无应用。这显示了传统证据评价和分级体系的不足。
近年来随着我国经济发展步伐的加快、人民生活方式的改变,冠心病、缺血性卒中、外周血管病等心脑血管疾病的发病率与病死率急剧上升,已成为危害人类健康的重大杀手。因此控制心血管疾病的大面积蔓延成为提高人类健康水平、延长寿命的重中之重。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是多种心脑血管疾病的病理生理基础,以动脉内膜下脂质沉积,并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖,逐步发展形成动脉粥样硬化斑块为主要病变特征的一种疾病,而动脉粥样硬化斑块的突然破裂可导致血小板的激活和血栓形成,继而引起动脉局部闭塞或远端栓塞,其病变广泛,主要可累及冠状动脉、脑动脉、下肢动脉、颈动脉等,严重威害着人类健康。因此如何防治AS成为全球医学界的研究焦点之一。20世纪90年代以来,随着对AS危险因素的深入了解和积极控制,冠心病的一级预防取得了令人鼓舞的成果,积极控制危险因素成为近半个世纪以来心血管病防治的重心,芬兰、美国等国家近年来心血管病死率大幅下降、人均寿命延长均与控制危险因素密切相关[1]。但近年来的研究表明,即使积极干预心血管危险因素,仍有60%以上的患者AS斑块在进展,这迫使我们在现有认识的基础上,对动脉粥样硬化的病因病机及其中西医结合防治策略进行更为深入的分析和思考[2]。
一、从重视“阳微阴弦”到“血瘀致变”再到“瘀毒从化”的转变
中医学历代文献虽未出现“动脉粥样硬化”的病名,从临床表现方面可将其归属于中医的“胸痹心痛”范畴。《金匮要略•胸痹心痛短气病》指出胸痹心痛的病因病机为“阳微阴弦。即胸痹而痛,所以然者,责其极虚也。今阳虚知在上焦,所以胸痹心痛者,以其阴弦故也”。认为本病是胸阳极虚,阴寒痹阻产生的正虚邪实证。20世纪60年代以前,中医药临床治疗冠心病最常用的治法即是宣痹通阳法或芳香温通法,但从临床疗效来看并不十分理想,因此近20年来有学者从其他方面探寻其发病的可能机制,如有从血瘀论者、湿热论者,有从痰浊论者,有从络风内动论者等[3~6]。随着研究的逐渐深入,目前对冠心病病因病机的认识逐渐趋于统一,认为本病属于本虚标实之证,本虚为气、血、阴、阳亏虚,标实为气滞、血瘀、痰浊、寒凝,而尤以血瘀被公认为最重要的病因病机之一,贯穿于冠心病发生发展的全过程,临床上以活血化瘀法为主治疗冠心病,创制了一系列活血化瘀方药,使临床疗效进一步得到提高[3]。病机的发现和创新是永无止境的,临床急性心血管事件的高发生率和严重危害性促使我们继续对其中西医结合病机研究的与时俱进。AS的西医发病机制过去主要围脂质浸润学说、血栓形成学说和损伤反应学说。近年来研究发现,AS具有慢性炎症病理的基本表现形式(变性、渗出和增生),随着炎症细胞和炎症介质的不断被检出,AS通常已不再被认为是单纯的动脉壁脂质堆积的疾病,而是进展性炎症反应,国外学者Ross[7]明确提出AS是一种炎症性疾病,这已是大多数专家的共识。从AS的病生理特点并结合其炎症反应的新认识,虽然血瘀及活血化瘀机制涉及了血小板聚集、活化、凝血活性、血栓形成等诸多方面,但却不能很好地解释冠心病AS病理过程中的炎症介质、内皮损伤、氧化应激、组织坏死等现象。因此有学者在“血瘀”的基础上进一步提出了“瘀毒致变”、“瘀毒从化”的新的冠心病AS发病学说,认为血瘀是贯穿于冠心病发展过程的中心环节,也是稳定期患者的基础病理状态[8,9]。若瘀久化热、酿生毒邪,或从化为毒,可致瘀毒内蕴,如迁延日久、失治误治,则正消邪长,一旦外因引动、蕴毒骤发,则蚀肌伤肉,进而毒瘀搏结、痹阻心脉,导致病情突变,出现不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等急危重症,这是稳定期冠心病发生急性心血管事件的主要病因和关键病理机转。并且认为“活血解毒法”为冠心病稳定期瘀毒内蕴高危患者的治疗大法,这也正是中医“未病先防、既病防变”的优势所在。
