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1.1姜黄素的基本概念
姜黄为姜科姜黄属多年生草本植物,其根茎被广泛应用于食用香料、染料,并被认为是一种具有药用价值的中草药,具有行气破瘀,通经止痛的功效[1]。但其有效活性成分一直未能被发现,直到1842年Vogel和Pelletier从姜黄的根茎中提取出一种黄色物质继而将其命名为姜黄素,1910年Milobedzka等人确定了姜黄素的分子式为C21H20O6[2],直到此时才明确了姜黄素是姜黄的主要活性成分。
1.2姜黄素的生物学特性及应用
尽管姜黄的使用已有上千年的历史,但是姜黄素的生物学特性直到二十世纪中期才开始被系统的阐明。1949年首次发现姜黄素具有抗菌功能[3]。随着对姜黄素研究的不断深入,发现姜黄素还具有抗炎[4]、抗氧化[5]、促凋亡[6]、化疗增敏[7]、放射增敏[8]、抗血管生成[9]、抗肿瘤[6]等生物学活性,同时还具有调节血糖[10]、血脂[11]、治疗癫痫及减轻癫痫所致的认知障碍[12]、改善胃肠动力[13]、预防神经退行性病变[14]等临床功效。姜黄素本身具有光敏特性,使用紫外分光光度计和荧光分光光度计检测了溶于二甲基亚砜中姜黄素的吸收光谱、激发光谱和荧光发射光谱,发现姜黄素在200~230nm和410~450nm处各有一处吸收峰,姜黄素的荧光最大激发波长为425nm,最大发射波长为530nm[15]。而且,相较于现在应用较为广泛的卟啉类光敏剂,姜黄素不仅能在肿瘤发生部位聚集,而且有较快的全身清除率,避免了治疗后较长的避光时间及皮肤的光敏反应。基于此,近年来许多研究发现姜黄素可作为一种增敏剂应用于光动力与声动力的治疗当中[16-17]。
2姜黄素作为光敏剂应用于光动力治疗肿瘤
2.1光动力疗法简介及进展
光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)起源于上世纪八十年代末,尽管它还是一种新兴疗法,但已经被美国食品及药物管理局(foodanddrugadminitration,FDA)批准用于肿瘤及非恶性疾病的治疗。光动力疗法是用一定波长的光激发已存在于细胞内的光敏剂而引发的光化学效应。在光照之前,光敏剂处于基态,当用一定波长的光激发光敏剂之后,光敏剂吸收光的能量从基态跃迁至激发态,激发态的光敏剂极不稳定,与周围的氧发生反应,然后通过以下两种途径产生活性氧:①处于激发态的三线态光敏剂与非氧底物发生递氢或递电子反应,产生自由基或自由基离子,近一步与周围的基态氧发生反应产生过氧化物。②三线态光敏剂直接与基态的氧发生反应,光敏剂由激发态恢复至基态,而将能量传递给基态的氧,产生活性氧,活性氧可作用于细胞致其凋亡、坏死[18-19]。光动力疗法与传统的手术、放疗、化疗等肿瘤治疗方法相比具有很多独有的特点。①低毒性:在一项使用姜黄素治疗胃肠上皮化生的I期临床研究中发现,连续口服姜黄素8g/天,持续三个月,未发现姜黄素对人体有毒性[20],说明其作为光敏剂具有很高的安全性。②较高的选择性:光敏剂有靶向肿瘤病灶的能力,光纤可将光源定位于目标治疗区,仅激活光照区域内的光敏剂产生光化学反应,而非光照区组织中沉积的光敏剂不能被激发而不会产生光动力作用。③微创:相较于手术治疗,光动力疗法可直接对体表或通过自然腔道对体腔内的实体瘤进行治疗,而不破坏其本身的结构。④可重复治疗:光动力治疗因其副作用小,患者耐受性较高,而且多次治疗也不会影响光动力治疗的敏感性。⑤协同治疗:现已有报道指出,光动力疗法可作为术前新辅助[21]应用于肿瘤的治疗当中,或是与放疗[22]、化学治疗[23]相联合。正因为光动力具有如此多的优点,所以被广泛的应用于各种类型的肿瘤及良性皮肤病变的治疗当中。光动力疗法较为突出的副作用是治疗过程中出现的局部疼痛、皮肤的光毒性以及治疗后较长的避光时间,但是随着对光敏剂的不断研发,一些新型的光敏剂克服了避光时间长的缺点。随着激光光源、光纤技术及内镜的发展,光动力治疗仪也得到了进一步的改进和优化。二极管激光光源相较于传统的普通光源或是泵浦染料激光,方向性更强、单色性更好、能量更高,并且可通过光纤进行传输深入体腔内部治疗。这一进步大大提高了光动力治疗的效率,推动了光动力治疗的发展。
2.2姜黄素联合光动力治疗肿瘤的应用及机制
光敏剂的选择是光动力治疗的关键,一种理想的光敏剂要具有结构明确、成分单一、性质稳定、活性氧产量高、体内清除速率快、毒性低的特点。研究发现姜黄素是一种高效、低毒的新型理想光敏剂。单独使用姜黄素能降低AMC-HN-3细胞存活率,且呈现出时间和剂量的依赖性,联合使用姜黄素和光动力疗法相较于单独使用二者,具有更强的细胞毒效应,而且联合光动力疗法时,姜黄素的使用剂量更低,全身毒性反应也更低。在电镜下观察联合组较单独治疗组细胞出现典型的核染色质固缩、核碎裂以及凋亡小体[24]。现有研究发现姜黄素联合光动力可显著抑制包括宫颈癌、胃癌、乳腺癌、鼻咽癌、皮肤癌、白血病在内的多种肿瘤细胞的增殖,并促使其凋亡。而姜黄素联合光动力治疗肿瘤的机制主要有以下几个方面。
2.2.1活性氧的产生
