生物药剂及药物动力学精选(九篇)
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第1篇：生物药剂及药物动力学范文
[中图分类号] G642.0 [文献标识码] A [文章编号] 1674-893X（2013）04?0082?03
生物药剂学与药物动力学是一门非常重要的药学专业课程，由生物药剂学与药物动力学两个相对独立的学科组成，其涉及的理论知识和技能在新药设计、制剂开发、药品质量评价和临床合理用药等领域均有广泛应用。学生通过该课程的学习能为今后从事药学及临床药学的科研和应用打下坚实的基础，该课程在整个药学本科教学中占有重要的位置。但是由于这门课程理论知识抽象，还有难懂的数学公式推导，相对比较枯燥乏味，很多学生在刚接触这门课程时产生畏难和抵触情绪。俗话说：“良好的开头是成功的一半”，好的第一堂课能让学生对这门课程产生兴趣，激发他们学习的主动性；好的第一堂课能让学生充分认识这门课程的重要性，增加学生学好这门课的决心。因此，上好生物药剂学与药物动力学第一次课至关重要。笔者从事这门课程的教学多年，就如何讲好第一堂课，有以下几点体会。
一、树立良好的教师形象，成为学生喜欢的老师
教师在第一堂课给学生留下的印象直接影响学生对老师及其所教学科的心理趋向，并最终影响教学效果[1]。学生的眼睛是雪亮的，在他们心理都有一把衡量的尺子，要想给学生留下好的印象，老师应该下功夫做好功课。首先要求任课老师有扎实的专业理论知识，同时也应该有丰富的专业实践经验。生物药剂学与药物动力学这门课程尽管内容抽象，但却是一门实践性非常强的学科，其所有的理论都是建立在实验基础之上，而反过来又对实践具有重要的指导意义。只有在药剂学、药物动力学科研一线工作的老师，才可能真正地精通课程的所有内容，做到对每一个知识点了如指掌，并且能够跟踪学科前沿，获取大量科研案例。这样，在课堂上才能胸有成竹，游刃有余。当然，一名优秀的老师不仅要精通本学科的知识，还要了解其他学科的知识；不但要了解教学方面的内容，还要了解教学以外的事情。不仅如此，老师端庄的仪态、得体的衣着和幽默风趣的言谈能创造出轻松愉悦的课堂气氛，更能激发学生的学习兴趣。为了在学生当中树立良好的形象和威信，专业任课老师应努力提高自身的综合素质。
二、精心准备PPT课件
多媒体技术作为一种先进的教学手段，它可以将文字、图片、色彩、声音等有机结合起来，从而通过调动学生感觉器官来使其接受课堂信息[2]。PPT课件还具有信息量大、形象生动、重点突出等优点。制作精美的PPT课件能在上课一开始就吸引学生的注意力，对于学生不曾接触的知识点，亦可以通过图片展示，来帮助学生加深对知识点的理解。利用丰富的网络资源，我们可以收集到很多有用的素材。比如下载各种给药途径的制剂的图片，如片剂、各种注射剂、透皮贴剂、喷雾剂、滴鼻剂、栓剂、舌下片等，还可以下载到研究药物吸收的各种模型及其本课程所要涉及的各种分析检测仪器设备的图片。借助于这些图片，学生能更好地了解本课程所要学习的内容，从而能激起学生学习这门课程的兴趣。
三、深入浅出介绍课程内容，培养学生专业兴趣
美国著名心理学家布鲁纳说：“学习最好的刺激，是对资料的兴趣。”因此，在做好以上两点的基础上，教师最重要的还是要帮助学生解决课程上面的疑惑。对于一门全新的课程，学生最关心的还是为什么学、学什么和怎么学这门课。
1. 让学生弄清为什么学
首先要让学生知道这门课程是干什么的。老师可以以这门课程的发展历史为切入点进行讲解。这里可以通过提问的方式让学生参与到教学当中：“哪些因素会影响到药物在人体内的疗效呢？”然后通过实例引导学生自己找到影响药物疗效的三大因素：第一，药物化学结构；第二，剂型因素；第三，生理因素。通过多选题的形式让学生选择哪些因素属于剂型因素，哪些因素属于生理因素，从而加深学生的认识和了解。药物化学结构对药物疗效的影响属药物化学的范畴，在前期的课程中学生已经学过，不属于生物药剂学研究的内容。然后自然而然地得出定义：生物药剂学为人体药剂学，主要研究已知药理作用的药物及制剂在人体的吸收、分布、代谢和排泄过程，定性地描述药物的剂型因素、机体的生理因素与药物疗效之间的关系。生物药剂学研究的目的是为我们正确评价制剂质量，设计合理的剂型及处方工艺及临床合理用药提供科学依据，最终使药物发挥最佳的治疗作用。如左旋多巴胺与维生素B6不能同时服用，维生素B2要饭后服用等就是通过生物药剂学研究指导临床合理用药的实例。而药物动力学主要是研究体内药物的剂量或浓度随时间的变化规律，通过建立体内药物剂量或者浓度随时间变化的关系式，可以定量地描述药物在体内的ADME过程。通过药物动力学的研究我们可以求算药物的生物半衰期，药物的清除率，稳态血药浓度等等，可以制定临床给药方案，开展治疗药物监测工作； 利用药物动力学参数进行生物利用度和生物等效性研究。生物利用度和生物等效性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是新药研究的重要内容。药物动力学性质是非常重要的新药筛选的指标。据文献调查，在中止开发的药物中，40%是由于不合适的药代动力学性质造成的，而对于抗感染药物，不合适的药代动力学性质几乎是中止开发的唯一因素[3]。总而言之，学习生物药剂学与药物动力学，可为今后从事新药的研究开发、药物剂型的设计、药物制剂的质量控制及临床合理用药等工作打下坚实的理论基础。
2. 让学生弄清学什么
生物药剂学与药物动力学作为一门应用性很强的药学专业课程，教师在课程的教学过程中要贯彻培养高素质、创新型和实用型药学专业人才的理念。应使培养的学生除了拥有扎实的专业知识外，还应有一定的创新能力、自学能力和自我解决问题的能力，最终能够达到培养出高素质的人才的目标。
首先， 搞清楚影响药物体内疗效的因素，并能利用这些影响因素进行剂型设计及指导临床合理用药。生物药剂学主要分5个章节分别讲授口服药物的吸收、非口服药物的吸收、药物的分布、药物的代谢和药物的排泄。作为本科生学习的重点是搞清楚药物的剂型因素和机体的生理因素是如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的。在掌握了这些影响因素的基础上，进一步了解如何利用这些影响因素来提高药物的疗效。比如对于一些难溶性药物，影响其口服吸收生物利用度的关键是溶出速率，所以根据影响溶出速率的公式很容易找到增加难溶性药物口服吸收的方法。
其次，找到人体内药物浓度随时间变化的规律，指导临床给药方案的确定，并利用药物动力学参数评价药物的疗效和制剂的质量。药物动力学的重点是利用单室模型如何建立不同给药途径的药物浓度与时间的关系式，以及相关药物动力学参数的求算方法。进一步搞清楚重复给药药物浓度与时间的关系式以及相关参数的求算。在此基础上，学习如何应用药物动力学原理和药动学参数制定临床药物的给药方案，包括通过治疗药物检测来实施个体化的给药方案，并利用生物利用度和生物等效性来评价药物制剂质量。熟悉药物动力学在新药研究中的应用。
再次，实验课教学是理论课教学的重要补充，包括验证性实验、设计性实验和综合性实验。其中验证性实验有在体小肠吸收实验、血管内及血管外给药的药物动力学研究及尿药法测定片剂的生物利用度等经典实验内容。设计性实验由学生自行查阅文献拟定实验方案，由教师审核确定方案可行后，学生即可在实验室独立完成实验。综合性实验是将制剂的设计、质量标准的制定到动物体内生物等效性评价串联起来，让学生初步了解新药研制的过程。通过实验课的学习，一方面能巩固学生课堂所学理论知识，提高自己的实际操作和动手能力，同时也能培养学生的创新思维、分析问题和解决问题的能力，进一步提高学生对课程学习的主观能动性。
3. 让学生弄清怎样学
其一，回顾已学知识，预习未学知识。生物药剂学与药物动力学是一门交叉和综合性的学科，涉及药剂学、生理学、药理学、数学、生物化学、药物化学、药物分析等多门学科知识。学生在学习过程中首先需要复习相关学科的某些知识。如药物的吸收、分布和排泄都涉及到跨膜转运，因此在学习这些内容之前，需要先复习一下细胞膜的结构和跨膜转运机制等。在学习药物动力学时，涉及到微分、积分和拉氏变换等高等数学里面的知识，学生在学习这部分知识的时候，应该提前复习。同时也要做好课后复习，要学会对已学知识进行归纳总结，提纲挈领，勾勒出知识的框架结构。另外每次上新课之前，学生应该提前做好预习，这样可以对将要学习的内容有一个初步认识，上课时就能带着问题去听课，从而增加上课的积极性和主动性，避免盲目被动的状态。
其二，要理论联系实际。生物药剂学与药物动力学涉及的内容不仅具有很强的理论和抽象性，同时又具有很强的应用性和实践性。为了能够消化所学知识，做到运用自如，就必须多找实例去练习。如在临床用药方面左旋多巴会引起恶心、呕吐等副作用，而维生素B6可以抑制这些副作用，但是两种药物确不能合用。又如安眠药苯巴比妥中毒时可以服用碳酸氢钠和甘露醇来解毒。学生在学习过程中可以利用制剂设计和临床用药的实例，找到它们的理论依据，这样能使学生更好地掌握已学的知识。在学习药物动力学章节时，因为涉及到很多数学公式，学生更应该多做习题，通过计算演练，可以更好地掌握各药物动力学参数之间的相互关系。除此以外，学生要充分利用实验课的学习，在实际操作中去培养自己的实际操作和动手能力，通过设计性实验培养学生的知识综合运用能力和创新能力。通过在医院临床药学科室的学习，让学生更直观地了解药物治疗浓度监测、抗生素的给药方案设计、特殊患者的给药方案调整以及不良反应监测等方面的知识。同时学生还可以参与到老师的科研课题研究中，通过实实在在的操作来更深刻地认识本课程所学知识。
其三，课堂上专心听讲，积极跟老师互动。教学是教师的教与学生学的统一，是师生交往、积极互动、共同发展的过程[4]。听讲是学习的中心环节，是学生获取知识的重要途径。学生在课堂上要专心听讲，认真思考问题，积极参与互动，不仅要回答老师提出的问题，自己不懂的也应该多问。因为大学课堂每一次教学内容比较多，为了方便复习和记忆，学生在课堂上应该手脑并用，在动脑的同时还要动手，做好课堂笔记。记笔记要抓住重点，分清主次。
总之，作为药学本科生的专业课程，我们应立足于药学应用型人才的培养，让学生在第一堂课的学习当中充分认识到这门课程的重要性，对药学生以后从事药学工作的实用性，让学生对这门课程有一个全面清晰的认识，激发学生对本课程的学习兴趣，帮助学生建立正确的学习方法，充分调动学生的主观能动性，为学生学好这门课程做好铺垫。
参考文献：
[1] 王梅，朱晓林.教师如何塑造良好的第一印象[J].基础教育研究，2010（7）：50.
[2] 李纪红，李良洪，胡云朋.多媒体技术在教学中的利弊分析[J].科技视窗，2012（5）：91.
