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【关键词】 中药分离工程;,,制药工程;,,中药学,,,,
摘 要: 结合国家实施的中药现代化战略,从工程学的角度探讨了在制药工程专业(中药制药工程方向)开设《中药分离工程》课程的重要性及意义,并对制药工程专业开设《中药分离工程》课程进行了实践。
关键词: 中药分离工程; 制药工程; 中药学
制药工程专业是1998年教育部调整后的一个整合专业,是一门工程技术科学,主要解决药品生产过程中的工程技术问题和实施《药品生产质量管理规范(GMP)》,实现药品的规模化生产和规范化管理[1]。本专业是奠定在药学(中药学)、生物技术、化学和工程学基础上的交叉学科,是应用化学、生物技术、药学(中药学)、工程学及相关科学理论和技术手段解决制造药物的实践工程。由于制药工程专业是最近几年才设置的新专业,制药工程专业已基本确定为以化学工程和药学为其主干课程的教学模式,并以化学制药、中药制药、生物制药等为主要专业方向。但在课程设置、实验教学安排等方面还不尽相同[2]。国家近年来十分重视生物医药产业和中药现代化战略,随着中国加入WTO,具有完全知识产权的中药更是得到关注,不少省市均将生物医药和中药产业作为支柱产业。中药制药工程专业的培养目标是未来的中药制药工程师,在学校里应当接受工程的基本训练。制药工程专业的学生通过在中药工程领域内的系统工程学习,完成工程师的基本训练,获得一技之长,用自己的专业知识、专业技能为社会主义建设服务。在中药制药工程专业方向的课程体系中,涉及到工程的课程不多,尤其是在中药分离提取方面,涉及的课程一般以实验室的提取分离为教学模式,缺乏工程体系。我们在制药工程专业(中药制药方向)开设《中药分离工程》一课,是将目前我国中药制药企业正在推行的中药现代化紧密结合起来,紧紧围绕现代中药分离技术,从工程学角度,全面、系统的介绍中药制药过程中的分离工程。包括:超临界流体分离工程、超声及微波辅助萃取分离工程、色谱分离工程、吸附分离工程、膜分离工程、固液分离工程、蒸馏分离工程、生物及结晶分离工程等现代分离技术[3]。本研究对制药工程专业开设《中药分离工程》课程进行了探索。
1 中药制药工程专业学生具备工程素养的必要性
中药现代化一个非常重要的方面就是中药生产技术的现代化,也是我国中药产业目前面临的主要问题。中药现代化生产包括一系列重要操作,例如,提取、浓缩、分离等单元操作过程,运用现代分离技术如:超临界萃取技术、膜分离技术、蒸馏技术、树脂吸附分离技术、微波协助萃取技术等。其中分离工程的内容在整个中药现代化关键技术中占有较大比重,要想对目前我国中药生产中相对落后的提取、分离、精制等技术进行改造,积极引进和消化吸收已经成熟的先进生产技术,使中药的生产能达到现代化的水平,就需要培养大量懂得现代中药分离工程的专业技术人才。国内理工院校的制药工程专业均为新近设置,虽各具特色,毕竟都在创建过程之中。相对而言,武汉理工大学的制药工程专业以“中药制药”为方向,课程设置以化学化工为主,强调“工程制药”,瞄准“中药制药的现代化”[4]。但是从近年来用人单位对制药工程专业毕业生反馈的情况看,该专业的学生具有扎实的基础理论、较强的动手能力和吃苦务实的精神。但同时反映缺乏工程能力,毕业后对工程实际的适应能力较差,具体表现在:① 理论与实际脱离,只会按书本上的内容解题,不能有效地解决企业的实际问题;② 对工程规范了解甚少,不会使用工程手册,所做的化工设计不规范不能运用于实际;③ 缺乏经济观点,对工程与设备的选择能力差,从技术上考虑多而从经济上考虑少,不能很快完成从学生到工程技术人员的角色转换。这说明了本科专业教育在注重化学基础理论的同时,对学生工程素质培养不够。为使学生毕业后能适应我国正在推行的中药现代化战略,直接面向中药制药企业,培养中药制药的工程技术人才是中药制药工程专业的首要任务,作为专门讲授现代中药分离方法的《中药分离工程》课程对学生工程素养的培养有着重要的作用,因此《中药分离工程》对于中药制药工程专业来说是十分重要的一门专业课程。而目前在国内的中药制药工程专业均未开此课程,因此我们率先提出了《中药分离工程》这一概念,并在武汉理工大学制药工程专业(中药制药工程方向)及时开设了《中药分离工程》课程,并在授课过程中进行了一些教学改革。
2 课程特点与设置
计划《中药分离工程》课程将目前我国中药制药企业正在推行的中药现代化战略紧密结合起来,紧紧围绕现代中药分离技术,从工程学角度,全面、系统的介绍中药制药过程中的分离工程。该课程不但揭示了中药分离过程的本质规律,而且着重研究了适宜分离方法的工业化途径、设备设计放大效应、最优分离路线的工业化及最优操作条件。在选择具体分离方法时,不仅要求技术上可行、经济上合理,而且要考虑能耗、环保、设备放大和开发成本等问题。《中药分离工程》主要章节包括:超临界流体分离工程、超声及微波辅助萃取分离工程、色谱分离工程、吸附分离工程、膜分离工程、蒸馏分离工程、生物及结晶分离工程等现代分离技术。教材建设内容确定之后,教师在授课时就有了基本框架。但我们的教学内容并不局限于教材,因为与科学技术的飞速发展相比,教材内容总是滞后的。因此,教师对学科发展前沿的技术与交叉领域的发展要有清楚的了解,要经常查找文献,关注热点研究的进展,及时介绍给学生。综合起来,本课程主要有两大特点:① 课程内容综合性强涉及到中药有效成分种类及特性、化工原理、化工热力学、物理化学和化工机械设计等基础知识,同时要求具有较强的数学功底和编程处理数据的能力。② 工程概念强该课程重在培养学生运用工程的手段,分析和解决实际问题,教材中有许多经验关联式,没有工程的思想和实践是很难理解这些内容的。要求教学过程中更注重理论联系实际,结合学科的进展情况和自已的科研成果,重在培养学生的工程兴趣和提高学生工程素养。初步定于在制药工程专业(中药制药方向)开设《中药分离工程》的专业课,时间安排在《化工原理》、《天然药物化学》课程之后,教学时数共计32学时,主要介绍中药分离的基本知识、各种分离方法及基本原理、分离过程的操作条件选择、工业化设备等内容,并安排上机学时,主要借助仿真软件,让学生能模拟工厂实际分离过程进行操作,更好的掌握分离方法在中药分离过程中的应用。
3 课程开设模式