光敏剂通过能量转化、电子转移的方式将光能转移给氧分子产生活性氧,而细胞内的活性氧主要由线粒体产生,产生出来的活性氧是诱导细胞凋亡的关键。有研究发现,用5μmol/L的姜黄素孵育胃癌MGC-803细胞后活性氧的产生量与激光照射强度呈正相关,较避光组有显著差异[25]。Ahn等人也指出,姜黄素联合光动力组较单独治疗组可以产生更多的活性氧[24]。线粒体产生的活性氧与周围组织发生氧化反应,破坏生物膜、蛋白质及核酸,导致细胞结构和功能严重损害而死亡[26-28]。而且活性氧也可诱导细胞色素C的释放和Caspase3的活化而导致细胞凋亡[29]。
2.2.2细胞周期阻滞
陈瑞川等人发现日光灯敏化的姜黄素显著诱导MGC-803细胞凋亡,使细胞分化停滞在G2/M期[30]。而当姜黄素被360~480nm范围内的激光照射后发现MGC-803细胞主要阻滞于细胞周期的G0/G1期[31]。分析其原因考虑可能是与激发光波长不同所致。2.2.3激活凋亡相关蛋白细胞凋亡是细胞在一定条件下自主发生的程序性死亡过程。而线粒体介导的凋亡途径及Caspase家族的激活在细胞凋亡过程中起关键作用。近期研究认为姜黄素对中波紫外线照射的HaCaT细胞的光敏作用就是通过活化Caspase途径引发的[32]。光敏化姜黄素作用于胃癌MGC-803细胞后,下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,上调促凋亡蛋白Bax的表达,使Bcl-2/Bax的比值显著降低。当Bcl-2/Bax比值降低时,可导致线粒体内细胞色素C的释放,同时激活凋亡蛋白Caspase-3、8、9,促使凋亡进入不可逆的阶段。而且检测到HSP70蛋白表达水平下降,也促使细胞色素C的释放,进而促进凋亡[31]。与单独治疗组相比,姜黄素联合光动力作用于AMC-HN3细胞促使线粒体膜电位显著降低,细胞内细胞色素C含量显著增高,线粒体途径相关凋亡蛋白Caspase-3、9和PARP的表达明显上调,引起更多的细胞凋亡[24]。
3姜黄素作为声敏剂应用于声动力治疗肿瘤
3.1声动力疗法简介及进展
声动力疗法(sonodynamictherapy,SDT)是二十年前在光动力疗法基础上建立和发展起来的一种新型肿瘤治疗方法[33],它利用超声波穿透组织的能力激活细胞内蓄积的声敏剂进而产生抗肿瘤作用。超声作为一种机械波,具有非常强的穿透能力,尤其高能聚焦超声更是能无创伤地将声能聚焦于深部组织,无需借助其他手段就能穿透深达5~10厘米的组织。相较于光动力疗法大大提高了组织的穿透深度,可以满足人体各部位、各器官治疗的需要,克服了光动力疗法存在的诸多局限性。由于声动力疗法问世较晚,目前还未发现能专门用于声动力治疗的增敏剂,现有研究常用的声敏剂大多是具有声敏活性的光敏剂。如第一代光敏剂:卟啉类衍生物、HP,或是第二代光敏剂:5-氨基乙酰丙酸、HMME、二氢卟吩等。使用兼具声敏活性的光敏剂用于声动力治疗同样会出现药物排泄缓慢、避光时间长、皮肤光毒性等不良反应。因此研发具有化学纯性、声敏活性、高靶向性、低毒性的新型声敏剂对于推动声动力疗法向前发展至关重要。现有研究发现姜黄素同样也具有增敏声动力的功效。
3.2姜黄素联合声动力治疗肿瘤的应用及机制
姜黄素联合超声抑制肿瘤细胞主要是通过诱导细胞凋亡及坏死,且细胞凋亡占主要地位[17],但诱导凋亡的机制还未能阐明,主要认为是与诱导细胞线粒体损伤、线粒体自噬、活性氧生成相关。Wang等人[34]研究发现,超声联合姜黄素后能大幅提高对CNE2鼻咽癌细胞的抑制率,并在透射电镜下观察发现单用姜黄素组、单超声组的超微结构改变不明显,而在联合组中发现细胞微绒毛消失、细胞膜出泡、染色质凝集、线粒体肿胀,这些都是细胞凋亡的特征性表现,说明姜黄素联合声动力是通过诱导细胞凋亡的方式杀死鼻咽癌细胞的。还有实验发现姜黄素联合声动力治疗鼻咽癌CNE2细胞后六小时,在透射电镜下观察到严重的线粒体肿胀、破坏及线粒体自噬[35]。说明线粒体自噬是导致鼻咽癌细胞死亡的关键。进一步的研究发现,声动力联合姜黄素治疗CNE2细胞及由THP-1诱导产生的巨噬细胞后均出现线粒体膜电位下降的情况,而且较单一方法治疗时下降更为显著。通常在发生线粒体形态改变之前就会出现线粒体膜电位的变化,线粒体膜电位下降是线粒体损伤的敏感指标。联合治疗显著地损伤了线粒体的结构和功能,而线粒体的结构和功能是否正常直接关系到细胞的存亡,当线粒体结构被破坏、功能异常时会干扰细胞呼吸链、破坏细胞能量代谢、使线粒体通透性转换孔开放、线粒体细胞膜电位下降[37]。线粒体的损伤在联合治疗诱导细胞死亡过程中起到关键作用。在对声动力联合姜黄素治疗鼻咽癌的实验中还发现,联合治疗组活性氧的产生量显著增多[36]。即使姜黄素本身具有抗氧化的活性,然而与声动力联和后,超声产生瞬态空化释放出光能,激发姜黄素产生大量的活性氧物质,高水平的活性氧导致线粒体损伤及鼻咽癌细胞的死亡。
4总结与展望
[关键词]姜黄素;血管生成素-2;缺氧诱导因子-1α
姜黄是姜科植物(CurcumalongaLinn)的根茎,属于活血化瘀药,始载于《新修本草》,具行气滞、散风活血而止痛之功效。姜黄素是姜黄的主要成分,其主要药理作用有抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗脂质过氧化等[1]。姜黄素的抗肿瘤作用日益引起人们的重视,已成为肿瘤预防和治疗的一个研究热点。我们从血管形成抑制的角度,对姜黄素抗肿瘤的作用机制作了进一步的研究。