二、从重视“易损斑块”到重视“易损患者”的转变
动脉粥样硬化斑块破损导致的血栓形成,是急性心血管事件发生的共同病理过程,而斑块的不稳定性或易损性,被视为导致本病的主要因素。“易损斑块”是指所有易于发生血栓,以及可能快速进展从而成为罪恶斑块的粥样病变,其形态学特征具有大量炎症细胞浸润、纤维帽较薄、脂质核心较大、内皮功能不良和凝血机制增强等特点。易损斑块可能导致临件,然而导致临件的发生除斑块以外还有其他因素,例如易形成血栓的血液(易损血液),易于发生威胁生命的心律失常的心肌(易损心肌),因此有学者提出了“易损患者”的概念,指以斑块、血液或心肌易损性为基础,易发生急性冠状动脉综合征或心源性猝死的患者[10,11]。临床上及早对“易损患者”进行识别、干预无疑对降低急性心血管疾病的发生率具有重大意义。这种认识上的转变暗含中医“防重于治”的理念。研究表明血管老化通常出现在动脉粥样硬化血管性疾病发生之前,提示血管老化可能是致动脉粥样硬化形成的始动环节,血管老化不仅容易进展为动脉粥样硬化,而且易诱发多种心脑血管疾病,尽早对血管老化进行预防干预能够延缓AS的发病及进展,降低“易损患者”的形成率[12]。这种认识上的改变反映在临床治疗上就是从“规范化治疗”到“个体化治疗”的转变。众所周知,现代医学规范化诊疗方案的制定都是基于“病”的特点通过大样本临床流行学的客观资料而获得的,并没有考虑人的差异性。药物治疗也只关注于“靶向治疗”而不关注整体、个性化治疗。用药标准也只是能使“一般人”在“通常情况下”减轻痛苦的平均剂量,但“一般人”与“通常情况”很难界定,规范化治疗方案的临床疗效差异性非常大。传统的危险评估策略可预示大宗人口的长期结果,然而缺乏预示个体将来发生事件的可能性。这种把斑块、心肌、血液3者的易损性联系起来,综合评价患者心血管事件发生“易损性”的策略,不但符合中医的“整体观念”和“防重于治”的理念,而且这种由局部到整体、由微观到宏观的转变也是现代医学在治疗理念及方法学上向传统中医学回归的一个缩影,亦是心血管疾病临床预防策略的进一步完善[13]。
三、从单纯关注“危险因素”到综合干预血管的转变
自从1961年美国Framingham研究提出“危险因素”的概念以来,其在AS及心血管疾病的预防中具有举足轻重的作用。危险因素又分为不可改变的(如年龄、性别、种族等)和可改变的(如吸烟、肥胖、高血压、血脂异常等)两大类。对AS危险因素的积极控制成为近半个世纪以来心血管病防治的重心。近30年来美国心脑血管疾病发病率大幅度下降,得益于完成了“三大任务”,即成功的戒烟、高血压监测评估干预计划的实施(JNC1~JNC7)、推行美国成人胆固醇教育计划(ATPⅠ~ATPⅢ)。那么是否单纯控制危险因素就能完全阻断AS的进展,避免心血管疾病的发生呢?答案是否定的。最新研究表明,即使积极控制危险因素,仍有60%的患者AS斑块在进展,斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块未进展患者的2.1倍[2]。单纯关注危险因素的局限性越来越受到重视,许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生,Framingham危险评分虽然依据危险因素,但多种影响动脉粥样进展的因素并未包含在内,也未预,如炎症标志物的升高、ECG阳性改变、精神压力以及血管造影发现等等,并且其危险评分个体针对性不强,尤其对女性及年轻人[14]。