31 讲授中注重理论联系实际授课模式思路在讲授过程中,教师除熟悉相关内容、吃透教材、认真备课外,还必须积累工程实践经验,才能从工程上把握分离方法的特点,在教学内容中结合科研经历而使课堂教学更具有现实性和新意,充分调动学生的求知欲望。在教学中将教材与实际相结合,学生主动参与性是相当高的,学生不但掌握了相关原理及其应用,更重要的是这样的课堂教学给学生的印象很深,能大大激发学生的专业兴趣。
32 注重培养学生研究开发、工程设计和解决工程技术问题的能力过去的工程教育存在的主要问题是知识面不广,工程知识缺乏。从我国产业部门对工科学生的反馈信息中可了解到本科生毕业后需两年多实践才能胜任工作,为了缩短培养与使用之间的时间差,在培养过程中应该强调工程教育是一个综合培养过程,以强化工程观点和工程意识。授课讲师在讲授中药分离工程课程时力求从工程角度分析问题,比如讲述分离路线选择的内容时,以某一中药材中多种有效成分的提取分离实例,着重向学生分析哪些分离方法可以考虑?让学生确定最经济的分离路线,作出适当的经济分析。这种实例分析主要是考察学生的基础知识,要求从分子极性的微观性质作出宏观影响分析;并考察学生的工程思想,给出较经济的答案。另外萃取分离中若采用的溶剂是有机溶剂,从环保和成本角度讲都必须循环利用,要让学生充分认识到这一点。做好这些题不仅要求学生具有足够的理论知识,而且要考虑实际工程,因此能加强工程教育在本专业课程中的渗透,达到潜移默化地建立工程思想的目的。
4 改变考试模式,注重培养学生分析和解决工程问题的实际能力
根据中药分离工程课程的特点和制药工程专业的培养目标,要求学生具备用工程的思想分析问题、解决实际工程问题的能力。如果还是按照一般课程采用传统的考试方法,可能会造成学生死记公式、盲目套用公式的局面。不从解决实际问题出发,就很难达到培养学生建立工程的思想,解决工程问题的能力。所以从第一节课起教师就得告诉学生该课程的特点,让学生在学习过程中心中有数,考试也主要从培养学生解决工程问题的能力出发采用多种手段进行考察。我们采取书面闭卷考试与大作业相结合的方式记录学生的学习成绩。书面考试与大作业分别占70%和30%。书面考试侧重于面上比较浅的概念原理性内容,注重基本知识的掌握,任课教师根据教学大纲要求和讲课内容,从中提炼出几种题型,包括基本概念问答、基本原理简述和综合应用分析等题型,基本全面覆盖了教学内容。而大作业让学生完成一个设计题目,题型尽量与工厂实际联系,要求学生运用课本知识,同时查阅一些资料后完成。最后根据学生上课情况及完成作业情况,评定学生平时成绩。因为这种考试方式综合性强,考察知识全面,所以受到了学生和老师的肯定。
5 小结
通过在中药制药工程专业学生中开设《中药分离工程》,进一步优化了中药制药工程方向的课程设置、培养目标等。通过开设《中药分离工程》课程,并结合中药制药企业的中药现代化生产实际,让同学们充分认识到了中药分离工程在中药制药中的重要性,并具备了一定的工程实践能力。通过教学实践,跟踪学习该课程同学进入企业的动向及成效,我们的教学内容及方法也在不断的完善中。同时在课程讲授过程中,通过相关资料及素材的收集工作,不断完善课程讲义,培养高水平的中药制药的工程技术人才。
参 考 文 献
1 沈永嘉,卓超. 关于制药工程专业课程设置的设想. 化工高等教育,2002,(3):37
2 李湘南. 制药工程专业发展方向. 理工高教研究,2003,22(3):92
中药经历了几千年的传承,其疗效是长期临床中医学实践证明的。长期以来,中药的研究一直薄弱,这在某种程度上制约了中药的发展。作为中华民族文化的特色,中药是我国最具知识产权优势的文化,因而大力发扬中药事业是每个中药工作者的责任。中药的有效性是不言而喻的,但能用现代方法科学阐释其机理一直是个难题。因此,中药与世界药学的发展速度还存在很大差距。为此,我们提出了以组分中药来构建中药现代化的目标。
1 组分中药的概念
组分中药是以传统中药经方为基础,在中药药效组分理论指导下,针对中药复方的功能和主治得出的精简中药化学组分,简称组分中药。组分中药化学成分明确、作用机理清楚且与临床疗效吻合。组分中药的提法处于萌芽阶段,在长期的中药研究实践中张贵君教授提出了中药药效组分理论和中药组分学,在此理论指导下产生的组分中药是中药传统理论的延伸产物。
2 组分中药研究思路
组分中药研究的七个步骤:①传统标准中药的确定;②药效组分分析;③药效组分组合药理辅助验证实验;④药效组分体内代谢实验;⑤精简药效组分的等效性实验;⑥确定功能主治相同的组分中药;⑦组分中药质量标准研究。
3 中药现代化
中药现代化就是在继承中医药传统理论、技术及经验基础上的深层次发展。即运用现代科学技术研制、开发现代中药,实现能用现代科学技术阐明其药效组分和作用机理,能进行大规模生产,并能为国际市场所接受,有国际竞争力的中药制剂。
4 组分中药与中药现代化的关系
中药现代化发展的基本任务是:继承、发展、创新、国际化。即继承传统中药理论,以现代科技进行系统研究,发展中药事业,开发机理明确的创新药物,建立与国际接轨的质量标准。而组分中药正是中药现代化发展基本任务的集中体现。组分中药是在中药药效物质的起点上,研发的现代中药。组分中药可作为新药的研发方向,组分中药系统研究以传统药材为基础,以临床疗效确切的中药经方为主要研究对象,确定其针对病症的药效物质组成及比例,组分中药剔除了单味药或复方中的无效成分、毒性成分,而只保留药效成分,针对病症作用性强,机理明确,让用药的安全性更加可视化、更容易被国际接受,是一种继承并发扬中医药理论的创新中药研究模式。组分中药研究以现代科学技术为基础,可全面提高中药的质量,促进中药研究的良性循环和中药产业的可持续发展,为最终实现中药的国际化提供坚实的物质基础和理论基础。组分中药是中药的精华,是现代中药的应用形式,对中药质量标准的完善具有指导性作用。中药的不同炮制品所含化学成分相同但针对病症不同,具体原因就是其各成分的比例发生了变化,也就是说中药的有效性在药效成分整体的比例关系上,而非单个成分含量的多寡。因此,中药以一种有效成分的高低来评价质量优劣是错误的,各药效成分间有一种比例关系,正是这种比例关系决定着中药的疗效。目前中药的质量标准还是一种成分的含量为指标,而组分中药的药效物质含量及比例关系可使中药质量标准向表述临床疗效特征的方向发展。例如:日本汉方药研究工作的特点是从制剂着手分析,选取制剂中的有效成分,而且是处方中两味药以上的有效成分作为指标性成分,以适当的分析方法同时测定其含量。在指标性成分选取时,比较重视这些成分的理化性质,要求满足以下特点:①溶于水;②稳定;③不因煎煮而被破坏;④不易挥发;⑤专属性强。在日本,标准煎剂的定量测定结果被规定为制剂质量的评价模式,所有的中药制剂均将与标准煎剂进行比较,其中指标性成分的含量差应在30%以内。从这个例子我们不难看出,质量标准已经走向了药效组分标准物质标识的道路。