材料与方法
1实验动物及瘤株
昆明小鼠72只,雌雄各半,6~8周龄,体质量(20±2)g,由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。小鼠肉瘤S180细胞由武汉大学中国典型培养物保藏中心提供。
2药品
姜黄素购自sigma公司,纯度97%。
3方法
3.1荷瘤鼠模型的建立
小鼠肉瘤S180瘤株,腹腔传代接种。待腹水生长旺盛时,抽出腹水,细胞计数,调整细胞浓度为107个细胞/ml,在小鼠腋下皮下注射S180肉瘤细胞,每只接种0.2ml。
3.2治疗及分组
60只小鼠于接种当天随机分为4组:随机分为空白组、姜黄素低剂量(40mg/(kg•d))组、姜黄素中剂量(80mg/(kg•d))组、姜黄素高剂量(160mg/(kg•d))组,每组各15只。姜黄素组每天予以姜黄素相应的剂量灌胃。治疗10d后处死小鼠,剥离瘤体。接种成瘤率为100%。
3.3微血管染色
免疫组化SABC法染色血管,微血管染色试剂盒(一抗为人相关第八因子)为武汉博士德生物公司产品。大剂量各组和对照组瘤体剥离后,切取标本,固定,包埋,切片。经染色后的切片,内皮细胞褐染,血管呈黄褐色,易于辨认。MVD的测定按Bosari等[2]报道的方法进行,先在低倍视野下选取肿瘤微血管最丰富的区域,既“热点”,再在400倍视野范围计数被染成棕色的微血管数目,取3个数值的平均值作为MVD值。任何棕染的内皮细胞或内皮细胞簇,只要与临近的微血管、肿瘤细胞或其他结缔组织分开,就视为一个血管,尽管血管腔常可看到,但并不作为判断血管的标准。为了避免较大血管对计数的干扰,对管壁有较厚平滑肌包绕或管腔>8个红细胞面积的血管不予计数。
3.4Ang-2和HIF-1α免疫组化
Ang-2和HIF-1α免疫组化检测试剂盒购自武汉博士德生物公司。各组瘤体剥离后,切取标本,固定,包埋,切片。按照试剂盒说明操作。阳性细胞呈棕黄色,免疫组化染色评分按Rahman等[3]的方法进行,即Ang-2和HIF-1α的评分标准是:根据着色细胞的比例(染色范围)及染色强度,染色范围(阳性细胞比率)分为0~4级,阴性为0;阳性细胞1%~25%为1;阳性细胞26%~50%为2;阳性细胞51%~75%为3;阳性染色76%~100%为4。染色强度划分为0~3级:阴性为0;弱阳性为1;中等强度为2;强阳性为3。
4统计方法
运用SPSS统计软件,采用t检验。
结果
1姜黄素对S180瘤体微血管密度的影响
经免疫组化SABC法染色后的切片,血管内皮细胞被褐染,对照组可见微血管广泛分布于肿瘤间质内,实验组微血管相对少见。各组小鼠移植瘤内微血管密度,结果见表1。
2各组对S180瘤体Ang-2和HIF-1α表达的影响
免疫组化结果显示,Ang-2和HIF-1α蛋白在S180肉瘤组织中呈高表达,主要表达于细胞的细胞质。中剂量和大剂量姜黄素对Ang-2和HIF-1α的表达具有抑制作用,其中以大剂量组作用最明显。结果见表2。
讨论
祖国医学认为“久病必瘀”,肿瘤患者临床多出现血瘀症候,活血化瘀是治疗瘀症的主要方法。目前人们正致力于开发和研究能抑制血管生成从而有效地阻止肿瘤生长和转移的药物。常用活血化瘀药姜黄是抗肿瘤复方常用药,其主要有效成分―姜黄素(curcumin)在防治肿瘤等方面有明显作用,在抗肿瘤方面具有很好的发展前景[4],美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。
缺氧诱导因子-1α(HIF-lα)表达增加可使肿瘤血管形成相关基因表达升高,包括血管内皮生长因子(VEGF)、纤维生长因子(FGF)、转化生长因子α(TGFα)等,VEGF在肿瘤血管行程中起关键作用[5]。目前的研究表明:在缺氧时调节VEGF的信号传导途径中,HIF-1起中枢纽带作用,它的功能不仅使VEGF的mRNA稳定性增加,而且能增加VEGF的转录活性[6]。HIF-lα对肿瘤血管的形成具有明显的促进作用。
血管生成素-2(Ang-2)的表达是肿瘤血管新生起始及加强的关键因素之一,与肿瘤血管形成的数目、临床分期、预后关系密切[7]。Ang-2在肿瘤组织中的表达明显高于周围正常组织,且特异表达于肿瘤边缘的血管重建区[8],参与肿瘤新生血管的形成、延续,影响肿瘤的生长、转移。设计针对Ang-2的干预,已经成为预防肿瘤转移的潜在治疗靶点。
关键词:植物色素;分类;应用
中图分类号:Q946 文献标识码:A 文章编号:1671-2064(2017)02-0251-02
1 引言
色素可分为天然色素和人工合成色素。天然色素是指从自然界中的植物、动物和微生物中分离提取,并经过人工纯化、精制而成的色素。植物色素是天然色素中应用最多的色素。人工合成色素是指采用人工化学合成方法所获得的有机色素,一般以苯、甲苯、萘等化工产品为主要原料,经过一系列反应化合而成。