第2篇：生物药剂及药物动力学范文
关键词：生物药剂学与药物动力学；课程改革；深入思考
中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2013）18-0167-02
目前我国正处在改革与发展的关键时期，社会由于网络技术十分发达，作为现代大学生对知识的了解和未来的规划都有自己的打算，加之现代社会商业氛围很浓，经济发展较快，也增加了当代大学生的浮躁心理，因此跟大一、大二相比，大三和大四他们已不再特别关注学习、考试分数的高低及在班级的排名，大部分学生已缺乏学习激情，他们更关注前途和就业问题，而我们的许多专业课程主要都集中在大三和大四，因此如何提高他们学习积极性成了我们专业课老师的头等大事。我校的办学理念是“计量立校、标准立人、质量立业”，在计量、质量、检测、标准等方面具有鲜明的办学特色，因此我校药学教育应在“定量药学”、“标准药学”等方面有所体现，将数学模型理念与药学、生物学相融合，共同促进我校药学科的发展，同时也丰富、完善和延伸我校的“质量、标准”办学理念和特色。因此，作为“定量药学”和“计量药学”核心课程的《生物药剂学与药物动力学》，教学模式必须进行不断改革与创新，增强学生学习的积极性，培养具有我校特色的药学人才。《生物药剂学与药物动力学》是药学专业一门非常重要的专业课，国内外药学类专业一门必修课，该门课程在我校已开设5年。本门课程主要研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体因素和药物疗效之间相互关系的科学。同时利用动力学的原理与数学处理方法，定量描述药物通过各种途径进入体内后体内作用过程的动态变化规律的科学，为新药设计、药物质量评价及指导临床合理用药提供了基本理论和基本方法。掌握本课程内容，将为进一步学习临床药代动力学及从事新剂型新制剂研发和临床药学工作打下坚实的理论基础。传统药学主要是经验药学，大多主要研究药物的活性，偏向于定性研究。随着社会的进步，药学的发展最终要走向定量药学，以更加精确、量化的方式来研究和创制新药。作为药学专业的一门骨干课程，《生物药剂学与药物动力学》则主要是利用现代生物学和数学模型手段来开展外源化合物在生物体内动态变化过程，对药物在机体内的过程进行“量化”，以此来定量评价药物的生物学活性及制定安全、有效的给药方案。对于生物药剂学和药物动力学的教学改革和探索，目前国内外相关高校和专业均进行了探索。国内有高校教师对近3-5年的药学学生进行了问卷调查，结果发现大部分学生认为此门课程比较难学，且药物动力学部分含有较多的高等数学公式，涉及公式推导、药物动力学参数计算等内容，而这些内容又是大一所学内容，同时对于高等数学本身又是生物、医药类专业的薄弱环节，因此如何提高这部分内容的讲解及让学生迅速接受并将其应用于药物动力学课程学习是药物动力学部分的主要问题。因此为了对此门课程教学方法进行改革，有的高校采用优化教法、适当应用PBL教学法，同时采用EXCEL等软件编辑了不同的药物动力学参数处理程序，让学生进行学习，收到很好效果。在国外的教学方面，北美和日本的药学院非常重视调整和改革生物药剂学与药物动力学的教学内容。根据笔者近5年来对该课程的教学和相关科研工作，在本门课程教学改革方面拟进行以下改革，以期获得良好的教学效果。
1.理论教学体系的改革与创新。改变传统纯粹的教师在上面说，学生在下面听的说教形式，鼓励学生自主学习、探知能力，将其研究成果以论文的形式发表，增加学生的成就感。具体可以采用如下两种方式：首先，应用EXEL软件、SPSS等处理软件，编辑体内药物分析中标准曲线、回收率以及精密度的计算公式，同时编辑根据血药浓度——时间数据计算药物动力学参数的公式，并在课堂相关章节进行模拟演示。其次，在一些重要章节理论教学过程中，采用Seminar学术讨论会的模式，让学生利用所学文献检索知识，自己查找国内外与本课程紧密相关的重要期刊文献，分组讨论，并写出读书报告，以此培养学生的阅读能力、探索能力及写作能力，作为学生的平时成绩。
2.实践教学体系的改革与创新。首先，基于校级开放实验项目、校课外科技活动、新苗人才计划以及学科竞赛等课外实践活动，将其中比较成熟的实验项目编入实验指导书中，同时与药物“毒物代谢动力学”紧密结合，编撰出一部特色的、多课程联合的实验指导教程。其次，以“产学研项目”和“科研项目”为基础，构建紧密的实习基地，构建“互惠互利”的长期机制。最后，积极与当地省市食品药品监督管理局、省药师协会以及药物不良反应监测中心等校外单位联系，采取参观、讲座的形式，拓展学生的视野，明确学生将来就业方向。
3.教学方法和手段的改革。课堂教学方法和手段采用多媒体、新药开发案例、分组讨论、激励法、强化训练等教学手段和教学方法，关键是要解决制作高水平的多媒体课件、视频网络课件及真实的新药筛选、安全性评价及相关“药害”具体案例分析。
4.课程考核体系的改革。《生物药剂学与药物动力学》是一门理论与实践性很强的课程，而且涉及到高等数学、药理学、药物分析学、药物化学、药剂学等多学科，因此除了在理论和实践方面加强改革外，在考核部分也应建立相应的配套体系，以此来评价教学效果。改变传统的卷面成绩+实验成绩+平时成绩的考核模式，增加平时成绩的权重，将学生制作的小软件、综述、实验设计、读书报告等内容均作为其平时成绩的一部分，激励学生理论知识与实践知识的有机结合。
《生物药剂学与药物动力学》在我校药学专业开设已满5年，五年来在每一届学生的教学过程中，均对其教学内容、教学方法进行梳理和改进，并对相关课程改革进行了前期探索，收到了良好的效果，根据05-08届药学专业学生反馈信息的收集、整理，我校教师初步体会到了本课程在教学内容、教学方法以及考核方式上的共性问题，准备针对这些共性问题提出改进措施，为以后课程教学改革提供参考。因此，在对该门课程教学改革进行深入探索与思考基础上，提出切实可行的改革措施和思路，并努力将改革思路付诸实施，为我校药学专业发展提供教学思路。
参考文献：
[1]郭剑伟，王成军，余梅.生物药剂学与药物动力学的教学思考[J].大理学院学报，2006，5（6）：81-83.
[2]李小娜，李唐棣，吕立勋.生物药剂学与药物动力学教学改革探讨[J].当代教育论坛，2010，（3）：25-26.
[3]李安良，吴艳芬.应用生物药剂学与药物动力学[M].北京：化学工业出版社，2006：417-490.
[4]林以宁，马世平.日本6年制药学教育的实习模式及特点[J].药学教育，2008，24（4）：60-62.
项目资助：中国计量学院重点建设课程项目资助；中国计量学院研究生教改项目资助
第3篇：生物药剂及药物动力学范文
[关键词] 四氢姜黄素；生物利用度；固体分散体；HPLC-MS/MS
姜黄Curcumae Longae Rhizoma为姜科植物姜黄Curcumae longae L.的干燥根茎，其化学成分主要为姜黄素类及挥发油两大类，此外尚有糖类、甾醇等。姜黄素类主要有姜黄素、去甲氧基姜黄素及双去甲氧基姜黄素。姜黄素具有抗炎、抗氧化、消除氧自由基、保护肝脏、抗纤维化等多种药理作用。姜黄素在体内迅速代谢为葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物、二氢姜黄素、四氢姜黄素及六氢姜黄素，而二氢与六氢又转化为四氢姜黄素[1]。四氢姜黄素（tetrahydroeurcumin，THC）作为姜黄素在体内代谢过程中产生的最为活跃和主要的代谢产物，亦受到国内外广泛关注[2]。研究表明四氢姜黄素具有保肝、抗肿瘤、抗氧化、降血糖[3]、降血脂[4-5]等药理活性。实验室前期研究发现THC对代谢综合征[6]、肥胖型2型糖尿病[7]、高血压[8] 、肥胖[9]以及胰岛素抵抗综合征相关疾病[10]均有较好治疗效果，具有广泛的药理学作用。然而，由于四氢姜黄素水溶性差，导致其口服吸收利用度低[11]，临床应用受到很大限制。本实验建立了快速、灵敏、简便的高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定小鼠血浆中四氢姜黄素方法，比较四氢姜黄素及其固体分散体的相对生物利用度，为四氢姜黄素固体分散体的研究开发提供依据。
1 材料
1.1 受试药物
四氢姜黄素（纯度≥99%）、四氢姜黄素固体分散体均由四川省中医药科学院分析测试中心提供。四氢姜黄素固体分散体制备按照业已公开的方法：称取一定量PEG4000，于 70～80 ℃加热至完全熔融，按一定比例加入四氢姜黄素，搅匀，继续加热至完全熔融，迅速放入冰水浴中冷却固化，粉碎过80目筛，即得四氢四氢姜黄素/PEG 固体分散体[10]。
1.2 试剂
四氢姜黄素对照品（纯度≥95.0%，sigma公司生产），批号86J72390V；β-葡萄糖醛酸苷酶（1 mg・kU-1，Sigma Chemical Company，批号SLBD7403V）；地西泮（质量分数≥99.9%，中国食品药品检定研究院）；乙腈、甲醇（色谱纯，E.Merk Chemical Co.）；乙酸乙酯、环己烷、甲酸为色谱纯（市售），其余的醋酸盐、磷酸盐等化学试剂均分析纯（市售）。
1.3 动物
SPF级KM种小鼠，雌雄各半，体重18～22 g，由四川省中医药科学院实验动物中心提供，合格证号SCXK（川）2008-0019。
1.4 仪器
美国Agilent 6410 三重四极杆液质联用系统，配有G1312B四元泵、G1322A真空脱气机、G1329B自动进样器和G1316B柱温箱。使用MassHunter软件控制系统及数据处理；超纯水系统（Millipore，美国）；CP-225D型精密电子天平（Sartorius），可调式（固定式）混匀仪[MX-S（F），京君龙实验仪器（北京）有限公司]，超纯水系统（Millipore，美国），PB-10酸度计（Sartorius），ALLEGRAX-15R台式冷冻离心机（Beckman，美国），离心浓缩仪（LABCONCO，美国）。
2 方法
2.1 HPLC-MS/MS测定小鼠血浆四氢姜黄素（THC）
2.1.1 色谱条件 色谱柱为Agilent SB C18柱 （4.6 mm×50 mm， 1.8 μm） ；流动相乙腈-水（50∶50）含 0.1%的甲酸；流速0.3 mL・min-1；柱温30 ℃；进样量10 μL。
2.1.2 质谱条件 采用电喷雾离子化源（ESI+），正离子模式，喷雾电压4 000 V，源温度为100 ℃；雾化气为氮气，雾化压力为275.8 kPa；去溶剂气为氮气，温度350 ℃，流速为10 L・mL-1；碰撞气为高纯氮气，压力为0.1 MPa；采用多反应监测（MRM）模式对药物离子浓度进行测定，质谱条件如下：四氢姜黄素、地西泮的母离子（m/z）、子离子（m/z）、碰撞碎片电压（V）、毛细管电压（V）分别为373.3，137.1，90，20和285.2，193.1，135，31。
2.1.3 溶液的配置 四氢姜黄素（THC）对照液：精密称取THC对照品适量，乙腈溶解并定容，配成质量浓度为48.6 mg・L-1的对照品乙腈储备液，用乙腈-水 70∶30稀释得相应浓度的工作液。所有对照品溶液均于4 ℃冰箱避光保存待用。
内标对照品溶液：精密称取适量地西泮，乙腈溶解并定容，配成23.4 μg・L-1的乙腈储备液，用乙腈-水 70∶30稀释得402.48 μg・L-1的内标工作液。
磷酸盐缓冲液（pH 6.8，0.1 mmol・L-1）：准确称取6.8 g KH2PO4，用蒸馏水溶解定容至250 mL，称取2 g NaOH，蒸馏水溶解定容至250 mL，量取118 mL NaOH液和250 mL KH2PO4液加蒸馏水定容至1 000 mL即得。
醋酸盐缓冲液（pH 4.5，0.1 mmol・L-1）：称取醋酸钠18.25 g，加冰醋酸9.80 mL，再加蒸馏水稀释至1 000 mL即得。
β-葡萄糖醛酸苷酶工作液：准确称取一定量的β-葡萄糖醛酸苷酶，用磷酸盐缓冲液（pH 6.8，0.1 mmol・L-1）配成5 000 U・mL-1的β-葡萄糖醛酸苷酶工作液，-20 ℃冰箱保存待用。
2.1.4 血浆样品处理 准确移取血浆 100 μL，加入100 μL含500 U的β-葡萄糖醛酸苷酶的磷酸二氢钾溶液，37 ℃水浴孵育1 h，依次加入20 μL 402.48 μg・L-1的地西泮及100 μL醋酸盐缓冲液，涡旋30 s混合均匀，酸化5 min，加4 mL混合萃取液（乙酸乙酯-环己烷 2∶1），涡旋10 min，5 000 r・min-1低温离心15 min，分离上清液，35 ℃真空减压浓缩挥干，加100 μL含0.1%甲酸的乙腈-水 70∶30的溶液，涡旋10 min复溶，最后5 000 r・min-1低温离心15 min，吸取上清液进样。
2.1.5 方法学考查 血浆样品中THC标准曲线的制备：精密吸取空白血浆 100 μL，加入不同浓度THC系列标准溶液40 μL配置成THC血浆标准系列，质量浓度分别为9.06，45.35，75.58，125.97，349.92，583.20，972.00 μg・L-1，每一浓度平行配置3份，按2.1.4血浆样品处理项操作后检测。以血浆样品中THC浓度为横坐标，待测物与内标的峰面积比值为纵坐标，绘制THC标准曲线。
方法回收率的测定：制备THC低、中、高 3 个质量浓度（9.06，349.92，972.00 μg・L-1）的质量控制（QC）样品，每个浓度平行5份，按2.1.4血浆样品处理项操作，以提取后的色谱峰面积与内标溶液的峰面积比值带入回归方程，所得浓度与实际浓度的比值即为方法回收率。
精密度与准确度：制备THC低、中、高3个质量浓度（9.06，349.92，972.00 μg・L-1）为质量控制（QC）样品。每个浓度平行处理5份，按照2.1.4血浆样品处理项操作，每个样品测定1次，于1个工作日内完成，计算日内精密度。同样的QC样品连续重复测3 d，计算日间精密度。
基质效应考查：准确移取空白血浆 200 μL，加入100 μL含500 U的β-葡萄糖醛酸苷酶的磷酸二氢钾溶液，37 ℃水浴孵育1 h，加入100 μL醋酸缓冲盐酸化5 min， 涡旋30 s混合均匀，加4 mL混合萃取液（乙酸乙酯-环己烷 2∶1），涡旋10 min，5 000 r・min-1低温离心15 min，分离上清液，35 ℃真空减压挥干，依次加入40 μL高、中、低3种浓度的THC标准液和20 μL 402.48 μg・L-1的地西泮，以及140 μL含0.1%甲酸的乙腈-水 70∶30的溶液复溶，涡旋10 min，5 000 r・min-1低温离心15 min，吸取上清液进样分析。计算血浆萃取物的基质效应的影响。