5 组分中药在中药现代化中的重要作用
未来中药是组分中药,它是中药现代化的发展方向。依托组分中药可阐明中药作用机理不清的难题,提高中药现代化进程的速度。同时为现代化进程中新药研发和中药质量标准提供研究思路及研究路线,从而创造出容易被国际市场接受的传承中药。
改革开放以来,这方绿水青山开始迈出了新时代的足音,饱经沧桑的历史开始揭开了新的一页,希望的种子开始在这里生根发芽,商洛人民在脱贫致富的道路上开始了新的征程。
上个世纪几十年代末期,商洛大地上因为一家中药企业的到来,催生了一种新的产业模式,为当地经济助长了一个主导产业。
这家企业就是来自大津的天士力―――一个正在崛起壮大的现代中药企业;这种产业模式就是天士力率先建设的中药材种植基地――商洛丹参药源基地。
上个世纪后半期,当人类孜孜以求于经济的迅速增长,沾沾自喜于人类所创造的巨大物质质财富的时候,人们蓦然回首,却惊异地发现人类的生活并没有与社会财富同步增长,人口快速长、生态破坏、污染加剧、资源枯竭、贫富差距等社会问题日益突出,反观人类自身的健康也在发生着一系列新的变化,旧的医疗模式的局限性、老龄化社会的出现、疾病谱的变化等等,引发了健康理念的更新和医学模式的转变。于是,从90年代以来,一种返朴归真、回归自然的绿色风暴开始席卷全球。
在改革开放大潮中旌的天士力在这绿色的风景中,义无反顾地踏上了中药现代化的征程。
到底中药产业的命运如何?中药的希望何在?中药如何打开西方的大门?面圣贤现代人群的健康需求,开发成服用更方便、疗效更确切、质量更稳定可控的现代中药产品,已经成为当前尤为重要的中药创新课题。天士力以其第一个现代中药产品――复方丹参滴丸的成功,做出了坚定有力的回答,从而也坚定了发展现代中药的信心,在开拓中药现代化的道路上笃步前行。
丹参是在中国大地上广为分布的一种唇型科草本植物,它的根形状酷似人参,但呈紫红色,所以称为丹参。早在《神农本草经》中就有丹参人药的记载,是历来首选的活血化瘀药。用丹参作为主要原料研制而成的复方丹参片已是广为人知,而且已经用了很多年,而复方丹参滴丸就是在复方丹参片的基础上改进而成的。复方丹参片由于是按照传统方法,即其中有些部分是用原药材粉碎成细粉压成片,存在明显的缺陷,一是用量大,对肠胃有刺激作用;二是药片中丹参素等有效成份含量偏低;三是没有控制有效成份的含量测定方法,所以其质量是不稳定的。复方丹参滴丸以其定性、定量、速效、质量稳定可控等优点,克服了复方丹参片中的缺陷,而被誉为“传统医药理论与现代制药新技术相结合的成功典范”。
在天士力人循着复方丹参滴丸成功的轨迹继续进行探索的过程中,一个全新的概念――“现代中药产业链”,开始在理论上渐趋成型,并在实践中为天士力所依循。“现代中药产业链”表征着天士力人已不停滞和局限于一个产品、一个生产环节的打造,而是要从整个链条上打造企业的竞争力。这个概念还象征着,中药现代化是一个连接农业和工业的系统工程,不仅要求中成药产品的现代化,也包括中药材、中药饮片等多个环节的现代化,而中药材作为最基础的环节,作为药业的源头,其质量以及现代化的程度和水平对中药成品的质量和疗效起着至关重要的作用。
中药现代化、国际化的最终目标就是向国内外的患者提供“安全、有效、可靠、稳定”的药品,而实现这一目标,中药的标准化生产就成为不得不提上日程的重大课题。作为中药生产的的第一环节,制定并实施中药材质量管理规范,进而实现中药材种植的规范化和标准化,不仅首当其冲,而且是当务之急。这是历史赋予当代医药人的光荣使命。敢为天下先的天士力人勇敢地加入到了这一阵营当中。
二、“天然药库”受青睐
商洛地区地跨长江、黄河两大流域,属淮水发源区域,具有发展药材业的得天独厚的优势。
这里位置特殊,地处河南、湖北、陕西接界处,远离都市的尘嚣,没有现代工业文明所遗留下来的大量严重污染源。
这里气候温和,四季分明,位于暖温带向北亚热带的过渡带,夏无酷暑,冬无严寒;靠近桐柏山北侧,高山低谷气候垂直分布明显。
这里空气清新,空气质量达到国家一级标准。
这里雨量充沛,年降水量达到800-900毫米。
这里水质优良,河水清澈,灌溉用水达到饮用水标准。
这里土地肥沃,土质疏松,含酸性物质,保持着天然无污染的自然生态环境,重金属和农药残留量低于国家标准。
这里环境优美,景色宜人,林木茂密,种类繁多,植被覆盖率高,是国家生态保护区。
这里特殊的地理和气候条件,造就了生物资源的多样性,是众多中药材的最佳适生区,素有“天然药库”的美称。
据全国中药资源普查表明,商洛中草药1192种,有116种为商洛地区道地药材,其中丹参、柴胡、天麻、山茱萸、连翘、五味子、桔梗、党参等均是全国有名的道地药材和出口创汇品种。
在历史上,商洛农民有种植丹参的丰富经验,特别是自从一位叫秦官属的女科学家,在上个世纪七、八十年代经过多年潜心研究和试验,终将野生丹参驯化为人工种植以后,商洛农民更是结束了儿百年来采摘野生丹参的历史,而开始自己种植丹参。在这个过程中,造就了一大批农民技术员和种植能手。
自然条件和人文条件的聚合,决定了商洛是丹参的最佳种植区之一。1997年,有关专家对全国8个主产地的丹参分别做了有效成分含量测定,证明商洛地区出产的丹参有效成份含量最高。
商洛这块风水宝地纳入了独具慧眼的天士力集团总裁闫希军先生的视野。早在1997年伴随着复方丹参滴丸以药品身份冲击美国FDA,闫希军先生就邀请全国知名的中草药专家,翻山越岭,历尽艰辛,考察了全国8个丹参主产区,最终把目光聚集在了商洛这块绿色的净土上,并率全国之先,于1998年建立了天士力商洛丹参药源基地,开辟厂我国建设药源基地的先河,揭开了中药材规范化生产的新篇章。
商洛药源基地的建设也凝聚着商洛政府和人民的沉甸甸的期望。
当时的商洛地委、行署认真分析了商洛中药材资源的优势,决定把中药材放到主导产业的位置上来抓。当得知天士力集团要在全国找一块地方建立丹参药源基地的信息以后,他们主动行动,通过积极的沟通争取,最后与天士力达成了在商洛合资建立丹参药源墓地的共识。1999年,由天士力和商洛行署共同投资,组建了陕西天士力植物药业有限公司。