由于很多人工合成色素对人体有害,甚至有致癌的风险,引起各种安全问题,如“苏丹红”在食品中含量过高,有诱发肿瘤的危害。人们对色素的安全性要求日益增强。由于天然植物色素来源于植物,与合成色素相比有着许多优点,因此在人们生活中日益运用广泛。
2 植物色素分类
植物色素依据化学结构的不同可分为花青素、类胡萝卜素、类黄酮、吡咯类等主要色素。这些色素由于溶解性质不同还可分为脂溶性色素和水溶性色素。
2.1 花青素
花青素又称花色素,是一种水溶性色素,是各种花色苷的总称,广泛存在于植物的花、叶、果实、茎等部位。花青素色彩种类繁多,在不同的pH值条件下显色各异,酸性时显红色,中性时显紫色,碱性时显蓝色,是构成色素王国的主力军。据不完全统计,植物中27科,72个属的植物中都含有不同含量的花青素。
2.2 类胡萝卜素
叶绿体中除叶绿素外,还有其它呈黄色、橙红色或红色的色素,在光合作用中发挥重要作用,即类胡萝卜素。类胡萝卜素是胡萝卜素和胡萝卜醇的总称,又称多烯色素,是一类脂溶性的萜类聚合物。
2.3 类黄酮
类黄酮是一类次生代谢产物,它以结合态(黄酮苷)或自由态(黄酮苷元)形式存在广泛存在于水果、蔬菜、花卉等植物中。类黄酮多显浅黄色或无色,少数显橙色。类黄酮一般可分为黄酮醇类、黄酮类、黄烷酮类、黄烷醇类、异黄酮类等几大类,其中在植物界分布最广的是黄酮醇类和黄酮类,就目前发现的已有400多种[1]。
2.4 吡咯类
吡咯类色素主要包括叶绿素及其铜钠盐、锌钠盐,广泛存在于绿色植物的叶绿体中,如高等植物的叶片和果实的绿色部位。
2.5 其他类色素
其他类色素主要是蒽醌类色素、红曲色素等。蒽醌类色素主要包括紫草红、酸枣红、胭脂红、紫胶红等,主要存在于植物地下根茎和红甜菜中[2],在药用植物中也较为常见,如决明子、何首乌、虎杖等。红曲色素是多种色素的混合物,主要有红色系和黄色系两大类,可由红曲米中提取制得。
3 植物色素的应用
植物色素的产生是植物组织自然生长和新陈代谢的结果。大部分植物色素无毒无副作用,有的色泽鲜艳,有的含有人体自身不能合成的必需营养物质,有的还兼有药理性能,植物色素因其性能在食品保健、化妆品、纺织品等行业均有应用。
3.1 在食品着色中的应用
植物色素的着调自然,接近天然色泽。人类很早以前就开始使用天然色素为食品着色,我国古代就有用红曲米酿酒、酱肉和制做红腐乳,我国江南一带在清明时节有采集菊科的鼠草做成青团子的习俗,广西布依人用枫树树叶、红兰草、紫兰腾、板蓝根、密蒙花做出了色香味俱全的五色花米饭。
有的植物源类胡萝卜素可作为着色剂,直接添加到糕点、乳制品、冷饮、糖果等食品。类黄酮中最常见的姜黄素,也广泛应用于食品着色加工中。
3.2 在医疗保健中的应用
一些天然色素本身不H具有营养价值,此外还具有一定程度的药理作用,如在清除自由基、抗氧化、降血压血脂、调节免疫力等方面发挥着重要的作用。
一些种类的类胡萝卜素,如β-胡萝卜素在人体内可转化成维生素A。维生素A是维持人体健康不可获却的物质,维持正常视觉功能和维持骨骼正常生长发育的作用。花青素是羟基供体,具有抗氧化防衰老、抗炎抗癌、增强免疫力的药理作用,在眼科学和治疗各种血液循环失调,保护心血管方面均有疗效[3]。类黄酮在抗氧化、防变异、延缓衰老等方面具有重要的作用。
3.3 在化妆品中的应用
植物色素由于具有安全无危害及色彩鲜艳等诸多优点,天然植物色素应用于化妆品成为一种趋势。如紫草素等被作为一种化妆品的色素组份,应用于在面乳、面霜、美容水、发油、浴油、唇膏等化妆品中,紫草素除了具有着色剂的基本功效外,还兼具收敛毛孔、抗菌消炎等诸多功能[4]。
3.4 在染发剂中的应用
天然植物色素安全无毒不会引起皮肤过敏,能避免化学染发剂对人体健康所造成的损害,越来越受崇尚自然的时尚人士和追求健康老年人的青睐。
据记载,天然植物色素应用于植物染发剂的还有苏木红、甘菊兰、生姜提取物、鼠尾草提取物等十几种天然植物色素。我国的蔡向源研制了一款由何首乌、蟛蜞菊、生地、旱莲草和靛青组成的中草药植物染发剂,不但染发,同时还具有杀菌、滋养头皮和护理头发的药理作用。
3.5 在纺织中的应用
植物染料染出的织物不仅具有植物特有的芳香,而且其染料残渣一般可以自然降解,对环境没有危害,印染好的纺织成品对人体也无过敏和其他的副作用,以上优点使得植物染料在服饰,高档纺织品等领域日益应用广泛。
常用的天然植物染料有:靛蓝、红花、姜黄、苏木等。靛蓝广泛应用于纤维素织物的着色,不仅经济环保,还是一种具有3000多年历史的古老染料。红花是一种红色染料,其特有的胭脂红在印染中具有极其重要的地位。药姜黄的根茎含有姜黄素类色素,是一种黄素,上染性好而且色泽鲜艳。苏木为豆科苏木属植物苏木的干燥心材,是一种绛色染料。
4 植物色素应用展望
我国自然资源,植物品种繁多,着力于我国丰富的自然植物资源,许多天然色素生产的原料都可以开发利用。挖掘植物色素的保健功能,扩大功能性食品添加剂市场;加强和改进色素的提取工艺,提高天然植物色素的纯度和稳定性;开发新的色素品种,为人们提供优良优质的天然植物色素产品,将成为色素行业的趋势所向,前景广阔。
参考文献:
[1]龚盛召.黄酮类化合物保健食品大有开发价值[J].广州食品工业科技,2002,18(1):63-64.
[2]郎中敏,索全伶,吴刚强.蒽醌类食用色素的研究进展[J].中国食品添加剂,2006(6):76-78.