稳定性试验：用空白血浆配制低、中、高3个不同质量浓度（9.06，349.92，972.00 μg・L-1）的THC样品各5份，分别进行室温放置试验（25 ℃，24 h）和冷藏放置实验（4 ℃，12 h），最后以实测浓度的RSD值计算THC的稳定性。
2.2 小鼠四氢姜黄素（THC）药动学研究
2.2.1 实验设计 200只SPF级KM种小鼠，雌雄各半，体重18～22 g。按体重性别随机分为2组，每组100只，给药前12 h和给药后2 h禁食不禁水，Ⅰ，Ⅱ组分别灌胃给予四氢姜黄素及四氢姜黄素固体分散体，给药剂量以THC计均为400 mg・kg-1（受试药物均现用现配，称取4 g四氢姜黄素原粉药，加蒸馏水溶解研磨均匀，定容至100 mL，配成40 g・L-1溶液即得；四氢姜黄素固体分散体的配置方法同上，以四氢姜黄素计质量浓度为40 g・L-1）。分别于给药前和给药后15，30，45 min，1，1.5，2，3，4，6，24 h摘除眼球取血于肝素锂抗凝管中，30 min内3 000 r・min-1离心10 min，分离上层血浆（-40 ℃冰箱冻存备测），按血浆样品处理后进样检测，带入回归方程，计算不同时间点的血药浓度。
2.2.2 药动学数据统计分析 将测得的数据采用Phoenix WinNonlin智能分析软件以非房室模型计算药代动力学参数。
生物利用度（F）=AUCTHC固体分散体/AUCTHC×100%，相对生物利用度（F）按均数计算。
3 结果
3.1 HPLC-MS/MS测定小鼠血浆四氢姜黄素（THC）
3.1.1 方法专属性 取小鼠空白血浆0.1 mL，按照2.1.4项下操作，将一定浓度的四氢姜黄素对照溶液加入空白血浆中依同法操作，见图1；将一定浓度的地西泮内标液加入空白血浆中依同法操作，见图2；取受试小鼠服药后的血浆样品，依同法操作，见图3。结果表明，空白血浆中内源性物质不会干扰四氢姜黄素和内标物的测定。
3.1.2 方法学考察 标准曲线和最低检测限：以THC浓度为横坐标，THC和内标物的峰面积比值为纵坐标，求得回归方程为Y=0.002X-0.002（R2=0.999）。根据标准曲线，THC在9.06～972.00 μg・L-1线性关系良好，定量下限为2 μg・L-1。采用标准溶液进行LC-MS/MS检测，检测限（S/N=3）为0.7 μg・L-1。
回收率： THC的平均萃取回收率在75.1%～101.5%，平均方法回收率在79.8%～108%；RSD均小于11%，见表1。
精密度：日内日间精密度RSD均小于13%，符合生物分析方法指导原则的要求，见表2。
基质效应：血样中THC提取回收率较高且稳定，血样中基质对THC的影响均较小（
稳定性考查： THC血浆样品稳定性良好。实测浓度的RSD均小于15%，见表4。
3.2 小鼠四氢姜黄素（THC）药动学研究结果
3.2.1 小鼠口服四氢姜黄素及其固体分散体药动学参数 小鼠单次口服四氢姜黄素及其固体分散体后药物浓度-时间曲线图，见图4，药动学参数见表5。四氢姜黄素固体分散体组达峰时间缩短，消除半衰期延长，分布体积减小，清除率降低，AUC 增大，MRT 延长。
3.2.2 相对生物利用度 由2.2.2所述相对生物利用度计算公式，结果表明四氢姜黄素固体分散体的相对生物利用度是四氢姜黄素的1.34倍。由此可见四氢姜黄素固体分散体能有效的提高四氢姜黄素在小鼠体内血药浓度，使其发挥更好的临床疗效。
4 讨论
由于THC生物利用度低，在血浆中的含量很少，分子化学结构不稳定，其分子量小，因此基质效应对其影响较大，很多检测方法都不能满足其低浓度的检测。笔者采用的HPLC-MS/MS方法，质谱电喷雾电离源（ESI+）将样品离子化，多反应离子监测（MRM）准分子离子峰，具有选择性好、灵敏度高、分析时间短等优点，能够迅速、灵敏的检测THC的血药浓度。实验过程中最初参考文献乙腈蛋白沉淀[1]、乙酸乙酯液-液萃取[12]法，而后又尝试了正己烷-二氯甲烷-异丙醇 2∶1∶0.1的三元萃取，回收率和基质效应始终不能同时达到要求。在经过一系列的实验筛选后，笔者发现毒性小的环己烷按1∶2的比列与乙酸乙酯混合后，提取的血浆样品本底比较干净，基质效应符合生物检测的要求，仪器损耗小，提取时不易乳化，溶剂易吹干，提取方法简便，符合四氢姜黄素在小鼠体内药代动力学研究的检测。实验过程中，分别采用乙腈-水（70∶30），0.1%甲酸或者0.2%的甲酸-乙腈-水（60∶40）， 0.1%甲酸或者0.2%的甲酸；乙腈-水（50∶50），0.1%甲酸或者0.2%的甲酸等对流动相条件进行筛选，最终确定乙腈-水（50∶50），0.1%甲酸此流动相条件下检测灵敏度和保留时间均达到了比较理想的效果[12-17]。
由THC及其固体分散体在小鼠体内的药动学参数可以看出固体分散体组的MRT较四氢姜黄素相比，有明显的延长，这可能是两亲性高分子化合物聚乙二醇能使胃的排空时间延缓，或者它对胃黏膜表面有一定的黏附性能，能使药物黏附于胃黏膜上皮部位，从而延长了药物自胃肠道的滞留的时间，促进药物的吸收，提高其生物利用度[18]；就AUC0-24 h，AUC0-∞和 Cmax来看，固体分散体明显优于四氢姜黄素，说明四氢姜黄素固体分散体能明显提高四氢姜黄素的生物利用度。这可能与课题组所选的辅料聚乙二醇的两亲性性质有关。一方面，当聚乙二醇与四氢姜黄素结合以后，其亲脂性的性质能提高机体的膜通透性，使四氢姜黄素能更好的通过被动扩散进入机体而被吸收；另一方面，聚乙二醇与四氢姜黄素结合后，能使其外表面涂上一层亲水性膜，不但能降低四氢姜黄素界面张力的作用，利用加快其在黏膜黏液层和绒毛间的扩散，而且还能增加其粒子表面的湿润性，加速其溶出和吸收，从而提高其生物利用度[19-20]。
小鼠口服THC固体分散体后，生物利用度有明显提高。由此可见，采用两亲性高分子化合物聚乙二醇，按照一定比例与四氢姜黄素混合，制备成四氢姜黄素固体分散体，能够明显提高四氢姜黄素在小鼠体内的血药浓度，改善其生物利用度。实验室前期试验结果发现，动物性别对此药物的吸收是有差异的，这可能跟体内激素水平有关，还需要进一步探索与研究；另一方面，四氢姜黄素本身就作为一个主要代谢产物，在进入机体以后是以何种形式被吸收，其分布、代谢及排泄机制也尚待进一步研究。
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Pharmacokinetics and relative bioavailability of THC and THC-solid
dispersion orally to mice at single dose
LIAO Li 2， HUA Hua ZHAO Jun-ning LUO Heng YANG An-dong1
（1. Institute of Pharmacology Toxicology of Sichuan Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，
the State Administration of Traditional Chinese Medicine and Key Laboratory of Quality of Biological Evaluation， Authentic
Medicinal Materials in Sichuan Province Engineering Technology Research Center for System Development， Key Laboratory of
Innovation and Quality Evaluation of Chinese Herbal Medicine Research in Sichuan Province， Chengdu 610041， China；
2. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611730， China）
[Abstract] To establish a fast sensitive， reproducible LC-MS/MS method to study pharmacokinetic properties of THC， and compare relative bioavailability of THC and its solid dispersion in mice. 200 mice were divided randomly into two groups， and administered orally with THC and THC-solid dispersion after fasting （calculate on THC：400 mg・kg-1）， used HPLC-MS/MS method to determine the THC concentration of each period at the following times： baseline （ predose ），15，30，45 min，1，1.5，2，3，4，6，24 h after dosing. Calculating the pharmacokinetic parameters according to the C-t curv， and then use the Phoenix WinNonlin software for data analysis. The calibration curves were linear over the range 9.06-972 μg・L-1 for THC （R2=0.999）. The limit of detection （LOD） was 0.7 μg・L-1， respectively. The average extraction recoveries for THC was above 75%， The methodology recoveries were between 79% and 108%，The intra-day and inter-day RSD were less than 13%， the stability test showed that the plasma samples was stable under different conditions （RSD
第4篇：生物药剂及药物动力学范文
【摘要】 目的 研究家兔肌注头孢硫脒和头孢硫脒盐的药动学及相对生物利用度。方法 健康家兔12只，随机分为2组，分别肌肉注射等摩尔药物，以高效液相色谱法测定血药浓度，以Matlab程序分析计算药动学参数及相对生物利用度，判断两种制剂的生物等效性。结果 头孢硫脒和头孢硫脒盐的平均血药峰浓度(cmax)分别为(0.106±0.034)和(0.075±0.019)mmol/L，曲线下面积(AUC)分别为(6.887±1.660)和(6.293±0.707)mmol·min/L，达峰时间(Tmax)分别为(9.697±1.753)和(10.758±3.196)min，血浆清除半衰期(T1/2)分别为(39.908±10.532)和(51.547±9.383)min。两种制剂的药时曲线吻合良好，所得主要药动学参数经统计学处理，P值均>0.05，无显著性差异，头孢硫脒与头孢硫脒盐比较的相对生物利用度为109.4%。结论 头孢硫脒与头孢硫脒盐为生物等效制剂。
【关键词】 头孢硫脒； 头孢硫脒盐； 高效液相色谱法； 相对生物利用度
ABSTRACT Objecpe To study pharmacokinetics and relative bioavailability of cefathiamidine and cefathiamidine salt in rabbit intramuscularly. Methods 12 healthy rabbit were randomilzed pided into 2 groups and administered equal dosage of drug. The plasma concentrations of cefathiamidine and cefathiamidine salt were measured by high performance liquid chromatography (HPLC). Pharmacokinetics parameter and relative bioavailability were calculated by Matlab procedure， to judge bioequivalence of two preparations. Results Pharmacokinetics parameter of cefathiamidine and cefathiamidine salt were as follows: cmax (0.106±0.034)mmol/L and (0.075±0.019)mmol/L， AUC (6.887±1.660)mmol·min/L and (6.293±0.707) mmol·min/L， Tmax (9.697±1.753)min and (10.758±3.196)min， T1/2(ke) (39.908±10.532)min and (51.547±9.383)min. Drugtime curve of two preparations were well coincidence. No significance difference were found among pharmacokinetics parameters of two preparations. The relative bioavailability of two preparations was 109.4%. Conclusion The two preparations presented bioequivalence.