药源基地的建设也得到了当地药农的认同和信任。
祖祖辈辈生活在贫困山区的农民,没有谁比他们更珍惜改善生活的机会,没有谁比他们更具有朴素的执着和认真。企业发展生产的需要,地方政府加快发展经济的愿望,药农的积极参与利脱贫致富的热切心情,投放在资源优势的平台上,串成一个科学的机制的时候,一个优势产业的龙头就浮出了水面。
三、新模式激化老产业
丹参药源墓地的产业模式,简单看来就是“公司+农产”,但仔细分析下去,就会发现它与一般的农业产业化模式相比已经发生了更深刻的变化,陕西天士力植物公司把它概括为“政府+龙头企业+高科技+墓地+药农”的模式。其中,有三个关键要素决定厂这一模式的成功。
首先是政府的作用。乡(镇)或村领导负责组织管理、协调村民关系,按天士力制定的中药材种植标准操作程序(SOP)适时指导生产,部分乡(镇)还直接或间接给农户投资,如种苗资金垫付、贫困户专项扶持资金等。乡(镇)或村领导大多认识到建立药源基地是找到了农村产业结构调整的出路,从而把基地建设当作重点工作来抓。有的乡(镇)还把干部派下去蹲点,抓中药材规范化种植,积极配合公司搞好质量监控。
其次是依靠强大的制药集团,这是丹参药源基地成功的中心环节。药源基地正是因为制药企业作为主力直接参与,才真正成为架起中药产业链的墓石。而企业成为药源基地建设叮靠的后盾,则是中药材生产能够顺利、长久发展的支柱。
第三,龙头企业在各个环节上为基地提供技术培训和技术指导,产品交由龙头企业按保护价收购,进行深加工后销售。这种操作模式保证了企业科技投入的持续不断,从而使得培育和推行道地药材优良新品系,不断提高药材质量和产量成为可能,药农也因为“种有指导,卖有保障”而把种植药材作为“长期职业”。
正是基于这种模式,将产业链条上各方利益主体串连起来各方的积极性调动起来,激活了古老的中药材产业。
四、在希望的田野上
从1998年天士力商洛GAP药源基地应运而生,到今天短短几年的时间,当时作为在全国前瞻性的创举,现在已成为燎原之势,在中药业形成了巨大的冲击波,正如参加GAP现场验收认证的专家所说,“天士力作为中药材GAP种植的排头兵,对全国同行业的影响力和辐射力是空前的。天士力的行动是为中药企业同行的壮行之举”。
商洛药源基地,由于实现了中药材重点品种集约化、规范化生产,确保了中药材产品高品质、无污染,其中丹参的有效成份酚酸类含量达3.7%以上,是普通丹参的3倍,被国家列为“九五”同家重大科技成果推广项目。1999年国家药品监督竹理局鉴于天士力的成功经验和做法,特地在天士力召开了“全国中药材GAP起草小组扩大会议”。之后,国家有关部门又多次组团到商洛基地考察,并以此为参考制订国家标准。这些,在天士力人看来,既是国家主管部门和业界对他们成功实施中药材GAP种植的充分肯定,更是对其“竿头更进”的期望与鼓励。
天士力,以及商洛政府和人民,没有辜负社会的期望。几年来,他们先后投资5800多万元,不断加大基地的硬件建设力度,不断健全和完善各项管理规范和操作规程,悉心与国际标准接轨,从整体上基本实现了“要使中药材种植现代化、科学化、产业化、规范化、标准化”的基地建设目标。在冰久前国家食品药品监督管理局统一组织进行的GAP验收认证中,天士力商洛药源基地得了专家们的高度评价,并以高分通过了认证验收,从而成为第一批获得该项认证的中药材种植基地之一。
商洛药源基地依山傍水,层层迭迭,绵延万亩。置身它的中心管理区,犹如走进了一个科研小区,一个充满了现代化氛同的绿色庄园。在这里以及从这里延伸开来的万亩良田里,每个生产和管理环节都严格按照GAP的规范和相关规程的要求进行:从品种基因鉴定到种子发芽率检测,从水质化验到排灌,从肥料使用到病虫害防治,从育苗除草到移栽繁殖,从收割采拾到加工储运,不一而足。
在这里,人们感受到生态的和谐、绿色的秀美、空气的清新,感受到“天人合一”的宁谧,感受到现代科技的魄力,感受到生产与竹理的井然有序。
建立商洛药源基地,原本是天士力为自身企业开发现代中药而进行的一项重大基础准备,但一经建成,其意义却远远超乎天士力所料。几年来,到这里参观访问的国内外业界人士、政府官员、专家学者络绎不绝,前来寻求和洽谈合作者也连连不断。这些邢对商洛扩大知名度,吸引投资,促进和推动当地经济产生了并将继续产生积极而重要的作用。
关键词: 河南省中药产业 产业集群 发展战略
一、前言
中药产业作为河南省的支柱产业,在全国拥有较强的竞争优势,对全省经济的促进作用日益突出,把中药产业培育成河南省经济新的增长点已经成为全省产业布局中的重要一环。同时,随着加入世贸组织后知识产权保护的制约,国内外制药企业的激烈竞争,以及“中部崛起”战略的提出,河南省中药产业集群发展就显得越发重要。产业集群对地方经济的发展起到了巨大的推动作用,而战略的制定则是保证这一强大的经济引擎不断运行的动力。河南省中药产业必须利用产业集群的发展优势,持续推动产业集群创新,才能不断提高中药产业的竞争能力。
二、现代中药产业集群理论概述
集群的概念来源于英文中的cluster,原于生态学中指在一定的区域或环境里各种生物种群,相互有规律地结合在一起的一种结构单元。经济学借用生态学中集群的概念,用集群来代表一种新型的空间经济组织形式。对于产业集群的界定和理解,不同的经济学家有不同的见解,目前学术界经常使用的是波特提出的产业集群(industry cluster)概念。他在《竞争论》(1998)一书中指出,产业集群是指在特定领域中,同时具有竞争与合作关系,且在地理上集中,有交互关联性的企业、专业化供应商、服务供应商、相关产业的厂商,以及相关的机构(如大学、制定标准化的机构、产业工会等)。依据产业集群的概念联系中药产业的特性,可以把现代中药产业集群的内涵作如下定义:现代中药产业集群是指在某一特定区域内基于中药产业的特性,引入现代化的科学技术和标准规范,以中药产品(包括中药饮片、中成药等)生产为龙头,在带动中药材种植、加工、药品辅料生产、流通及相关产品发展和实现资源集聚的基础上,严格遵照中药种植、原材料生产、药品生产及流通这一产业链上各环节中药产品的生产与技术操作规程,大量联系密切的中药企业、服务性机构、协会、科研院所等相关支撑机构在空间上高度集中竞合,而形成具有一定规模的、拥有持续竞争优势的中药产业协同体。