大黄首载于《神农本草经》,“主下瘀血,血闭寒热,破癥瘕积聚,留饮宿食,荡涤肠胃,推陈致新,通利水谷,调中化食,安利五脏”,其性寒,味苦,归脾、胃、大肠、肝、心包经,具有泻下攻积、泻火解毒、活血祛瘀、利胆退黄的功效。因其气味重浊,直降下行,走而不守,有斩关夺门之力,故号为将军。大黄以通为用,适用范围较广,魏师临证喜用制大黄,取其缓下积滞、不伤正气之功,与其他药物配伍使用,发挥其特长,治疗诸多疾病,屡奏佳效。现介绍如下。
1 消化系统疾病
案例1:患者,男,44岁。自诉胃脘部胀满3月余。诊见患者面色少华,胃脘部痞满胀闷,嗳气频作,进食后加剧,无泛酸,食纳不馨,不思饮食,倦怠无力,曾服吗丁啉等药物未见明显改善,夜寐较浅,易于惊醒,大便欠畅,二三日一行,舌淡红,苔薄,脉细滑。西医诊断:慢性胃炎;中医诊断:胃痞,证属脾虚失健,胃失通降,气滞中焦。治拟和中缓急、理气止痛。处方:桂枝15 g,白芍15 g,茯苓30 g,佛手9 g,香橼皮10 g,蒲公英15 g,白花蛇舌草15 g,炒鸡内金15 g,制大黄15 g,炒枳实、炒枳壳各15 g,黄芪30 g,炙甘草6 g。每日1剂,水煎服。服药7剂后,胃脘痞胀感减轻,少有嗳气,食纳较前有所增加,偶感疲乏无力,大便尚调,一二日一行,舌淡红,苔薄,脉细。诸证减轻,效不更方,续进原方14剂,诸证消失,面色红润,胃纳馨,体重略增,大便畅调,夜能安睡。
按:胃为水谷之海,主通降,以降为和。胃失通降,胃气上逆,则见脘腹胀满,嗳气呃逆,大便欠畅。《素问·阴阳印象大论》云:“浊气在上,则生嗔胀。”故而胃脘通降之正常是继续受纳的前提条件。本案患者虽有脾虚失健的表现,但魏师认为,近人饮食甚多,营养富足,非大补所能取效,故方中多加大黄,取其通腑之功,以通为补,以降为顺,大便调畅,脾胃功能自然恢复,夜寐自能安睡。
2 代谢性疾病
案例2:患者,男,49岁。自诉头晕胀痛3年。诊见形体肥胖,精神不振,头昏蒙重,时有胀痛,颈项板滞,肢体困重,食纳不馨,晨起口中粘腻,二便调,舌质偏黯,苔白腻,脉弦滑。BP 180/100 mm Hg。患者既往有高血压、高脂血症病史3年,血压最高可达190/115 mm Hg,平素服药不规则。工作应酬繁忙,多食肥甘厚腻,饮酒较多。空腹血清胆固醇(TC)为8.2 mmol/L;三酰甘油(TG)为2.9 mmol/L。B超示:肝内血管影模糊,后见衰减波,肝内重度脂肪浸润。西医诊断:高血压、高脂血症、脂肪肝;中医诊断:眩晕,证属痰浊中阻,上扰清窍。治拟消痰降脂、燥湿通腑。方药如下:制胆南星15 g,法半夏15 g,天麻15 g,炒白术15 g,陈皮12 g,茯苓15 g,葛根18 g,全蝎3 g,蜈蚣1条,厚朴15 g,土茯苓30 g,决明子10 g,制大黄10 g, 西瓜翠衣30 g,天花粉10 g,川芎12 g,炙甘草6 g。每日1剂,水煎服。服上药1个月后复查TC降至4.6 mmol/L,TG降至1.3 mmol/L。B超示:肝内轻度脂肪浸润,较前明显好转。BP 140/95 mm Hg。余症随失。
按:本例患者有高血压、高血脂症,属现代医学“代谢综合征”范畴。多因饮食不节、脾失健运、痰湿内生所致,而“痰”既是机体津液代谢障碍的病理产物,又是致病因子。机体输化失常,痰浊入血,则成高脂血症;痰浊上扰清窍,则见血压升高。对此类疾病,魏师多采用燥湿化痰、行气通腑法治疗。方以二陈汤为基础,伍制大黄、决明子,使痰浊之邪从下而走,祛除胃肠蓄积,减少病理产物,阻止恶性循环,恢复胃肠功能,促进饮食与药物的有效吸收。
3 慢性肝病
案例3:患者,男,47岁。20世纪80年代患者被查出“乙肝大三阳”,从未进行任何治疗。患者有家族史,其母亲、兄弟姐妹均有肝炎病史。4年前查B超提示:肝区光点粗。1个月前体检,查上腹部示:肝硬化,脾大,胰头局限性脂肪沉积。总胆红素23.8 IU/L,丙氨酸氨基转移酶61 IU/L,天冬氨酸氨基转移酶40 IU/L,总胆汁酸7.0 μmol/L,总蛋白78 g/L,白蛋白44 g/L,球蛋白34 g/L。HBV-DNA 2.45×105copis/mL,透明质酸170 μg/L,Ⅲ型胶原54 μg/L,Ⅳ型胶原76 mg/L,甲胎蛋白3.09 μg/L,铁蛋白301.3 μg/L。患者面色晦黯,晨起口干苦,无两胁胀痛,胃纳较差,夜寐欠安,排便不爽,1日2次,质偏稀,舌质偏红,苔薄白,脉弦细。西医诊断:慢性乙型肝炎、肝硬化。中医诊断:鼓胀,证属肝阴不足,毒瘀内结。治拟滋阴疏肝、解毒活血。处方:北沙参15 g,麦冬15 g,枸杞子15 g,生地黄15 g,当归12 g,天花粉10 g,郁金15 g,半边莲、半枝莲各15 g,白花蛇舌草15 g,败酱草30 g,炮穿山甲10 g,益母草30 g,丹参30 g,桃仁9 g,土茯苓30 g,白芍15 g,姜黄15 g,决明子10 g,制大黄10 g,黄连3 g,生甘草6 g。每日1剂,水煎服。服药2周后,排便爽,日一二行,皆成形。上方酌情加减,连续服用3个月后,面色晦黯明显改善,病情稳定,胃纳正常,夜寐能安,二便调畅。复查肝功能等指标,除HBV-DNA略高出正常值外,余各项指标均在正常范围内。继进原方巩固治疗。