KEY WORDS Cefathiamidine; Cefathiamidine salt; HPLC; Relative bioavailability
头孢硫脒(cefathiamidine)是目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的半合成头孢菌素衍生物，临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、耳鼻喉感染、心内膜炎和败血症，尤其适用于金葡菌、表葡菌、链球菌属或肠球菌等革兰阳性球菌引起的各种中、 重度感染的治疗［1，2］。本品药动学参数优于大多数第一代头孢类抗生素，血药浓度高，组织分布广，主要以原形从尿中排出［2，3］。但头孢硫脒的药动学过程及生物利用度是否优于其盐，选择头孢硫脒制剂是否优于头孢硫脒盐，目前尚未见文献报道。本研究着重比较头孢硫脒和头孢硫脒盐的药动学参数，并评价两种制剂的生物等效性，为该产品合成工艺优化，产品成本降低，制剂选择的合理性等提供理论依据。
1 材料和方法
1.1 试药及试剂
注射用头孢硫脒(cephathiamidine，商品名：仙力素)，批号3060012，含量98.4%；头孢硫脒标准对照品，批号050110090，含量98.3%；头孢硫脒盐标准对照品，含量98.0%；上述药品均由广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂提供。甲醇、乙腈为色谱纯；水为重蒸馏水；三氯乙酸、磷酸二氢钠、柠檬酸为分析纯。
1.2 仪器
惠普HP1100高效液相系统。北京医用离心机厂生产的LD510B型离心机；江西医疗器械厂生产的YKHE型液体快速混合器。
1.3 动物
家兔，体重2.0～3.0kg，雌、雄各半，由广东医学院动物部提供，合格证号GB14922.12001。
2 试验方法
2.1 色谱条件
色谱柱Hypersil C18反相色谱柱(250mm×4.0mm，5μm)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙腈∶磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠2.76g，柠檬酸1.29g，加重蒸馏水至1000ml)(20∶80，v/v)，流速1.0ml/min；柱温为20℃；紫外检测波长为254nm；进样量20μl。
2.2 标准溶液的配制
分别取头孢硫脒和头孢硫脒盐标准对照品适量，并稀释成含药物20mg/ml的标准贮备液，置80℃水浴中加热至挥干，再加重蒸馏水1ml溶解残渣，滤过，重蒸馏水定量至10ml。
2.3 磷酸缓冲液配制
精确称取无水磷酸氢二钠2.76g，柠檬酸1.29g，加重蒸馏水至1000ml以备作冲洗层析柱用。
2.4 动物和分组［2］
健康家兔12只，随机分为头孢硫脒组和头孢硫脒盐组，每组6只，雌、雄各半，各组动物分别按等摩尔试验剂量(头孢硫脒42.08mg/kg、头孢硫脒盐44.04mg/kg)肌肉注射给药，给药前取空白血1.0ml，给药后分别于5、10、15、30、45、60、120、180、240和300min从股动脉插管取血0.8～1.0ml，置加有肝素的试管中，在按2.5方法进行样品处理。
2.5 血样品处理［2］
取血样0.5ml置5ml塑料离心管中，加入20%三氯乙酸定容至1.0ml，充分振荡混匀，离心，取上清液20μl进样。
2.6 标准曲线
取头孢硫脒或头孢硫脒盐标准贮备液(200μg/ml)适量，分别用空白血浆稀释成50μg/ml浓度，再依次稀释成50、25、20、15、10、5、2、1.0、0.5和0.2μg/ml系列浓度，按上述血样项下方法处理后进样测定，记录色谱图、样品峰面积(A)。将测得的A与浓度C进行回归分析，测定回归方程和定量限。
2.7 血浆回收率与精密度试验
取空白血浆1.0ml，加入头孢硫脒和头孢硫脒盐标准液适量，配制成高、中、低3个浓度(相当于血浆中含头孢硫脒和头孢硫脒盐分别为50、5、0.2μg/ml)，每个浓度5个样本，其后处理同2.5项下。测定样品回收率。同时日内各浓度测定5次，并连续测5d，计算日内和日间精密度。
2.8 数据处理
通过梯形法计算AUC，cmax和Tmax数值直接采用试验值。各参数值以(±s)表示，SPSS10.0统计软件处理，以Matlab6.5软件计算药动学参数。
3 结果
3.1 色谱行为
在选定色谱条件下测得血浆中头孢硫脒和头孢硫脒盐的色谱图(图略)，从图中可见样品的杂质和头孢硫脒及头孢硫脒盐色谱峰分离清晰，头孢硫脒保留时间约为6.2min，头孢硫脒盐保留时间约为6.5min。
3.2 标准曲线
分取200μg/ml头孢硫脒及头孢硫脒盐标准贮备液适量，分别用空白血浆稀释成50μg/ml浓度，再依次稀释成50、25、20、15、10、5、2、1.0、0.5和0.2μg/ml系列浓度，按上述血样项下方法处理后进样测定，记录色谱图、样品峰面积(A)。将测得的A与C进行双对数直线回归，回归方程为：
(1)头孢硫脒
logC=0.96269×logA-1.09368 r=0.9977
(2)头孢硫脒盐
logC=0.92849×logA-0.94090 r=0.9969
定量限为0.20μg/ml。
3.3 血浆回收率与精密度试验
取空白血浆1.0ml，加入头孢硫脒和头孢硫脒盐标准液适量，配制成高、中、低3个浓度(相当于血浆中含头孢硫脒和头孢硫脒盐分别为50、5和0.2μg/ml)，每个浓度5个样本，其后处理同“血样品处理”项下。测定样品回收率。同时日内各浓度测定5次，并连续测5d，计算日内和日间精密度，结果见表1、2。
3.4 药动学及相对生物利用度试验
家兔肌注头孢硫脒或头孢硫脒盐后5、10、15、30、45、60、120、180、240和300min股动脉取血、制样、测血中药物浓度和绘制药时关系曲线(图1)，采用Matlab计算软件计算药动学参数(表3)，并计算相对生物利用度。
4 讨论
头孢硫脒在不同动物和人体的药动学研究已有报道［2～5］，但头孢硫脒盐的药动学研究尚未见报道。本研究肌注头孢硫脒和头孢硫脒盐后两药平均血药峰浓度(cmax)分别为(0.106±0.034)和(0.075±0.019)mmol/L，曲线下面积(AUC)分别为(6.887±1.660)和(6.293±0.707)mmol·min/L，达峰时间(Tmax)分别为(9.697±1.753)和(10.758±3.196)min，血浆清除半衰期(T1/2)分别为(39.908±10.532)和(51.547±9.383)min。两种制剂的药时曲线吻合良好，所得的主要药动学参数经统计学处理，P值均>0.05，无显著表1 头孢硫脒样品回收率与日内、日间变异系数表2 头孢硫脒盐样品回收率与日内、日间变异系数表3 家兔肌注头孢硫脒与头孢硫脒盐药动学参数的药时曲线比较
性差异，表明两种制剂药动学过程基本相同。同时，头孢硫脒与头孢硫脒盐比较的相对生物利用度为109.4%，头孢硫脒的生物利用度略高于其盐，但未表现统计学差异，表明家兔肌注给药头孢硫脒与其盐为生物等效性制剂。
本结果表明，两种制剂药动学过程基本相同并为生物等效性制剂。另外，头孢硫脒合成工艺步骤少于头孢硫脒盐，原料成本低于头孢硫脒盐，因此，选择头孢硫脒优于其盐制剂。
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第5篇：生物药剂及药物动力学范文
[关键词]灯盏乙素乙酯；灯盏乙素；药代动力学
灯盏乙素是中药灯盏花中活血化瘀的主要药效成分[1]，目前主用于心脑血管类疾病的治疗，但灯盏乙素生物利用度很低，在Beagle犬中的绝对生物利用度仅（0.4±0.19）%，且体内消除迅速[2]。近年来针对如何提高灯盏乙素体内生物利用度和延长体内作用时间等问题进行了大量研究，主要集中在药物传递系统的改进[3]和灯盏乙素的结构修饰[4]方面。有研究表明，灯盏乙素乙酯可透过血脑屏障，对脑缺血神经具有很好的保护作用[5]，但关于灯盏乙素乙酯的药代动力学及其与原药生物利用度的比较未见报道，本文采用HPLC法测定大鼠血浆中灯盏乙素和灯盏乙素乙酯的浓度，研究灯盏乙素乙酯在大鼠体内的药代动力学性质，并与灯盏乙素进行比较，阐明其体内作用特点，为制剂的研究和新药开发奠定基础。
1材料和方法
1.1仪器 Shimadzu LC-20A高效液相色谱系统（日本岛津公司），LC-20AT溶液传输单元，SPD-M20A二极管阵列检测器，SPD-20A自动进样器，CTO-10AS柱温箱，LC solution色谱工作站。TGL-16G高速台式离心机（上海安亭科学仪器厂）；SK-1快速混匀器（金坛市华城恒磊实验仪器厂）；氮吹仪及NA-5A氮气-空气一体机（北京中兴汇利科技发展有限公司）。
1.2试剂 灯盏乙素乙酯（自制，批号110208，纯度>98%，简称DZY-02）；灯盏乙素（自制，批号110125，纯度>98%，简称DZ）；纯净水（杭州娃哈哈集团有限公司）；MCT（建德市千岛精细化工实业有限公司）；阿拉伯胶（上海化学试剂采购供应站试剂厂）；乙腈为色谱纯；其他试剂为分析纯。
1.3动物 Wistar大鼠， SPF级，合格证号SCXK（京）2007-004，中国人民军事医学科学院实验动物中心，雄性，体重250～300 g。
1.4色谱条件 Kromasil100-5，C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）。色谱保护柱C18，Dikma，No.6201。梯度洗脱流动相：A相为乙腈，B相为0.2%磷酸水。梯度洗脱程序：0～15 min，20%A；16～35 min，24%A。流速1 mL·min-1；柱温25 ℃；进样量25 μL。
1.5血浆样品的处理 取0.5 mL血加入同等体积的1 mol·L-1磷酸二氢钾轻摇混匀后，离心（5 000 r·min-1，5 min），取上层溶液600 μL，加3 mL丙酮，涡旋3 min，高速离心（12 000 r·min-1，7 min），取上清液氮气吹干。残渣用50 μL甲醇复溶，高速离心（14 000 r·min-1，7 min）后，直接取上清液进样，进样体积为25 μL，HPLC测定含量。
1.6专属性考察 取大鼠空白血浆，按血浆样品处理项下方法操作，分别进样测定空白血浆、空白血浆加对照品、大鼠灌胃给药后的血浆样品。
1.7标准曲线和线性范围考察 精密称定DZ对照品适量，甲醇溶解定容，得DZ对照品贮备液，并稀释成不同浓度。精密量取一定体积的不同浓度DZ对照品溶液于6支5 mL离心管中，氮气流吹干，分别加入600 μL空白血浆，得血药浓度依次为624，312，249.6，156，62.4，15.6 μg·L-1的系列血浆样品，按血浆样品处理方法操作。