三、河南省现代中药产业集群化战略的优势与缺陷
(一)河南现代中药产业集群化战略的优势。
1.中药资源丰富。
河南地处中原,中药资源丰富,是全国中药材主要产区之一。据统计,全省中药材品种总数达2700多种,中药材总储量达8 636万千克,中药材的品种数量和储存量均居全国前列,药材资源丰富,种植业发展迅速。河南省中药种植面积较大,质量较好。例如,“四大怀药”等多种中药材种植面积和产量在全国都名列前茅。近年来,通过“南药北移、北药南种”,又有25种常用中药材在河南省大面积种植成功。此外,河南中药材种植基地发展较快。目前全省已有近30个千亩以上的中药材种植基地,如温县、武陟的生地黄和山药基地,封丘的金银花基地,西峡的山茱萸基地,等等。中成药的发展具备了一定的规模和基础。河南省2008年中药工业已实现产值139亿元,是2000年的8倍。中药工业总产值占全省医药工业总产值的32.18%。通过GMP认证的中药企业达107家,天方、辅仁、宛西等3家企业进入全国医药百强行列,中药产业已经成为河南经济发展的支柱产业之一。
2.中药历史悠久。
河南文明悠远深厚。其中,中医药更是具有悠久的发展历史及深厚的文化积淀。这片土地上名医荟萃,不仅诞生了医圣张仲景,而且是扁鹊、华佗长期行医的地方,他们的学术思想为中医药理论奠定了坚实的基础。始建于北魏的洛阳龙门石窟的“药方洞”,洞内刻有140多个药方,其中的“疗癣方”、“疗失音方”为世界最早的石刻方。百泉的药材市场,是全国中药材集散地的重要成员。禹州更是闻名遐迩的四大药都之一。
3.具有配套的研发力量和人才培养基础。
拥有郑州大学、河南医科大学、河南中医学院、新乡医学院等一批实力较强的专业性研究开发机构,还有一批在国内外较有影响的中医药和化学专家。拥有宛西制药、羚锐制药、辅仁药业、太龙药业等一批知名的中药现代化企业,培育了仲景牌六味地黄丸、羚锐通络祛痛膏、太龙、福森双黄连等一批科技含量高的中药大品种。
4.政府配套支持。
河南省委、省政府将中药产业列为河南省重点发展的四大支柱产业之一。国家中药现代化科技产业(河南)基地,2001年经科技部批准建设,共建立省级工程技术研究中心19家,省级企业技术中心23家,国家企业技术中心3家,国家药物安全性评价中心1家,国家中药新药临床评价基地1个,国家中药质量分析三级实验室1个,国家中药药理三级实验室1个,国家中药材质量评价实验室1个。
(二)河南现代中药产业集群化战略的劣势。
1.企业聚集关联程度较差,缺乏聚集效应。
中药工业园区虽然实现了地域上的集中,并且数量众多,但彼此间并未形成实质上的业务往来。园区过度追求齐全,园区企业的空间聚集尚未形成一个有机结合的网络组织,区内企业聚集关联程度差;没有形成相互关联、相互依存的专业化分工协作的产业体系;企业之间业务关联性和技术关联不大,缺乏明确的产业分工和产业特色,产业结构趋同严重;企业和大学及科研院所的互动机制不健全,企业科研能力弱,缺乏发展后劲,而大学和科研院所的科研活动严重脱离实际,已有的研究成果也难以转化为现实的生产力。
2.产学研合作不足。
虽然有一部分科研机构与生物医药企业之间逐步建立了一定的联系,但集群内的合作网络尚未形成,产学研合作不足,中药企业的自主创新能力不足、产业化水平低下。许多企业仍然处于与本地的高校、科研机构相“隔离”的状态,并未因为临近的地域优势而联系合作。园区企业与科研机构没有进行合作的原因,主要是彼此间不信任、交流障碍和文化冲突、研发成果与产业化脱节等。有些研发机构开发的项目并不具备产业化前景,并且在运作机制方面与企业脱节。
3.缺乏龙头企业。
河南目前虽有诸如宛西、羚锐、辅仁等一些在全国颇具影响的知名大企业,但更多的企业无论在规模、实力、知名度等方面差距还相对较大。集群内企业获取外部资源的能力取决于集群内龙头企业,即领先企业家及其创新精神。集群内领先企业率先进行技术创新,形成新技术、新工艺和新产品,然后在近距离范围内扩散,最终形成集群企业的资源获取能力。制药企业规模小,加工层次低,缺乏名牌精品,龙头带动能力弱,没有形成资源有效利用、企业互补合作、产供销有机结合的产业整体优势。
4.集群内存在同业无序竞争问题。
集群内部缺乏统一组织和协调,经常因中药材原料的质量不稳定,造成企业以次充好、降低质量标准等问题,无序竞争现象时有发生。产业集群内一些企业质量和品牌意识淡薄,假冒他人商标,只图经济利益,生产产品质量差,档次低。中小中药企业居多,企业分工协意识薄弱,中药产业链条不完整,难以形成整体竞争优势。
5.公共服务平台建设滞后。
公共服务平台是促进现代中药产业集群形成与发展的加速器和催化剂。现代中药产业集群的优势在于企业能在集群内享有许多公共资源。河南目前公共服务平台体系建设刚刚起步,缺乏专业化服务机构的支撑,集群内辅、服务型企业较少,如行业协会、法律和财务咨询机构及临床服务机构等,企业信息、技术共享平台尚未建立,缺少物流、配送等专业服务企业。政府既缺乏对这些公共服务平台的宏观指导,又无日常的贴近管理和服务,并且以政府为主体的运营模式和管理体制已经不能适应现代生物医药产业的发展,因此,公共服务平台的后续建设、资源整合、功能优化等方面显得十分薄弱,致使平台的社会效益和经济效益尚未达到预期的效果。
三、提升河南现代中药产业集群竞争力的战略选择
要提升竞争力,首先要制定长远发展规划,扩大产业链,做好生物医药园区规划建设,加强科研力度,强化品牌意识。加大政策扶持力度,要以生物医药园为载体,加快产业集群主体区块建设,扩大产业聚集的规模,使其成为集群研发、创新、交流、信息、物流等中心。最后要充分利用河南省人才资源丰富、高校和科研院所众多的资源优势,强化其聚集效应和扩散带动效应,构建合理的集群发展制度,包括市场服务体系、政府支持体系、技术创新体系等方面。
(一)加快兼并重组,构建大型中药企业。
以产权制度改革为核心,加快企业的兼并重组,优化整合资金、设备、技术、人才、品种等产业资源。利用目前我国蓬勃发展的资本市场,鼓励支持中药企业上市融资,将重点培育和战略引进相结合,优化产业组织结构,形成以大企业为主导,大中小企业协调发展的产业格局。壮大企业规模,增强企业的综合实力和竞争力。对于医学上具有技术优势和产品优势的企业在政策和资金上给予倾斜,促进和支持中小企业向“专、精、特、新”的方向发展,通过战略引进,鼓励和支持国内外知名企业来河南兴办中医药企业,同时,运用高新技术、先进技术装备改造传统中药产业,淘汰落后企业和生产力,实现传统产业向现代产业升级,提高中药产业生产装备水平、技术水平和核心竞争力。