按:肝炎、肝硬化属中医学“胁痛”、“鼓胀”范畴。其病机多为肝、脾、肾功能受损,气血水代谢失常。本病多为虚实夹杂之证,本虚为气血阴阳虚损,标实为气滞血瘀水停。治宜标本兼治,攻补兼施。魏师临证常以一贯煎或柴胡疏肝散为主方,无论标实为主或虚证明显,均佐用制大黄,以增强疗效,起清热解毒、活血化瘀、软坚散结的作用。大黄归心、肝经,性寒,味苦。其苦寒泻降,能泻火解毒以清无形之邪热;气味俱厚,能通腑攻下除有形之积滞;走气分兼入血分,能行气血,化瘀滞。
4 慢性肾病
案例4:患者,女,69岁。患者10余年前劳累后开始反复出现尿频、尿急、尿痛,尿常规提示血尿、蛋白质和白细胞增多。每次口服沙星胶囊后症状改善,曾被诊断为“慢性肾功能不全,慢性肾小球肾炎,慢性肾盂肾炎,慢性膀胱炎”。3周前因劳累后出现小便涩痛坠胀,溺痛不著,淋沥不尽,小溲色黄,伴有腰膝酸软,神疲乏力,于外院口服抗生素后症状改善不明显,口干无味,胃纳可,大便每日一行,便质适中,眠可(每晚6~7 h)。多次查尿常规示:白细胞(++),蛋白质(+),潜血(+)。舌淡红,苔浊腻,脉弦滑。西医诊断:尿路感染;中医诊断:劳淋,证属肾阳不足,兼夹湿热。治拟温补肾阳、泻浊利湿。处方:制大黄12 g,熟附块10 g,龙骨、牡蛎各30 g,熟地黄15 g,山茱萸15 g,牡丹皮15 g,泽泻15 g,茯苓30 g,山药15 g,蒲公英30 g,大、小蓟各15 g,白茅根30 g,益母草30 g,知母、黄柏各10 g,黄芪30 g,炙甘草6 g。每日1剂,水煎服。服药14剂后,精神转佳,乏力改善,小便涩痛症状略减,舌淡红,苔薄白腻,脉弦滑。复查尿常规示:白细胞(+),蛋白质少量,潜血(+),上方去知母、黄柏,继服30 d后复查尿常规基本正常,诸症消失。
按:本案患者淋证日久,劳伤过度,损及肾阳。魏师以六味地黄汤及大黄附子汤加减为用。方中六味地黄汤补肾填精;伍附子之辛热助命门以温阳化气,微微生火,鼓舞肾气,乃阴中求阳之治;大黄得附子之温则寒性去,而走泄之性存。魏师认为,慢性肾功能不全患者多水液代谢障碍,邪浊毒素蓄积,临证宜重视驱邪外出,故常配伍制大黄以导滞通便而泻浊毒,使邪有出路,湿无从生,浊从下注,以降低机体代谢产物的蓄积,延缓病情进展。此法临床用于慢性肾炎患者,能明显改善血尿、蛋白尿,降低肌酐、尿素氮,改善机体生化环境,以延缓肾功能的恶化。
5 结语
【关键词】痤疮;中医药临床;综述
痤疮是一种常见多发的皮肤病,多见于青春期男女,青春期过后大都可自然痊愈。痤疮好发于面部、胸背部等处,形成粉刺、丘疹、脓疮结节或囊肿。常伴有皮脂溢出,分布对称。初起为毛囊口黑色圆锥形丘疹,挤压可见黄白色半透明性蠕虫样脂栓排出。周围可形成炎症性丘疹,其顶端可形成结节囊肿,消退后遗留瘢痕或瘢痕疙瘩。
现代医学认为,其病因为青春期性激素分泌亢进,刺激皮脂腺分泌过旺,使皮脂腺毛囊口阻塞形成脂栓,伴发细菌感染而发病。此病与微量元素锌在发育期相对缺乏也有一定的关系,称之谓“青年痤疮”。
中医学认为,过食肥甘厚味,脾胃湿热内蕴上蒸;肺经蕴热,外受风邪;或冷水渍洗,使血热蕴结,均可酿成本病。近年来,在诊治过程中,人们发现,用中医药治疗痤疮,疗效明显,且剂型多样,副作用小,现就其研究进展阐述如下:
一、临床研究
1.1辨证论治:痤疮,在中医学中相当于“痤”或“痤痱”,或称之谓“肺风粉刺”、“面疮”等。最早的记载见于《黄帝内经》:“汗出见湿,乃生痤痱……郁乃痤。”(《素问·生气通天论》)不仅指出了汗湿为其主要病因,且“郁”字总括了本病的病机所在。晋代《肘后备急方》提到本病发生在面部,故称面疮。隋代巢元方在《诸病源候论》中说:“面疮”者,谓面上有风热气生疮,头如米大,亦如谷大,白色者是。清代吴谦在《医宗金鉴》中对本病的症状、病因、治法、方药等作了更为全面的论述:“此证由肺经血热而成,每发于面鼻,起碎疙瘩,形如黍屑,色赤肿痛,破出白粉汁。”因此,多数医家认为痤疮病位在肺,因于风热,辨证分型多为“肺经风热”。但现代临床研究表明单一的“肺经风热”已不能完全概括痤疮的症候特点,所以很多学者已经从多个角度对痤疮进行辩证治疗。
张志礼将痤疮分为:(1)肺胃积热型:(多为痤疮初起,以丘疹、粉刺为主)方用枇杷清肺饮加减;(2)湿热蕴结型:(多为中、重度,皮疹红肿热痛,或有脓疱)方用枇杷清肺饮合黄连解毒汤加减;3)痰湿凝结型:(多位囊肿结节,迁延不愈)方用海藻玉湖汤、参苓白术散合四物汤加减。欧阳恒等将痤疮分为:(1)肺热型:方用枇杷清肺饮加减;(2)脾胃实热型:方用清胃散合茵陈蒿汤加减;(3)热毒型:方用五味消毒饮合黄连解毒汤加减;(4)血瘀痰凝型:方用血府逐瘀汤合二陈汤加减。经典教材及传统中医多认为痤疮为实证,或热,或湿,或痰,或瘀,然而随着中医的不断发展及临床经验的累积,很多现代名医提出了新的辨证思维。禤国维等强调滋补肾阴在治疗痤疮中的重要性,认为痤疮除了肺胃血热、肠胃积热之外,还有肾阴不足,相火过旺,治疗中采用墨旱莲、女贞子滋补肾阴。何莉等从肝论治女子痤疮,认为女子痤疮多由于肝郁、肝热引起,应用疏肝、清肝之法效果较好。余方从脏腑辩证入手,结合面部痤疮的形态、分布及兼症,将痤疮分为心火亢盛、肺经风热、脾胃湿热及肝肾阴虚4型。其中,心火亢盛型,痤疮以额部为主;肺经风热型,痤疮以颊部鼻周为主;脾胃湿热型,发病以鼻及鼻翼两侧为主;肝肾阴虚型,发病以颊颏部为主。徐爱琴将体内脏腑与体表经络有机联系起来,认为痤疮发生于前额与胃有关,在口周与脾有关,在面颊两侧与肝有关,发于胸部与任脉有关,发于背部与督脉有关。