精密称定DZY-02对照品适量，乙醇溶解定容，得DZY-02对照品贮备液，并稀释成不同浓度。精密量取一定体积的不同浓度DZY-02对照品溶液于6支5 mL离心管中，氮气流吹干，分别加入600 μL空白血浆，配制血药浓度依次为582，291，116.4，58.2，29.1，14.55 μg·L-1系列血浆样品，按血浆样品处理方法操作。
1.8精密度实验 取空白血浆溶液600 μL，依次加入不同浓度的DZ或DZY-02溶液，得到624，156，15.6 μg·L-1 3个质量浓度的DZ血浆样品和582，116.4，14.55 μg·L-1 3个质量浓度的DZY-02血浆样品，按血浆样品处理方法操作，测定日内、日间（3 d）精密度。
1.9回收率实验 取空白血浆溶液600 μL，依次加入不同浓度的DZ或DZY-02溶液，得到624，156，15.6 μg·L-1 3个质量浓度的DZ血浆样品和582，116.4，14.55 μg·L-1 3个浓度的DZY-02血浆样品，每个浓度平行配制5份按血浆样品处理方法操作，测定方法回收率。
1.10血浆样品稳定性实验 取空白血浆溶液600 μL，依次加入不同浓度的DZ或DZY-02溶液，得到624，156，15.6 μg·L-1 3个质量浓度的DZ血浆样品和582，116.4，14.55 μg·L-13个质量浓度的DZY-02血浆样品，分别测定血浆标准样品室温放置4 h，-20 ℃冻1周、冻-融化循环3次及甲醇复溶后室温放置4，8，24 h后的含量，按血浆样品处理方法处理，然后测定含量。
1.11动物给药及血样采集 健康大鼠12只，随机分成DZY-02组和DZ组，每组6只，大鼠行颈静脉插管手术后饲养至初体重开始试验。实验前大鼠禁食12 h，自由饮水，将DZY-02与DZ分别与MCT、阿拉伯胶以干胶法制成10 g·L-1的乳浊液（临用前配制）。分别灌胃给予104 mg·kg-1 DZ和114.5 mg·kg-1 DZY-02乳浊液，于灌胃后5，10，30 min，1，2，4，6，8，10，12，16，24 h大鼠颈静脉插管处取血，每次抽取0.5 mL血（注射器里预置0.5 mL 1 mol·L-1磷酸二氢钾），轻摇混匀后，其余同血样处理方法，HPLC法测定，根据标准曲线计算各时间点DZ和DZY-02的血药浓度。
2结果
2.1专属性 以空白血浆和加样血浆以及给药后样品同时进行HPLC分析，结果在选定色谱条件下DZ和DZY-02保留时间处均有相应色谱峰，且空白血浆无干扰，表明处理过程中未引入干扰性杂质，且内源性物质不干扰测定，同时DZ和DZY-02与相邻峰有良好的分离度，见图1。
2.2标准曲线和线性范围 DZY-02在14.55～582 μg·L-1内呈线性，Y=189.1X-5 268，r=0.997 5，定量下限为14.55 μg·L-1（S/N=10）；DZ在15.6～624 μg·L-1内呈线性，Y=16 501X+2 977，r=0.997 5，定量下限为15.6 μg·L-1（S/N=10）。
2.3精密度和回收率 精密度的结果见表1，DZY-02及DZ的日内精密度
DZ和DZY-02高、中、低3个浓度的方法回收率>90%，RSD%
2.4稳定性 DZ血浆样品在室温放置4 h、反复冻融3次及-20 ℃放置1周、复溶条件下都是稳定的，其RSD分别为0.59%，9.63%，7.46%，2.01%；DZY-02血浆样品冻融3次、-20 ℃放置1周及室温放置4 h条件下几乎完全降解，但立即蛋白沉淀处理甲醇复溶后的样品在24 h内基本稳定，其RSD为3.5%，所以血浆样品要立即进行蛋白沉淀，复溶后的样品在24 h内检测。
2.5DZ及DZY-02在大鼠体内的药代动力学研究 大鼠灌胃给予104 mg·kg-1 DZ和114.5 mg·kg-1DZY-02后的平均浓度-时间曲线见图2。应用Winnonlin（Version 5.2，Pharsight Corporation，USA），对数据进行非房室模型拟合[6]，计算药代动力学参数。采用t检验对各药代动力学参数间进行统计分析。由于受试动物的药时曲线均有双峰现象，故采用非参数法计算药代动力学参数，主要药代动力学参数见表3（实验中及时补充生理盐水，最后一个取血点时大鼠状态良好）。由图2可见DZ在大鼠体内的吸收存在2个峰，在2峰时达到最高血药浓度，DZY-02则在第1峰时达到最高血药浓度，且2个峰的最高血药浓度均高于DZ组。DZY-02达峰时间明显早于DZ组，生物利用度也提高了1倍（P
3讨论
本实验建立了同时测定大鼠血浆中DZ和DZY-02的HPLC-DAD法，且定量限低，DZ为15.6 μg·L-1，DZY-02为14.55 μg·L-1，可满足药代动力学研究的要求。本实验在制备大鼠灌胃给药样品时，发现DZ在CMC-Na、十二烷基硫酸钠和吐温均可制成混悬液，但DZY-02在CMC-Na、十二烷基硫酸钠和吐温中均不能形成混悬液，在15%乙醇液中也不稳定，最后考虑把药物制成乳浊液，此时DZ和DZY-02均能混悬均匀，且稳定性良好。
对血样的处理方法进行了考察。由于DZY-02为酯类药物，在处理时要考虑血浆中羧酸酯酶对药物在体外的降解作用。羧酸酯酶等电点约为5.12，在酸性环境中可被离子化沉淀出来从而失去活性，本实验考察了多种酸及盐对酯酶的抑制作用，以回收率为指标，最后选定1 moL·L-1磷酸二氢钾作为酯酶抑制剂；但调节pH的方法并不能使酯酶完全失活，这也是在冷冻和冻融过程中DZY-02稳定性很差的原因。有文献报道十二烷基硫酸钠可完全抑制羧酸酯酶的活性[7]，但实验中发现DZY-02在十二烷基硫酸钠中不稳定，所以在血浆样品处理时仍采用调节pH的方法，但值得注意的是，血浆样品要及时进行蛋白沉淀处理。
曾考察了DZY-02在不同介质及pH条件下的稳定性，发现氧气会大大降低其在溶液中的稳定性，故本实验采用了颈静脉插管取血的方法，并在注射器中预置同等体积1 moL·L-1磷酸二氢钾溶液。这样一方面可使取出的血液中羧酸酯酶的活性立即受到抑制，同时还可避免血液中的药物在取出过程中与外界氧气接触而变化，有利于提高酯类药物回收率和结果的可靠性；过去3年里本实验室曾在比格犬以及大鼠体内重复开展DZY-02和DZ的药代动力学研究，终因数据不稳定而无法下结论，经过该方法处理后，在血浆样品中可稳定测到DZY-02及DZ，解决了该酯类药物在血浆样品处理过程中易降解而造成数据不稳定的问题。
本文首次研究了DZY-02的药代动力学并与其原药DZ进行了比较。由结果可知，口服DZY-02和DZ药时曲线均呈双峰现象，关于DZ的双峰现象，与文献报道比较一致[8]，但第2峰达峰时间略晚。文献对DZ出现双峰现象存在2种解释，一种认为[9]第1个吸收峰是药物在胃或小肠上皮，以分子形式存在，被动扩散方式吸收入血，因为该部位低pH适合脂溶性药物吸收；第二个峰是在小肠后部份或靠近结肠部位吸收，此时肠道菌群把药物代谢成苷元，随后苷元由肠道或肝内特定的酶系催化进行葡萄糖醛酸化，形成DZ而被吸收。Jeff S等[10]则认为与肝肠循环有关，即灌胃给药后，部分药物经门静脉进入肝，在肝内可被葡萄糖醛酸化经胆汁排泄后在小肠内水解释放出原型药物，然后部分被吸收，形成第2个高峰。由药代参数可知，口服DZY-02大鼠的AUC0-t大约是口服DZ组的2倍，且由Tmax和MRT可知DZY-02的入血速度较DZ快，可能是因为酯基的引入提高了其在入血时的跨膜能力。
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Pharmacokinetics of scutellarin and its derivant scutellarin ethyl ester in rats
ZHU Li-wei1，2，3， LIU Xiao-qian1，2*， FENG Jing1，2，3， GAO Hui-min1，2， YI Hong1，2， WANG Zhi-min1，2*， MENG Qing-ju3
（1.Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
2.National Engineering Laboratory for Quality Control Technology of Chinese Herbal Medicines， Beijing 100700， China；
3.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China）
[Abstract] To develop a HPLC method for determination of the concentration of scutellarin and scutellarin ethyl ester and their pharmacokinetics were also compared. 104 mg·kg-1of scutellarin or 114.5 mg·kg-1scutellarin ethyl ester were given at single dose by oral gavarge. Blood samples were collected from the jugular vein. Plasma concentration was measured by HPLC. The pharmacokinetic parameters were calculated with Winnonlin program. The plasma concentration-time profile of scutellarin and scutellarin ethyl ester were both fitted with non-compartment model and both were double peaks. The main pharmacokinetic parameters of scutellarin and scutellarin ethyl ester were as follows： Tmax， Cmax and AUC0-t for scutellarin were （6±1.26） h， （321.55±48.31） μg·L-1 and （2 974±753） h·μg·L-1； for scutellarin ethyl ester， Tmax， Cmax and AUC0-t were 0.5 h， （1 550.82±219.75） μg·L-1 and （6 407±399） h·μg·L-1. The speed ingested into the blood of scutellarin ethyl ester was faster than scutellarin， and the bioavailability of scutellarin ethyl ester was two times higher than scutellarin.