(二)加快药材规范种植,延伸产业链。
按照“道地”原则制定中药材发展规划,确定重点发展品种,加快焦作铁棍山药等一批河南道地药材GAP种植基地建设,大力发展订单种植,支持中药企业采取“公司+基地+农户”的产业化运作模式建立中药材规范化种植基地。加强药材基地与医药工商企业、中药材专业市场的产销联合,推进中药材种植业良性发展。加快规范化、标准化中药饮、中药提取物生产基地的建设,扩大配方颗粒饮片、超微饮片的生产,支持中药提取物集约发展及进一步扩大经营范围。延伸中药产业链,大力发展以中药为原材料的食品、保健品、化妆品、有机饲料及相关产业,扩大中药材应用范围和市场,积极拉动对本地中药材原料的市场需求。进一步完善中药工业生产供应链,重点支持基础好、技术先进、创新能力强的制药机械装备、药用辅料及药包材制造企业发展。
(三)建立官产学研相结合的新药研发投入机制。
首先,政府应加大中药产业投入,帮助中药企业克服资金不足的困难,提高新药研发的数量与质量,为中药产业保持良好的发展态势创造条件。具体方式有:税收优惠;设立中药现代化专项发展资金;相关委办局设立中药现代化发展专项计划委员会。其次,创办中药产业科技园区,充分发挥产学研结合的优势,充分发挥高校科技前沿作用,突出科技园孵化与辐射功能。以品种为重点,以项目为载体,组建产、学、研紧密结合的团队,发挥企业主体创新能力,引导企业与高等院校、科研单位开展深入合作。与此同时,进一步提高企业研发人员素质,增强企业整体创新能力。最后,促进中介组织的发展,增强产业集群内企业合力,充分发挥自发的行业自律组织――中药行业协会的作用,加强技术中介服务,建立中药研发的信息网络系统。
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项目资助:
1中国中药新药开发政策[1]
中国是传承并不断发展其传统医学的典型国家之一。但是,在世界传统医药市场上中国所占据的比重却很少,部分传统药物还需靠一些跨国企业倒进口。在这种情况下,中国开始实施了中医药现代化建设,尤其加强了中药现代化工程。1996年,原国家科学技术委员会和国家中医药管理局以“九五”计划的重要内容实施了中药现代化发展战略研究。之后,1998年实施的中药现代化科技产业行动计划得到了“九五”计划的优先支持。1999年,国家科技部发表了中药现代化研究和产业化实施方案,同年仿制领域的基础研究项目也被反映到“973”计划里面。2001年,国家发展改革委员会发表了现代中药产业化专项实施方案,后来此专项被选定为“十五”计划优先扶持项目。2002年,国家科技部、国家发展改革委员会、国家中医药管理局等8个部门联合发表了“中药现代化发展纲要(2002-2010)”。中国自加入WTO以来把中医药产业视为了最具竞争力的产业之一。中医药走向世界需得到包括中医药国际化、标准化等的中医药现代科学证明,为此,2006年国家中医药管理局又发表了中医药国际化、中医药标准化等计划。
2韩国天然物新药开发政策[2]
韩国从制度上同样重视传统医学和现代医学,并重视天然物新药的开发。韩国的天然物新药开发政策是在如下情况下实施的:第一,在传统医药领域拥有相对的优势;第二,相比新药开发主流趋势的化学合成,基于天然物成分物质的新药开发成功率更高;第三,利用天然物的新药开发属于高附加值领域,有利于确保国家竞争力。韩国的天然物新药开发主要在天然物科学研究所、药学大学、企业研究所里进行,最近,韩医科大学和韩医学研究院也开始了部分研究。20世纪90年代以后,天然物研究得到了政府的经费支持,科学技术部的“G7项目(先导技术开发事业)”和保健福祉部的“保健医疗技术研究开发事业”等成为了其典型。韩国政府发表了“天然物新药研究开发促进法”(2000.1.12)和相关实施令(2000.8.17),并制定了第一个五年计划——“天然物新药研究开发促进计划(2000-2005)”。
韩国的“天然物新药研究开发促进计划”从2000年开始正式实施。该计划的主要内容是至2010年开发5种以上的天然物新药,实现天然药物国家战略层次上的产业化。其最核心内容还是天然物新药开发,而天然药物产业升级为国家战略产业是新药开发的最终目标。“天然物新药研究开发促进计划”确定了第一阶段(2001-2005)、第二阶段(2006-2007)、第三阶段(2008-2010)、最终(2010以后)等4个阶段性目标,见表1。表1“天然物新药研究开发促进计划”的阶段性目标(略)
韩国“天然物新药研究开发促进计划”领域重点课题可以概括为培育天然物科学、促进天然物新药开发、开发世界级天然物新药等。其中培育天然物科学部分包括人才培养、扩建设施、挖掘产学研合作项目、建立天然物成分D/B、制定政府相关制度、实施国际规格化等建设天然药物平台相关的领域。促进天然物新药开发部分主要集中于实现产业化、提升产业体研究能力、毒性试验、临床前试验、创新新药开发技术等实质性的新药开发技术和产业化。开发世界级天然物新药部分包括持续开发新药候选物质、剂型研究及具体的工程研究、临床试验、新药开发、开拓世界市场等新药产业化所需的具体程序。
以上天然物新药开发工作主管部门为保健福祉部,而合作部门包括教育人力资源部、产业资源部、科技部、海洋水产部、农林部、食品医药品安全厅等。实质性的研究参与机关包括各级大学、研究所、企业研究所等;专门研究机关包括汉城大学天然物科学研究所等;事业管理机关为韩国保健产业振兴院。
3中国和韩国的相关政策对比
中国的中药新药开发通过中药现代化工程来实现。这个工程是一个巨大的平台建设事业,它贯穿GAP-GLP-GCP-GMP-GSP等认证体系,涉及农业、工业、商业等相关领域。在这种巨大的平台建设过程中,中药新药开发得到了政府和企业的大力支持,因此,中国的中药现代化过程远远超过了单纯意义上的中药新药开发。
韩国尽管发表了《天然物新药研究开发促进法》,制定了“天然物新药研究开发促进计划”,却不像中国系统规划的发展计划,只是聚焦于新药开发;也没有像中国国家中医药管理局那样独立的政府部门,只是在韩国保健福祉部内设立了韩方政策处,因此,大部分的天然物政策包含了很多一般性新药开发的概念。在韩国,实质性的新药开发事业由汉城大学药学院下属的天然物研究所主导。