二、中药外治
痤疮的病变部位主要在皮肤,痤疮的外治药物多具有清热解毒、凉血化瘀、祛风杀虫、消肿散结等功效,涂于患处,可使药力渗透肌肤,直达病所,因此中药外治治疗痤疮,具有疗效确切,使用方便且副作用小等优点。现介绍以下几种外治剂型:
2.1洗剂:闫凌云等将228例痤疮患者随机分为两组,治疗组118名采用白地蛇洗剂(药物组成:蛇床子15g,白矾6g,地肤子15g,白蒺藜15g)、痤疮灵(药物组成:辛夷、琥珀、白芷、白及、川芎、红花、黄芩、水蛭、珍珠粉等)、枇杷清肺饮加减进行治疗,对照组100名采用过氧苯甲酰凝胶或霜剂、四环素、葡萄糖酸锌片进行治疗,结果治疗组总有效率9492%,对照组总有效率83.64%,P<0.01;治疗组复发率10.71%,对照组复发率41.3%,P<0.01。
2.2酊剂:支萍以活血解毒为治疗组方:苦参、白及、当归、赤芍各50g,黄柏、丹参、大黄、甘草各30g,将上药灌于大口瓶中,注60度白酒300ml,甘油300ml,氮酮5ml,一周后装入100ml塑料瓶中。每日早晚各一次搽于面部。治疗总有效率94%。
2.3软膏:适用于敏感或干性皮肤。冯永芳等采用自制寻常痤疮膏(内含有大黄、苦参、黄连、白芷、僵蚕、白及、桃仁、茯苓等)治疗痤疮248例,有效率88.73%。
2.4面膜:杜艳梅采用中药面膜治疗30例痤疮患者。白及10g,黄芩10g,大黄10g,皂刺15g,白芷5g,红花10g,白丁香5g,密陀僧3g。上药混匀,打成细粉。另取当归50g,加水煎煮2次,每次0.5h,合并煎出液,浓缩至约10ml。制成当归浸膏。将当归浸膏与醋混匀成粘合剂,将中药细粉研成糊状,即成中药面膜。清洁面部后,以常规按摩加负离子喷雾,行手法按摩,洗去按摩膏,然后将中药面膜敷于面部,约30min,以上方法每周1次,4次为1个疗程。治疗结果:治愈19例,显效8例,有效2例,无效1例。总有效率为96.7%。史萍使用自制中草药面膜进行治疗。药物组成:黄连10g,茯苓10g,丹参10g,白及10g,当归10g,姜黄10g,白花蛇舌草15g,杏仁15g。以上成分共研为细末,取100g药物细末加入250g香油调成按摩膏,再取细末50g,加入医用生石膏200g调匀为面膜粉备用。洁肤后予面膜膏涂面,隔日1次。对照组外涂氯霉素酊,每日2次。二组疗程均为4周。结果治疗组55例,总有效率83.6%;对照组46例,总有效率52.15%。
2.5霜剂:刘喜福等用中药参柏霜治疗100例痤疮患者,其主要组成为:苦参、黄柏、丹参、百部、白鲜皮、地肤子、人参皂甙、冰片及凡士林、甘油、三乙醇胺、液体石蜡、尼泊金乙酯。对照组外用痤疮王擦剂治疗97例痤疮患者,两组疗程均为4周。分别在治疗1、2、3、4周后随访患者,结果治疗组在4周内各阶段疗效均优于对照组,两组之间有显著性差异。
2.5散剂:蔡绿珍[13]以消痤散(由黄连、黄柏、银花、蒲公英、白芷、当归等组成)外敷治疗寻常痤疮48例,对照组48例用美肤宝痤疮膜治疗,结果治疗组总有效率95.83%,对照组总有效率79.17%,P<0.05。郭四红以白芷康散外敷治疗痤疮47例,每天1次,6次为1疗程。经过3-6个疗程的治疗后,痊愈28例,好转16例,无效3例,总有效率94%。且治疗过程中未出现皮肤过敏和其他不良反应。
三、其他疗法
3.1针灸疗法:周志杰等用针灸治疗寻常痤疮288例,主穴选用双侧合谷、曲池、肺经风热配大椎、肺俞、风池穴(双侧),脾胃湿热配足三里、内庭穴(均双侧),冲任不调配天枢、公孙、三阴交(均双侧)、关元穴,留针,结果:总有效率91.9%。李双利[16]等用针刺疗法治疗痤疮156例,选用肺俞、脾俞、心俞、肝俞及痤疮凸起部周围穴位,结果痊愈85例,显效49例,好转7例,无效15例。燕金芳用针刺治疗寻常痤疮36例,选用印堂、太阳、承浆、风池、人迎、水突、天容穴位,结果:36例1-3个疗程的治疗,治愈30例占83.3%,显效5例占13.9%,无效1例占2.8%,总有效率97.2%。
3.2耳穴疗法:吴传俊取耳穴肺、心、胃、神门、内分泌用王不留行籽耳压,配合耳尖、背部俞穴放血,总有效率94%;翼健民主穴选肺、内分泌、神门、交感、皮质下、面颊,配穴用王不留行籽耳压,总有效率98.3%;李斌选肺、胃、大肠、皮质下、神门、内分泌用六神丸耳压,治愈率55.6%,总有效率96.3%。
3.3刮痧疗法:蒋晓霞采用刮痧加中药外敷治疗痤疮56例,治疗组取项背督脉经、膀胱经共5线,督脉经从哑门刮至腰俞以下,两侧膀胱经则分别从天柱至大肠俞以下,从附分至胞盲。刮完后嘱患者饮水促进水液代谢,同时中药局部外敷。对照组21例纯用中药局部外敷治疗。结果治疗组总有效率96.4%,对照组总有效率76.1%,P<0.05。