第6篇：生物药剂及药物动力学范文
关键词：药剂学 教学体会 思考
中图分类号：G412 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）10（c）-0106-01
药剂学（Pharmaceutics）是研究药物配制理论、生产技术、质量控制和合理利用等内容的综合性应用技术学科。药剂学是针对药物制造的综合应用技术学科。根据药物理化性质不同、体内吸收代谢特点不同，还根据要达到治疗的效果、减少毒副作用和不良反应等要求，需要在药物的生产加工中采取合适的处方设计、合理的生产工艺、适合的剂型及给药途径，来形成药物制剂。同时，也应该满足药物本身的储存、运输的要求。进入20世纪以来，随着医学、生命科学和其他相关基础科学的飞速发展，药剂学发生了翻天覆地的变化。在基础理论方面，20世纪50年代，物理化学尤其是非平衡态物理化学的一些理论被应用在药剂学领域，产生了一些药剂学基本理论如药物稳定性理论、溶解理论、流变学、粉体学等。在药物新剂型方面，产生了缓控释制剂、靶向制剂、脉冲式制剂等新剂型。给药途径也由原来单一的口服给药和注射给药，扩展到了粘膜给药、透皮吸收给药、腔道给药等多种途径。在制剂新技术方面，也产生了脂质体技术、包合物技术、球晶制粒技术、微球技术、微囊技术、纳米技术及大分子前药技术等。在学科分支领域，也产生了工业药剂学、物理药剂学、生物药剂学、药物动力学、临床药剂学等多学科分支。综合来看，药剂学有了深刻的内涵式发展和外延式拓展。多种学科及技术的应用使药剂学的学科深度和广度有了长足的发展。笔者根据自己多年的药剂学课程教学经验，简要谈谈自己的实际教学体会。
1 实践性强
在实际的教学过程中，可以发现，药剂学是在实践的基础上发展出的一门学科。很多药剂学的知识体系都是建立在丰富的实践基础上的。中国是世界上开展药物制剂实践最早的国家之一。早在商代，古代中国就已经使用汤剂进行实际的疾病治疗。欧洲药剂学起始于公元1世纪前后，被欧洲各国誉为药剂学鼻祖的格林，在他的著作中记录了散剂、丸剂、浸膏剂、溶液剂、酒剂和酊剂等，称之为“格林制剂”。明代药物学家李时珍编著的本草纲目中，收载药物1892种，而剂型达61种，充分体现了中华民族在药剂学的漫长发展历程中做出的重要贡献。进入19世纪，法国的医师Pravas首次发明了注射器，使实际的注射给药变得速效和高效。在1886年，Limousin发明了安剖，是注射剂的实际产业化应用更为可行。随着西方科学和工业技术的蓬勃发展，制药机械的发明使得药物制剂生产的机械化和自动化程度大大加强，进一步加强了其实际应用性。除了制药机械，辅料也是药剂学的重要组成部分。在药用辅料研究方面，先后开发出用于粉末直接压片用辅料―微晶纤维素及可压性淀粉、用于片剂及固体制剂常用的黏合剂――聚乙烯吡咯烷酮、用于薄膜包衣材料――丙烯酸树脂系列、栓剂基质半合成脂肪酸等。这些功能性辅料的开发，使得药物制剂的产业化发展更加迅猛。通过对以上各方面的实际应用进展分析，在实际教学中，我们应突出药剂学课程的实践性，加强学生实际动手能力的培养，多在实践活动中加强药剂学基础知识的形成和积累。
2 知识面广、学科知识更新快
药剂学的整体知识结构包括药物制剂的基本理论、药物剂型概论、药物制剂的新技术和新剂型、生物药剂学和药物动力学。学科知识面广。药物制剂的基本理论属于物理药剂学的范畴，包括药物溶液的形成理论（溶解度、溶出速度、渗透压、表面张力、黏度等）、表面活性剂理论、微粒分散系基本理论（絮凝、反絮凝、空间稳定理论、微粒聚结动力学等）、药物制剂的稳定性（药物稳定的化学动力学基础、物理稳定性原理）、粉体学理论（粒子基本理论、粉体流动性、吸湿性、粘附性和压缩性质）、流变学理论（粘弹性、流体基本性质等）。这些药剂学基本理论是建立在物理化学基础上的。涉及到物理化学、物理学、化学、数学等学科的知识。药物制剂的新技术与新剂型主要包括固体分散体技术、包合物的制备技术、微粒分散系的制备技术、缓控迟释制剂、靶向制剂、经皮给药制剂和生物技术药物制剂。这些制剂新技术与药物新剂型的发展涉及到材料学、生物化学、药理学、医学等学科知识。药剂学所具有的广泛知识面要求授课教师除具有药剂学必备的知识外，还应具有数学、物理化学、生物学、医学等学科知识，才能胜任药剂学的实际教学要求。药剂学的另外学科特点是知识更新速度快。如药剂学的第二十二章生物技术药物制剂中，讲到关于基因药物的药物制剂发展，会提及小干扰RNA（siRNA）技术的发展。而siRNA技术是近10年才发展起来的技术，该技术还在不断的发展和更新当中。这就要求教师应关注国内外药剂学相关知识和技术的发展，积极引入前沿的知识来不断充实传统的药剂学知识，使得药剂学的授课即能使学生学习到经典知识理论，又可了解最新的学科发展动态。
3 传统式记忆与规律性记忆相结合
药剂学内容庞杂，涉及到很多理论、基本剂型、新技术等。采用传统式知识记忆方法，容易产生遗忘。应该从学科本身的规律性来加强记忆。如各类药物制剂都会涉及到概念、基本原理、分类、特点、所用辅料、制备工艺、质量评价等内容。对于各类药物制剂如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂、气雾剂等，可以按照以上规律从各种角度进行总结。在总结完各种剂型后，进行对比，找出各种的异同点，进行比较，发现其内在规律，进行记忆。规律性记忆可以将不同知识体系进行串联、比较，将孤立、分散的知识点有效地集合起来，有机串联成整体，进行记忆。这种记忆具有成片性，不易遗忘。如讲到药物新技术与新剂型时，对于脂质体技术、微囊技术、微球技术、固体分散体技术、包合物技术等，可以根据其原理、发展历史、基本组成、制备方法和质量评价等方面进行总结。对于发展历史的总结会使学生对各类新技术有着整体性和脉络性的认识，使得记忆进一步生动起来。在教学中，如何利用药剂学的内在规律性来加强学生对知识的记忆和理解非常重要。在实际的教学活动中，教师应根据自己的经验，帮助和引导学生加深对药剂学知识的理解和掌握。
总的来说，药剂学是门实践性特别强的学科，其学科知识面广、学科交叉性强、知识理论更新速度快。针对这些特点，我们应该努力提高药剂学的教学技能。在传统式记忆的基础上，不断探索各种新型的规律性记忆新模式，来提升实际的教学效果。
参考文献
[1] 崔福德.药剂学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2011.
第7篇：生物药剂及药物动力学范文
论文摘要：目的：综述药物体内-体外研究评价方法及其相互关系；方法：分析评述国内国外相关文献；结果：通过综述国内外溶出度研究的基本方法和生物利用度的评价方法可知,研究某个药物制剂的体内-体外相关性的目的，在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准，和用作制剂批量生产时的质控指标；结论：对于具有良好体内-体外相关性的药物，通过测定体外溶出度可以预测药物的体内生物利用度.
KEYWORDS:Biopharmaceuticalclassificationsystem;dissolution;bioavailability;bioequivalence;invivo-invitrorelationship
ABSTRACTOBJECTIVE:Tosummarizetheresearchandevaluationmethodsbetweeninvivoandinvitroofdrugsandtheirrelationships;METHODS:Toanalyzethedomesticandoverseasrelativeliteratures;RESULTS:Knownbysummarizingthebasicresearchandevaluationmethodsofdissolutionandbioavailability/bioequivalence,theaimofresearchingtheIVIVCistosetupthein-vitroqualitystandardwhichcanillustratethebioavailabilityandtheQCindexbetweenbatchandbatchinproduction;CONCLUSION:Thedissolutionresultsofdrugscanpredictit’sbioavailabilityiftherelationshipbetweenin-vivodataandin-vitrometricisfine.