中国和韩国各自制定了符合国情的政策,一般情况下,中国的计划都能如期推进下去,相关政策的适用也非常活跃;相反,韩国的考虑因素太多,很难按照计划完成。实际上,韩国“天然物新药研究开发促进计划”第一个五年计划的如期完成率仅为整个计划的32.7%。
SWOT分析是制定并实施相关政策的非常重要的先行工作。从两国天然物新药开发SWOT分析可以看出,中国拥有丰富的资源和传统知识,国家也大力支持中药新药创新;韩国则善于利用IT、BT等相关技术进行融合研究和产业化应用。见表2。表2中国和韩国的天然新药研究开发SWOT分析对比(略)
4结语
目前,世界大部分的传统医药市场被拥有跨国企业的美国、欧洲、日本等国家占据着。中国和韩国在传统医学领域有很多的共同点,这不仅形成了竞争关系,也意味着诸多合作的可能性。虽然中国的研究开发规模比较大,但其研究成果的产业化和产品化能力比较差,所以很难开拓市场。相反,韩国拥有应用化、产业化优势。所以,两国应更进一步加强传统医学领域的合作关系。最近,中韩两国政府在天然产物新药开发领域开展了一些示范性的合作项目,这预示着双方合作的光明前景。
参考文献:
关键词:中草药生物转化工程;微生物工程;酶工程;生物中药
中图分类号:R932文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)06-0001-04
随着中医药现代化战略的逐步推行,中医药发展正迎来新的挑战与机遇。中国科学院院士王夔在为《中药成分代谢分析》作序时指出:“近年来中药现代化研究基本上是以产品为目标,以新中药制剂开发为目的。开发有余,而研究不足。实际上,中药现代化的根本是中药学现代化。中药产品的现代化可以栽培现代化、质检和质量标准现代化、工艺现代化等等方面下功夫,执行GAP、GLP、GEP、GMP、GCP等标准。但是,即使如此开发的中成药仍然在世界药学中不能占有举足轻重的地位;接受这些产品的绝大多数是华人。我们必须强调中药的现代化要以中药学现代化为基础;也就是中药学要用世界自然科学和医学科学能够接受的概念和理论来阐述。”[1]要中医药现代化,首先是中医药理论的现代化,再是中医药产业的现代化。笔者认为,在探索中国古典哲学、中医药理论、现代科学技术与现代科学方法论、现代人体生命科学理论等相互结合的基础上,推动中医理论的科学化、现代化,并在现代中医理论的指导下进行中药现代化研究及其创新的研发[2]。
在总结古今传统中药和方剂中涉及生物转化原理的基础上,从中药成分代谢分析中探析,结合化学成分组学、基因组学、蛋白组学、代谢组学、糖生物学、系统生物学、药物设计学、高通量筛选技术等现代生命科学技术,运用生物转化技术,尤其是运用体外生物转化技术改善中药制剂的疗效与个体差异,提出了新的中医药产业工程――中草药生物转化工程,以及相应的创新中药――生物中药。中草药生物转化工程是将酶工程、微生物工程、代谢工程、基因工程、糖生物工程、药物设计工程、生物信息学等现代生物工程技术合理运用到中医药现代化研究中,合理继承传统中医药理论,对中医药进行创新与传承,并开发出相应的生物中药。中草药生物转化工程的两个主要研究内容:微生物转化与创新中药、酶法转化与创新中药。
1 微生物转化与创新中药
1.1 微生物发酵与传统中药
在研究中华医药史中著名中草药及方剂的过程中发现,利用微生物技术制备传统中药有着悠久的历史。“酒为百药之长”,具有通血脉、行药势等功效,原始的酿酒技术产生于4000多年前的夏禹时代,酒是酵母发酵的产物,是细胞内酶作用的结果[3]。约3000年前,利用麦曲含有的淀粉酶将淀粉降解为麦芽糖,制得具有缓中、补虚、生津、润燥功效的饴糖。在长沙马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》中记载了用于治病的粪便类中药,实际上是宿主与其消化道内的厌氧微生物共同代谢与发酵产生的混合物。公元10世纪左右,我国有了豆酱制品,及由此工艺衍化制备出的用于解肌发表和宣郁除烦的淡豆豉,豆酱和淡豆豉均是微生物的发酵产物。三国时期的著名医学家华佗创造了制备金汁的秘法,即利用刮青竹筒(天然膜管)从粪窖内人源性微生物与自然界微生物混合深层发酵产物中提取而得[4]。首载于元代《饮膳正要》中的红曲,为微生物红曲霉发酵梗米加工品而产生的发酵物,具有健脾消食、活血化瘀等功效[5]。我国是最早利用真菌防病治病的国家,早在《神农本草经》中,就有灵芝、茯苓、猪苓、雷丸等药用真菌的记载[6],现仍广泛应用。真菌具有分解纤维素、淀粉、蛋白质、脂类等营养物质的强大酶系,对天然培养基有较强的分解利用能力,具有种类多、次生代谢产物多、培养条件简单等特点,成为微生物发酵炮制或制备传统中药的主要功能菌。利用古老中药中寄生真菌自身发酵的研究已成为现在研究的热点,如灵芝、冬虫夏草、云芝、灰树花、茯苓、麦角菌等都有大量的研究报道[6]。
微生物发酵是传统中药中的一种重要炮制方法。我国人民将微生物发酵应用于中药炮制,即将药材与辅料拌和,在一定温度和湿度下,通过微生物的生物转化作用达到提高药效、改变药性、降低毒副作用等目的[6]。《中华人民共和国国家药品标准》中收录的19种曲药,如,配方和工艺均绝密的片仔癀、六神曲、建曲、采云曲、霞天曲、黔曲、半夏曲、老范志万应曲、泉州百草曲、沉香曲等,均是微生物固态发酵而成的中药。不同培养基经同样微生物处理后会产生不同的药性,可利用该特性生产具有不同适应证的中药。例如,发酵淡豆豉时,以桑叶、青蒿发酵者,药性偏于寒凉,多用于风热感冒或热病胸中烦闷之症;以麻黄、紫苏发酵者,药性偏于辛温,多用于风寒感冒头痛之症[7]。
微生物发酵代谢产物是传统中药方剂配伍中的一类重要中药。除目前仍在方剂配伍中广泛使用的曲药外,粪便类中药作为微生物发酵代谢产物也被古今许多医家用于传统方剂配伍中,如《五十二病方》、《黄帝内经》、《中华人民共和国药品标准•中药成方制剂》等均有记载[8],最为著名的方剂有失笑散、温病方剂神犀丹及三石汤等。在利用粪便类中药配伍方剂治病方面,尤其值得一提的是清朝的著名温病学家叶天士,他善于运用金汁配伍于方剂中治病救人,在黄英志主编的《明清名医全书大成•叶天士医学全书》中含“金汁”的临床处方和方剂近100处之多,其中包括著名的温病灵丹神犀丹。
1.2 微生物转化中药成分