3.4穴位埋线:张理梅等运用四诊八纲的方法,根据患者的局部及全身症状、舌苔、脉象进行辨证选穴予穴位埋线治疗100例痤疮。肺经风热型主穴:肺俞、曲池、大椎、尺泽,配穴为天枢、支沟、大肠俞、血海;肠胃湿热型主穴:曲池、足三里、大肠俞、上巨虚,配穴为中脘、天枢、大横、梁丘、阴陵泉;血瘀痰结型主穴:丰隆、阳陵泉、曲池,配穴为膈俞、血海、陶道;冲任失调型主穴:肾俞、三阴交、血海、关元,配穴为丰隆、足三里、肝俞、心俞。根据辨证取5-7个穴位,进行埋线,每次选用穴位与前一次不同,每2周埋线1次,3次为1个疗程。结果临床总有效率94%。埋线疗法以中医理论为指导,用医用羊肠线来替代毫针,起到长久刺激穴位,达到调整机体,治疗疾病的目的。
3.5饮食疗法:患者宜少食甜食、脂肪、酒、辛辣刺激性食物,多食蔬菜(豆芽、青菜、蓬蒿菜、冬瓜、丝瓜、苦瓜、荸荠)及水果。常饮绿豆汤有清肺热、除湿毒之功。多食含长纤维的食品,保持大便通畅,对防治痤疮有良效。此外,忌用油脂类、粉类护肤美容化妆品及含有激素成分的软膏及霜剂;每日宜用温热水洗脸两次,不要用碱性强的肥皂,洗时用力擦去面部脂垢;禁忌用手指挤捏面部丘疹粉刺脓疮,以防遗留疤痕;保证睡眠充足,调整消化系统功能,这些均有助于痤疮的治愈。古月论述痤疮的饮食疗法时,还提到山楂苡仁粥、苡仁天葵粥、二皮石膏山药粥、二仁散结粥、海带二豆汤、当归柚子酒等药膳食疗方。
四、实验研究
4.1中药单药及复方抗痤疮丙酸杆菌的研究:陈红斌[22]等测定大黄的几种游离蒽醌对痤疮主要致病菌的最低抑菌浓度(MIC),结果发现大黄素对痤疮丙酸杆菌有较好的抑制作用,大黄酸对金黄葡萄球菌有很强的抑制作用。夏明静[23]选用22种抗菌消炎中药有效成分作体外抑菌实验,结果发现,痤疮丙酸杆菌对丁香酚与桉叶素高敏,对黄芩甙、丹参酮I、芦荟甙、厚朴甙、小檗碱、大黄素、葡甘聚糖、龙胆苦甙、丹皮酚、丹参酮II中敏,其作用均优于甲硝唑。杨柳[24]等对清肺愈痤丸进行药效学研究,结果发现清肺愈痤丸20g/kg能非常显著地降低醋酸所致小鼠腹腔毛细血管的通透性亢进(P<0.05);清肺愈痤丸20g/kg、40g/kg能减轻二甲苯所致小鼠耳廓的肿胀(P<0.01、P<0.05);清肺愈痤丸对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.3125g/ml,0.625g/ml,0.625g/ml,说明清肺愈痤丸有明显的抗炎、抑菌作用。
4.2中药对皮脂分泌影响的研究:丹参酮是丹参的脂溶性有效成分,周展超[25]等报道外用2.5%丹参酮治疗痤疮50例,8周后总皮损消退率测定,结果显示患者治疗后皮脂分泌率有明显下降(P<0.05)。周计春[26]等报道消痤饮治疗寻常痤疮及其对皮脂分泌的影响,其成分为金银花15g、蒲公英15g、紫花地丁10g、丹参15g、牡丹皮10g、赤芍10g、生地黄15g、黄柏12g、陈皮10g、生甘草10g),结果发现消痤饮治疗后痤疮患者的SER(皮脂分泌率)较治疗前平均下降36%,经统计学处理,二者有极其显著差异(t=8.89,P<0.01)。
4.3中药对痤疮患者性激素影响的研究:王海鹰[27]比较肺经风热、湿热蕴结、痰湿凝结等中医证型共90例女性痤疮患者血清PRL、FSH、LH、T、E2、P水平,并与30例正常体检者对比,结果发现女性痤疮患者各证型组血清T、FSH、E2水平与正常对照组比较,差异有显著性或非常显著性意义(P<0.05、P<0.01);3组血清T水平均高于正常对照组(P<0.01),E2水平则低于正常对照组(P<0.01);肺经风热组、湿热蕴结组FSH水平低于正常对照组而痰湿凝结组FSH水平高于正常对照组(P<0.05),说明性激素尤其是T、FSH、E2代谢失衡在女性痤疮发病中起一定的作用。汪五清[28]报道中药痤疮饮(由金银花、蒲公英、生地、黄芩、茵陈、丹参等10味中药组成)有抗睾酮及雌激素样活性,从而为治疗痤疮提供了理论依据。辛琳琳[29]观察平痤饮治疗女性迟发性痤疮(FDAV)的临床疗效及其对性激素的影响,结果发现雄激素异常增高是FDAV的主要发病原因之一,平痤饮(药物组成:金银花、蒲公英、黄芩、黄柏、栀子、知母、生地黄、丹参、陈皮、紫草、皂角刺、白芷、浙贝母、牡丹皮、甘草)治疗FDAV疗效确切,总有效率94.8%,治疗后血清睾酮水平明显下降(P<0.01)。
五、讨论
目前对痤疮的治疗,根据辨证论治中医药治疗取得一定疗效,从历年来文献报道来看,病因病机主要分为肺胃积热型、湿热蕴结型、痰湿凝结型、血瘀痰凝型等,此外还跟肝郁、肝热、肝肾阴虚、冲任不调等类型进行辨证,选用方剂为传统古方和自拟方剂。在中药内治的同时,强调内外合治,配合选用外涂洗剂、酊剂、软膏、面膜、霜剂、散剂及针灸、耳穴、刮痧、穴位埋线、饮食疗法等,对减轻临床症状,改善美容都有肯定的疗效。西医认为痤疮的发生与痤疮丙酸杆菌、皮脂分泌、性激素水平失衡等有关,目前中药单药抗痤疮的有效成分及复方抗痤疮的各种实验研究也取得了颇佳的进展。目前存在的普遍问题是关于痤疮仍缺乏统一的中医辨证分型,科研设计不严谨,部分文献不设随机对照。目前的内服方药以汤药为主,中成药较少,服用和携带不方便。痤疮是一种常见多发又容易复发的疾病,需经常服药治疗,人们的生活越来越紧张,开发见效快、服用方便、无副作用的中成药尤为重要。
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