1、前言
众所周知，口服或局部用药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响，在这些内在因素中，已知影响吸收的因素有制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、剂、包衣材料、溶剂和混悬剂等。在制剂开发中为了缩短科研开发时间优化处方，通常会通过对体内与体外试验获得的数据进行分析，研究它们之间的关系。体内外相关性如果很好，那么体外溶出度的数据就可以较好地反应其体内的吸收行为。通过体内-体外相关性（In-vivoin-vitroCorrelation或In-vivoin-vitroRelationship，IVIVC或IVIVR）研究实质就是想建立评价体内的体外方法，为了使制剂开发者利用最少的人体试验获得的试验结果得到最佳的制剂，同时最终达到应用体外溶出度的试验数据代替人体生物等效性试验的研究。
早在上个世纪70-80年代，体内体外相关性(IVIVC或IVIVR)的基本定义已经被建立。国际药学联合会、美国药典委员会和美国FDA和欧洲医药评价署等均对IVIVC的定义进行了提议。FDA定义IVIVC作为具有可预期的数学模型，描述了体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系，如血药浓度、药物体内吸收量。IVIVC是将药物剂型在体外的变化情况与其在体内的生物药剂学一药动学变化情况关联起来，它是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数。研究某个药物制剂的体内体外相关性的目的是为了建立一个可以说明或建立药物生物利用度的体外质量标准，用于制剂批量生产时的质控指标。在实际工作中，通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度，进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义[8]。本文就体外溶出度测定和体内生物利用度等应用方法加以综述。
2、生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticalClassificationSystem，BCS）
为了更好的理解溶出度与生物利用度的关系，先介绍一下什么是生物药剂学分类系统。生物药剂学分类系统(Amidon1995)是根据药物的水溶性和膜通透性来划分的药物类型系统。药物制剂的溶解性是以药物的最高剂量测定的。在pH1.0～7.5范围（欧洲医药评价署规定的范围是pH1.0～6.8），37±0.5℃，药物的最高剂量可溶解在不超过250ml水中，定义为高溶解性的药物，否则被定义为低溶解性的药物。药物的膜通透性是口服药物制剂与静脉注射参照剂量或肠灌注平衡剂量研究结果进行对比（肠灌注平衡剂量可采用人体肠灌注、动物在体或原位肠灌注、人或动物离体肠组织体外膜通透性试验、体外单层上皮细胞（如Coca-2细胞或TC-7细胞）膜通透性试验等实验方法进行测定。如果药物在肠道的吸收程度不少于90％，则药物被定义为高膜通透性。
速释制剂通常是指其在0．1N盐酸或模拟胃液、pH4.5的缓冲液、pH6.8缓冲液或模拟肠液中，使用药典规定方法进行测试，30分钟内溶出不低于标示量的85%的药物。事实上在不同情况下，胃平均排空时间差异较大，在空腹情况下为15-20分钟。因此在0.1mol/l盐酸溶液中在温和实验条件下15分钟溶出85%的处方，可保守的认为其具有较好的生物利用度。但如果溶出慢于胃排空速度则建议在不同溶出介质条件下考察不同时间点的溶出度情况。对于BCS中的第二类药物来说，药物的溶解度是药物吸收的限速因素，需要在不同溶出介质中考察其溶出情况；对于BCS中的第三类药物来说，药物的膜渗透性是其吸收的限速因素，其依赖于药物的溶出和肠转运的相对速率；对于BCS中的第四类药物来说，由于其低溶解性和低渗透性，其存在明显的吸收问题。
3、生物利用度/生物等效性(Bioavailability/Bioequivalence，BA/BE)
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速率和程度没有明显的差异。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标。而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度和生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法是一样的，都是为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性。
3.1进行BA/BE研究的意义
药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身作用，但是作用部位的药物浓度和血液中药物浓度之间存在一定的比例关系，也就是由于这种关系的存在，因此实验中可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速率的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。生物利用度是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速率的指标，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候，生物利用度的测定显得至关重要。鉴于药物浓度和治疗效果相关，对于同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立生物等效性。BA/BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
3.2研究BA/BE的方法
BE研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立的等效性，BA研究多数也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究目的不同，因此在某些设计和评价上有一些不同，目前推荐的BA/BE研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。具体如下：
3.2.1药代动力学研究
所谓药代动力学研究即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆和血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（DrugConcentration-Timecurve）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据分析处理，得出与吸收程度和速率有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。
3.2.2药效动力学研究
所谓药效动力学是研究药物对机体的作用,也就是药效和药物浓度的关系。对某些药物来说，在实际操作中无可行的药代动力学研究方法用于建立生物等效性研究时，例如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关等，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。
3.2.3临床比较试验
当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。如果对照的临床试验因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，应尽量采用药代动力学研究方法。
3.2.4体外研究
根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂即BCS分类系统中第一类药物的制剂,可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，既可以获得生物豁免（Biowaiver），因为该类药物的溶出速率和程度与吸收速率和程度已经不是药物进入体内的限速步骤。当然在没有明确的数据证明其体内体外具有良好的相关性的前提下，不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为。对于难溶性但高渗透性的药物（BCS分类中的第二类药物），如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。由于体内具有复杂的酶系，因此对于易溶性但低渗透性的药物（BCS分类中的第三类药物）中的某些药物来说，用体外溶出的研究来替代体内研究的大门也为其敞开的。
4、溶出度
药物溶出度(dissolutionrate)是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定的介质中溶出的速率和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。
4.1溶出度的意义
口服制剂的溶出度测定主要包括考察和验证方法学,保证此方法具有专属性,能够反映体内过程,达到体内体外相关。一般来讲,体外溶出度测定的目的是反映其体内的生理循环过程(吸收、分布、代谢和排除，ADME),在临床前和一期临床阶段溶出度的基本目的是建立一种方法为了清楚的建立体外药物释放和溶出的机理。在二和三期临床阶段溶出度测定的目的则主要在于提供一种监测方法来反映体内体外相关性,反映有关生物等效方面的信息。在上市批准后主要作为质量控制,以保证批与批之间的一致,反映的是生产工艺的可重复性。
通过溶出度测定结果既能反映产品的一致性又能反映其体内生物利用度当然是再好不过了,但对于药物制剂和分析工作者来说显然是可遇而不可求的。文献方面和权威部门仅对这些问题提供一些指导意见，在实际操作中还需要体内体外数据的支持。
4.2溶出度试验的目的
做溶出度试验的目的主要是想通过建立溶出度测定方法来反映药物在体内的释放特性,用体外释放模拟药物体内的释放行为，尤其是难溶性药物的体内释药行为。溶出度测定在药物研发过程中已经成为一种重要的工具,通过评价药物释放的速率和程度帮助开发评价处方,监测工艺的一致性和可重复性，通过体外溶出度测定结果调整处方工艺，最终建立合理的体内体外相关性评价方法。溶出度测定对于上市销售的产品也具有重要意义，通过测定货架期药物的溶出情况，则可以评价产品在货架期间的质量变化,据此反映到体内的行为，以监测其有效期。
4.3药品溶出度测定装置
溶出度检查装置一般由模拟胃和检测装置两部分构成。模拟胃是一种程序控温的药物溶解装置，用以模拟人体胃中的环境，通常控制温度为37℃，酸度大小随进食与否和药物的性质的不同而作相应调整。目前科研工作者在努力建立能够模拟人口服药物后，药物在人体胃肠道的过程的体外反应模型，这项工作很值得期待。根据检测溶解装置的不同，溶出度检查方法有桨法（Paddle）、转篮法（RotatingBasket）、流通池法（Flow—ThroughCel1）、往复筒法（ReciprocatingCylinder）、桨碟法（PaddleoverDisk）、往复支架法（ReciprocatingHolder）、转筒法(RotatingCylinder)和小杯法(MiniVessel)等。
4.4溶出度测定的基本媒介
提高体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性，及确立溶出度试验条件来科学有效地进行评价制剂质量是研究的重点之一。溶出度试验装置中的转篮、桨板及转速可用于模拟人体胃部和小肠的蠕动。目前国际上通常采用以下4种溶出介质来模拟：(1)0.1mol/L盐酸溶液，我国目前通常采用取9ml盐酸以蒸馏水稀释到1000m1方法配制。国外目前倾向于氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml的方法配制；(2)pH4.5醋酸盐缓冲液；(3)pH6.8磷酸盐缓冲液；（4）水。
一般口服固体药物可选用上述溶出介质，但对于水溶性差的药物来说可能不合适，实际实验操作中可加入不同量的表面活性剂、醇类、胆酸、胆酸盐和卵磷脂配成不同浓度的溶出介质来增加这些口服难溶性药物的体外溶出度。因为，在体外溶出介质中加入一定浓度的表面活性剂或增溶剂等附加剂，可改善难溶性药物在水溶性介质中的浸润状态，更好地模拟体内过程。为了更接近人体胃肠环境，还可以用与生物相关的溶出介质（Biorelevantdissolutionmedias）,因为其造价较高配制复杂，因此应用范围还不是很广泛，这些溶出介质有FaSSIF、FeSSIF、SGF和FaSSGF，其pH值分别为：pH6.5、pH5.0、pH1.2和pH1.8。
5、体内-体外的相互关系
本文分别从BCS、溶出度研究方面和BA/BE研究评价方法方面作了一些介绍。溶出度测定在药物研发过程中已经成为一种重要的工具，应用体外溶出度测定反映其体内的生理循环过程，模拟药物体内的释放行为，作为质量控制以保证批与批之间的一致，其反映的是生产工艺的可重复性，这些作用已成为体外溶出度测定的重要价值体现。如叶冬梅等[16]研究比较了不同厂家的别嘌呤醇片的溶出度，结果A、B两厂家溶出度45min结果符合规定，C厂家则不符合规定，三厂家的溶出参数T50、Td、m有极显著差异。说明体外溶出度试验对控制药物质量具有重要作用。
通过溶出度测定结果既能反映产品的一致性又能反映其体内生物利用度当然是再好不过了，但对于药物制剂和分析工作者来说显然是需要大量体内-体外试验去验证的。水难溶性药物制剂是药典规定需要进行生物利用度和溶出度测定的药物类型之一，因此，在实际工作中，对于具有良好体内-体外相关性的药物，通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度，进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义，例如BCS分类中的第一类药物。药物的生物利用度试验操作过程较溶出度试验复杂，药物制剂的活性成分只有在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度才能产生最佳疗效。但是大部分药物体外评价还不能代替其体内研究试验，如王萍等[17]研究比较了四厂家的卡马西平片溶出度和生物利用度结果。从体外实验看出，不同药厂及同厂不同批号卡马西平片的含量、崩解时限均符合规定，但各样品间的崩解时限及溶出度差异较大(P<0.01)，且C厂的卡马西平片溶出度未达中国药典规定要求；从体内吸收实验看出，不但不同厂卡马西平片的主要药代动力学参数Tmax、Cmax和AUC有显著的差异(P<0.01)，而同一厂家B厂的2个批号样品的体外质量虽然均符合药典的要求，但其生物利用度却存在着非常显著的差异。由此可以看出，在某些品种中不同厂家的产品质量--不论在体内还是在体外都可能存在较大差异，即使是同厂家不同批号的产品的质量问题也不能忽视，更加说明体内体外研究的重要性。