因此2010年美国中风学会杂志《Stroke》载文提出“全面干预血管比只关注危险因素更重要”的AS临床防控新策略[2]。新策略主要着眼于对血管的全面干预,不局限于仅对AS危险因素的防控,即对于AS人群重在综合指标的评价,无论胆固醇、血压血糖水平是否在正常范围之类,只要还存在诸如颈动脉中内膜厚度(cMIT)、炎症标志物或ECG的阳性变化等存在异常,就需要对血管进行强化干预,阻止斑块的进一步进展,继而降低心血管事件的发生率。他汀类药物的出现是AS防治史上的里程碑,其对LDL-C的降低、稳定AS斑块方面具有显著效果,其结合抗血小板等药物构成了AS治疗的一道坚强防线,但随着以上几类药物的大量使用,临床上亦出现了诸如肝酶异常、肌溶解以及出血、抗血小板药物抵抗等不良事件。中医药具有全面调节机体功能和多途径、多靶点干预的优势,且不良反应小,在防治AS方面应当大有可为。许多中药对脂质代谢有良好的调节作用,祛除痰湿、调理肝脾肾、活血化瘀法为中医治疗血脂异常的主要原则。血脂康、活血调脂颗粒、红花黄色素注射液、丹参注射液、脉络宁注射液等一大批中药在调节AS脂质代谢方面发挥重要的作用[15]。近年来,一些具有抗血小板作用同时不良反应较小的中药提取物或复方,引起了人们的重视,如白藜芦醇、银杏叶提取物、丹酚酸A、复方丹参滴丸、芎芍胶囊等具有降低血小板黏附性、抑制血小板聚集、降低血小板释放反应等作用而发挥抗血小板效果[16~20]。
四、从基于经验到基于证据再到以患者为中心的中西医结合临床诊疗模式的转变
基于个人临床经验的诊疗模式一直是中医临床的主流方式。但在过去的30年间,这种模式的局限性逐渐显现,传统中医药存在临床主观意识强、疗效难以客观评价的缺陷,这也成为中医药走向世界的一个很大阻碍。循证医学(EBM)目前已经成为全世界范围内评价一种药物或治疗手段有效性的一个金标准,在中国许多从事中西医结合医学的学者们已经逐渐意识到EBM的重要性,也尝试将EBM的理念和研究方法用于中西医结合防治AS的临床研究当中,取得了一定的进展。冠心病二级预防(CCSPS)研究就以中药血脂康为研究药物的一个纳入中国65家医院、4870名冠心病患者的随机、双盲、安慰剂对照的循证医学研究,研究结果显示,与安慰剂相比,血脂康能显著降低冠心病患者非致命性心肌梗死和心源性死亡等心血管事件的发生率。XS0601是一种由川芎和赤芍有效组分配伍的中药制剂,为评价其在冠心病介入术后再狭窄防治方面的安全性和有效性,学者们设计了一个纳入355名冠心病患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,初级临床终点为经冠脉造影证实的介入术后再狭窄,研究结果表明,服用XS0601超过6个月可以显著降低冠心病患者冠脉介入术后再狭窄的发生率。同样学者们为评价长期(超过6个月)口服麝香保心丸对冠心病稳定型心绞痛的治疗有效性和安全性,设计了纳入200名冠心病患者的临床随机对照试验,研究结果亦证实了长期服用麝香保心丸对于冠心病稳定性心绞痛患者具有明显的疗效和较好的安全性。为了评价通心络胶囊对冠心病患者治疗的有效性和安全性,学者们通过医学数据库搜集了所有已经发表的涉及到通心络胶囊治疗冠心病的临床随机对照试验(RCTs),一共有13项研究,共涉及冠心病患者1496例。Meta分析结果表明,与消心痛或单硝酸异山梨酯相比,在对冠心病患者心电图指标的改善方面,通心络胶囊并不显示出优势,但通心络胶囊的不良反应发生率很低,但还需要设计时间更长的随访研究来评估其远期疗效和安全性。近年来,随着个体化诊疗模式理念的逐渐回归,医学家们慢慢认识到以患者为中心的中西医结合临床诊疗模式的优势和重要性所在,我们相信随着研究的深入和研究结果的不断积累,必将在全世界范围内形成一个更加安全、更加有效的基于患者个体化的结合医学健康诊疗模式。