体内-体外相关性就是将药物剂型在体外的变化情况与其在体内的生物药剂学一药动学变化情况关联起来，它是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数。也就是说研究某个药物制剂的体内-体外相关性的目的，在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准，和用作制剂批量生产时的质控指标。即便当前由于体外溶出度测定与体内生物利用度评价存在一定的问题，但本作者相信随之科技的进步，体外溶出度测定试验在不久的将来在模拟体内行为方面会发挥更大的作用。
6、参考文献
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第8篇：生物药剂及药物动力学范文
关键词：恩诺沙星；鸡；生物利用度
中图分类号：S858.31 文献标识码：A 文章编号：1007-273X（2014）07-0009-03
收稿日期：2014-06-23
作者简介：李宏贵（1960-），男，湖北枝江人，畜牧师，主要从事动物卫生监督工作。
恩诺沙星（Enrofloxacin），又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，分子式为 C19H22FN3O3，分子质量 395.86，外观为微黄色或淡橙黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光色渐变为橙红色，化学结构如图1所示[1]。
图 1 恩诺沙星化学结构式
通过研究恩诺沙星在鸡体内生物利用度的研究，利用高效液相色谱法检测恩诺沙星通过不同途径给药后在鸡体内不同时段的血药浓度，分析恩诺沙星的药代动力学和生物利用度，为在临床上合理用药，减少鸡体内恩诺沙星残留量和食品安全提供合理可靠的依据。
恩诺沙星的溶解性根据溶剂组分及pH不同，差别很大。恩诺沙星在三氯甲烷中易溶，在二甲基甲酞胺中略溶，在甲醇中微溶，在水中极微溶解，而在酸性和碱性条件下则易于溶解。试验证明，当溶液pH为5.02时，恩诺沙星的溶解性最好。目前报道的恩诺沙星含量测定方法主要有紫外分光光度法和高效液相色谱法两种。有学者采用紫外分光光度法对恩诺沙星口服液进行含量测定，分别使用氯醒酸和四氰乙烯作为受体，与恩诺沙星生成电荷转移络合物，再用紫外分光光度计进行含量测定。采用两种受体进行测定，结果平均准确度分别为（99.94±0.96）%和（99.95±0.90）%。研究人员建立了测定5%恩诺沙星注射液含量的高效液相色谱方法。恩诺沙星标准曲线相关系数达0.9998，恩诺沙星平均回收率为99.94%，平均变异系数0.26%，方法简单、可靠，测定结果准确，重现性好。张小华等建立了测定五星肠安中恩诺沙星含量的高效液相色谱方法，采用乙睛-5mL柠檬酸-三乙胺（160：840：2，v/v/v）作为流动相，流速为1.2 mL/min，柱温40 ℃，进样量20 μL。恩诺沙星标准曲线相关系数达0.999 9，恩诺沙星平均回收率为100.1%，平均变异系数为1.1%，方法简单、可靠，测定结果准确，重现性好。目前，国内外已对恩诺沙星在绵羊、山羊、牛、奶牛、耗牛、马、骆驼、猪、猴、狗、猫、兔、鸡、鸵鸟、蛤鱼、欧洲乌贼、卿、眼斑拟石首鱼、锯缘青蟹等动物体内的药物动力学进行了研究。胡功政等研究了恩诺沙星静注、肌注及内服在猪体内的药物动力学，选用21头健康杂种猪，随机分为3组，按2.5 mg/kg体重分别进行静注、肌注及内服给药，结果表明，静注恩诺沙星的药时数据符合无吸收二室开放模型，肌注和内服恩诺沙星的药时数据分别符合一级吸收一室模型和一级吸收二室模型，静注主要药物动力学参数如下：t1/2α为0.48±0.24h，t1/2β为（3.45±0.85）h，CLB为（0.423±0.044）L/（kg・h），AUC为（5.967±0.655）（mg・h）/L；肌注主要要药物动力学参数如下：吸收半衰期tl/2ka为（0.26±0.09）h，t1/2ke为（4.06±0.48）h，AUC为（5.483±1.098）（mg.h）/L，生物利用度为（91.9±18.4）%；内服主要药物动力学参数如下：tl/2ka为（0.23±0.08）h，t1/2α为（1.53±0.73）h，t1/2β为（6.93±1.15）h，AUC为（8.937±1.393）（mg・h）/L，生物利用度为（149.8±23.4）%。21头猪中仅有3头能测到微量的环丙沙星（
1 材料与方法
1.1 药品和试剂
恩诺沙星原料药、恩诺沙星对照品。85%磷酸、醋酸、四丁基溴化氨，均为国产分析纯试剂；甲醇、乙腈为进口色谱纯试剂。
1.2 主要仪器及设备
分析天平、漩涡混合器、冷冻高速离心机、Anglient 1200高效液相色谱仪。
1.3 试验动物
40日龄肉鸡12只，体重约1.5 kg，雌雄各半，随机均分为2组，笼养，饲喂全价不含抗菌药物日粮。临床观察1周，表现健康。试验前12 h起及试验期间禁食，仅自由饮水。
1.4 给药和血样采集
给药剂量均为每千克体重10 mg。鸡只侧卧保定，分离翼下静脉采血。给药前采1次空白血。静脉（翼下静脉）注射给药后，分别于10、15、30、45 min及1、2、4、6、9、12、24 h采血；肌肉（胸部肌肉）注射给药后，分别于10、15、30、45 min及1、2、4、6、9、12、24 h采血。每次采静脉血约1.5 mL，置于含肝素的离心管中，混匀，4 000 r/min离心10 min，分离血浆，-20 ℃冰箱保存。
1.5 血浆中恩诺沙星浓度测定
准确吸取0.25 mL血浆样品于1.7 mL的微量离心管中，加入10 μL 25 mg/L的恩诺沙星溶液作内标，混匀，于旋涡混合器上混合2 min，再加入0.25 mL甲醇，于旋涡混合器上混合2 min，高速离心10 min（12 000 r/min），吸取上清液50μL作HPLC分析。色谱工作条件：Nova-pak C18（4μm，4.6mm×25 mm）不锈钢色谱柱，流动相为乙腈-0.0174 mol/L四丁基溴化铵溶液（30∶70），磷酸调pH为3.0，流速为1.0mL/min，紫外检测器波长278 nm。在上述条件下，恩诺沙星的色谱峰保留时间为5.8 min。经本方法测定，恩诺沙星在0.1～5.0 mg/L的浓度范围内，标准曲线的线性关系良好，恩诺沙星的相对回收率为（88.09±3.52）%，变异系数3.99%，日间变异系数8.07%。
1.6 数据分析处理
采用3P97药物代谢动力学软件自动处理静注及肌注给药的实测血浆恩诺沙星浓度-时间数据，计算出有关药物动力学参数，得出各参数的平均值及标准差。
2 结果与分析
健康鸡单剂量静注、肌注恩诺沙星后，不同时间血药浓度的实测值见表1。静注给药的药物动力学最佳数学模型为无吸收开放二室模型，肌注给药的药物动力学最佳数学模型为一级吸收二室模型，见表2。
3 讨论与分析
3.1 静注和肌注给药后的药动学特征
鸡静注恩诺沙星无菌水溶液后，分布迅速，分布半衰期为（t1/2α）0.45 h；消除半衰期（t1/2β）为 7.02 h，比胡功政报道的恩诺沙星在粤黄鸡的 t1/2β（5.26h）长。恩诺沙星静注给药在鸡的体清除率为0.39 L/（kg・h）。
鸡肌注恩诺沙星后，分布半衰期（t1/2α）为0.60 h，达峰时间（tmax）2.44 h，比粤黄鸡经口灌服恩诺沙星的达峰时间1.77 h延迟；消除半衰期8.25 h，比 有些学者报道的鸡内服恩诺沙星消除半衰期（14.2 h）短，但比猪（6.39 h）口服恩诺沙星的要长。比较可以看出，恩诺沙星在不同品种的鸡体内、不同动物体内，消除速率不同，在哺乳动物体内消除较快。
3.2 临床用药方案
恩诺沙星有明显的浓度依赖性，血药浓度大于8倍最小抑菌浓度MIC时，可发挥最佳疗效。对大肠杆菌、沙门氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、布氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪丹毒杆菌、变形杆菌、化脓性棒状杆菌、败血波氏杆菌、金葡菌、支原体、衣原体等均有良好作用，特别是对支原体有高效，效力较泰乐菌素、泰妙菌素强。
第9篇：生物药剂及药物动力学范文
关键词：生物药剂学 教学体会 教学质量
中图分类号：G632 文献标识码：A 文章编号：1673-9795（2013）04（a）-0225-01
生物药剂学是药剂学的分支学科，是药学、药物制剂等专业的重要专业课。生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效间相互关系的一门学科[l]。要求学生通过这门课的学习，具备合理设计制剂处方、科学评价药物制剂质量、科学制订给药方案等方面的基本理论知识和实验技能，为从事制剂研究和应用工作奠定基础。使用由梁文权教授主编的“十一五”国家级规划教材。与药物动力学合为一门课程，其教学过程涉及《药剂学》《药效学》《药理学》《生理学》《生物化学》等多门学科的内容；教材内容丰富，实用性强。传统的以讲述为主的教学模式往往是枯燥乏味且起不到很好的效果，无法调动学生的学习积极性，很难使学生达到学以致用的目的。对如何讲好《生物药剂学》这门课程[2]，笔者总结了自己和同事们的教学经验，体会如下。
1 教学内容
本课程内容分为概述、药物的吸收、分布、代谢和排泄几个部分。概述部分着重介绍生物药剂学的概念，生物药剂学在药剂学科中的地位和作用及其发展。药物的吸收是本课程的重点之一[2]，内容包括口服药物的吸收和非口服药物的吸收。这一部分教学中，除重点阐明的相关基本概念外，对口服药物细胞膜转运机制及口服药物吸收的影响因素进行详细讲解，非口服药物的吸收部分在口服药物吸收内容的基础上从给药途径的角度以各论的方式分别阐述，此部分对内容应进行精选，精讲了几种最常用的给药方式的吸收，如注射给药、皮肤给药、口腔给药的吸收等。药物分布的内容同样是从基本概念入手详细阐述组织分部与药效、化学结构以及药物在体内蓄积的关系，了解药物在体内各组织中分布的情况，简要阐述影响药物分布的种种因素，此部分的内容从逻辑和层次上与药物吸收的影响因素非常相似，只需简单介绍即可。药物的代谢内容相对较少，重点比较突出，首先是参与代谢的酶的种类及其在体内的分布情况。其次，代谢反应的类型只需从总体上把握即可。再次重温了前面的内容。药物的排泄重点讲药物的肾脏排泄和胆汁排泄，其中肾脏排泄的机制是学生需要重点掌握的内容。药物吸收、分布、代谢及排泄的研究方法为学生自学内容。通过对以上课程内容的精选，既保证了课程体系的完整性，又显现出各个章节间的相辅相成，让学生感觉内容丰富而不杂乱，条理清晰层次分明，有利于提高学生学习的效率。
2 授课方式
本院的《生物药剂学》课程采用PPt课件教学。该教学模式将抽象的概念直观化，复杂的作用机理简单化，同时辅以鲜明、生动的图画，总体上受到学生的广泛好评，也使教师从整堂课的“写擦”中解放出来；以往的授课方式完全采用老师边讲边写板书的教学模式，很容易造成老师和学生心理上的疲倦，由于教学过于死板，难以调动学生学习的兴趣和积极性。而多媒体教学是实现课程改革的有效途径，在学时数不断减少的情况下，要保证每一节课有足够的信息量，在课堂上须争分夺秒，改变现有的教学模式、利用现代化的教学手段。充分利用电脑扫描、数码相机拍摄等手段制作PPt图片进行授课，文字、图形、色彩甚至动画融为一体，教学效果大为改观。为此，我们把生物药剂学内容制成多媒体课件，以现代多媒体教学方式授课，深受学生的欢迎，收到良好的学习效果。
另外，除了上述教学手段的“现代化”之外，教师主观上的教学风格和方式对学生的学习效果也尤为重要。这里所讲的教师主观上的教学风格主要指教师个人的言语风格以及与学生间的互动情况，如有的人讲课热情澎湃，抑扬顿挫，风趣幽默，而有的人可能讲课如一湖春水不起波澜。虽然大学生已经具有了足够的自学能力和自我控制能力，教师与学生的互动同样必不可少。有笔者认为课堂提问是中小学生式的讲课方法，显得幼稚，对此我们不敢苟同。大学课堂也可采用问答的方式教学，在讲课过程中以集体或个人形式回答教师提出的各种关键性或者概念性问题仍行之有效，这是调动课堂学习气氛的行之有效的方法之一，提问的过程中可强化和加深学生对概念或疑难问题的思考、理解和记忆。需强调的是教师的提问需在轻松、愉悦气氛中进行，让学生毫无思想包袱，无论对错，都会给学生留下深刻印象，尤其对容易错或易模糊的概念性和疑难性问题，课堂上的问答方式尤为重要。教师与学生的互动方式很多，不仅限于此。例如，针对某一问题或事例，可让学生自己调研文献，教师组织课堂讨论或者进行角色互换，鼓励学生上台讲解，不仅活跃了课堂气氛，调动了学生学习的积极性和主动性，同时，也培养了学生的综合素质和能力。
3 建立教学效果反馈机制
为了更好的与学生沟通，掌握和了解学生对教师授课的意见，我们采取如下几种方法：一是建立联络人制度，每班选派一名代表（一般为学习委员），作为学生与老师间的沟通者，负责收集学生的意见和建议并及时反馈给老师；二是向学生发放不记名征求意见表，学生认真如实填写对老师授课内容及授课方法的意见或要求；三是老师经常深入到学生中与学生面对面交谈；四是通过各种通讯方式沟通，学生可通过电子邮件等方式把意见及时反馈给老师。通过采取上述方法增加了师生间的沟通渠道，缩短了师生间的距离，增进了师生间的感情，提高了教学质量，取得良好的效果。
4 考核方式
课程的考核方式与学生的学习效果直接相关。本院的生物药剂学课程是药学、药物制剂等专业毕业班的重要专业课，针对毕业班学生普遍面临考研择业等现实问题，部分学生学习注意力转移，面对多门专业课同时开课从心理上存在浮躁情绪，上课不如低年级时踏实，学习积极性也有所降低。这时采用多元化的考核方式不仅对学生从心理上产生约束，而且可有效改善部分学生学习注意力转移的现象。改变传统期末考试成绩决定一切的考核方式，建立更重视过程的成绩评价体系。除了传统的期末考试成绩外，把每次问答或课堂作业及考勤情况都计入平时成绩纳入综合成绩评价体系，期末考试成绩并不占有很大比重。笔者认为在生物药剂学这门课程中，进行上述教学模式及考核方式的改良，有利于药剂学等专业学生教学质量的提高。
参考文献