微生物转化中药成分的研究始于20世纪90年代初,日本的小桥恭一发现中草药成分如番泻苷,可借助肠道细菌转化为致泻有效成分,随后他的课题组对系列糖苷类化合物如黄芩苷、汉黄芩苷、人参皂苷等进行了研究,指出糖苷类化合物为天然前药[9]。基本原理是利用微生物细胞产生的一种或多种酶把中药中的一些化学成分转化成结构相关的更有经济价值的产物,来完成常规化学方法难以实现的生化反应,其本质是利用微生物本身所产生的酶对外源底物进行的催化反应,改变药物原有性能,产生新的功能作用,或增强原有的功能活性。如口服人参皂苷类成分的肠内微生物转化[10]。
将微生物工程技术应用于中药创新,将是中药创新研发中的新热点,其主要特点可概括如下[2]:①药物的有效组分、活性成分最大限度地得以提取、利用;②药物进入人体后不能直接被利用的有效活性组分,可在体外生物转化而被直接利用,将高极性中药成分转化为低极性成分,改善了药物的脂溶性,使其功效迅速发挥;③可以提高中药制剂的普适性,肠道微生态菌群因个体存在很大的差异性,结果引起药物的生物利用和功能作用差异明显,而通过体外生物转化可避免之,从而提高其普适性;④微生物转化后与原有药物相比产生了新的活性物质,从而可能产生新的保健、治疗或预防等功能作用;⑤其具有生产工艺可控、所得产物明确、制剂方便、便于与国际接轨等优点,因而是实现中医药现代化战略的有效途径。
2 酶工程与创新中药
酶作为生物催化剂,在许多化学反应中具有不可低估的作用,作为生物进化的高级形式,与一般的化学催化剂相比,它可以在非常温和的条件下高效、专一性地催化底物转变为产物,具有广阔的应用前景。酶是由细胞产生的具有催化能力的物质,其化学本质主要为蛋白质,少数酶同时含有少量的糖和脂肪,也有少数是核酸等其它物质。酶大部分位于细胞内,部分分泌到体外。新陈代谢是生命活动的最重要特征,一切生命活动都是由代谢的正常运转来维持的,而生物体代谢中的各种化学反应都是在酶的作用下进行的。酶是促进一切代谢反应的物质,没有酶,代谢就会停止,生命也即停止。酶工程技术是现代生物技术的重要组成部分,其特点是利用生物酶、含酶细胞器或细胞(微生物、植物、动物)作为生物催化剂来完成某些重要的化学反应,应用范围包括医药、食品、化学工业,诊断分析、检测分析和生物传感器等。在中药创新研发过程中,酶工程技术将具有举足轻重的作用。
2.1 酶的分类与中草药生物转化反应类型
按照1961年国际生物联合会酶学委员会(Enzyme Commission of International Union Biotechnology)规定的分类方法,不管酶的结构和性质如何,仅根据酶所催化反应的类型,将酶分为六大类,即氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、合成酶或连接酶,对应为六大中草药生物转化反应类型。图1概述了各类酶的特性与中草药生物转化反应类型[1,2,11]。
2.2 酶法转化与中药
近年来,药代动力学研究证明,中药成分中的糖苷类化合物在肠道内难以吸收、生物利用度低、肠内滞留时间较长,在人体内难以直接发挥药效作用,绝大多数需经肠道微生物酶分解为次级苷或苷元,方能发挥药效。从糖苷类化合物的结构角度看,含糖基越多,分子极性越高,水溶性就越大,相反水溶性越低,水溶性大的物质不易被小肠绒毛吸收,不易穿过肠壁,也就不易进入血液而发挥药效,只有被肠道内微生物酶水解后才能被吸收而发挥药效。因此,肠道内微生物酶浓度与酶催化活性直接影响着糖苷类化合物的药效。研究表明,个体差异性影响肠道内微生物酶浓度与催化活性[12,13],患者体温的升高会影响酶催化活性的发挥;随着现代医学事业的发展,滥用抗生素已经严重损害人肠道内的正常菌群,使肠道菌群失去平衡,不能分泌各种正常酶[14]。这些因素严重影响着中药药效的发挥。
如何将中药材中的糖苷类化合物转化成次级苷或苷元,将成为中医药现代化研究中的新热点,可通过化学转化、酶转化、微生物转化等方法实现之。化学转化过程中,因强烈的酸碱水解作用而引起苷类物质结构和构型的改变,导致药效消失和产物不稳定。因此,酶转化与微生物转化将更具潜力,微生物转化的本质仍是酶转化,酶转化是中草药生物转化工程中的重要内容。在酶的催化作用下对中药中的苷类成分进行系列结构修饰,引起中药成分的共价结构发生改变,如化学基团的引入或去除、化学键的引入或断裂等。修饰后,可引起药理活性的改变,或中药制剂(尤其是中药口服液)风味的改善等。
有关酶法转化中药的研究开展时间不长,尚处于实验研究阶段。但是,不少学者已逐步认识到生物转化技术将是中药创新研究的重要方法之一。近年来,运用现代生物酶工程技术开展现代中药研究,在酶法转化中药研究领域取得了一些成果。如利用自制复合酶对生晒参95%乙醇提取物、人参茎叶总皂苷、三七总皂苷、三七茎叶总皂苷等系列中药有效部位进行了酶法转化研究[2,15],通过HPLC和LC-MS分析发现可以明显改变一些皂苷成分的结构,并降低相应化合物的极性,增加了有效部位中脂溶性含量;同时,利用这些复合酶直接酶法转化处理人参、三七、三七茎叶等药材,结果表明复合物酶亦能高效地转化药材中部分皂苷成分为低极性皂苷。这些低极性皂苷具有抗癌、免疫调节、改善微循环、调节消化机能、安神、抗衰老、抗紧张、预防消化道溃疡、提高生命质量、增强记忆和学习能力等多种生物活性和药效作用,还具有快速吸收、高生物利用度等特点。用酶法辅助提取清热中药黄芩活性成分时,HPLC分析发现提取物中的黄芩素和汉黄芩素等苷元含量远远高于药典的提取方法,表明酶法辅助提取有助于黄芩苷、汉黄芩苷等转化成相应的苷元[16,17]。
3 生物中药的发展方向
上文从微生物工程与中药、酶工程与中药等两方面综述了中草药生物转化工程的核心内容;同时,在中药储存、炮制、方剂配伍煎制、体内代谢等过程中也涉及到生物转化,囿于篇幅,不再详述。
中草药生物转化工程融合了传统中药制药工程、传统发酵中药技术、现代微生物技术、酶工程技术、中药成分的代谢工程等多种工程技术,其在中药新药研究开发方面具有的独特优势,可为改善中药功效、加快中药制剂的起效速度、提高生物利用度、改善制剂功效的个体差异性、创制新剂型、创制新药等方面提供崭新的技术手段,有望给中药新药研究开发注入新的活力,并将为中药创新带来革命性的变革,具有广阔的发展前景,预计不久将成为中药创新研究中的“红热点”。中草药生物转化工程的发展方向将影响生物中药的未来发展前景,今后应在以下几个方面进行深入研究:①中草药储存过程的生物转化及霉变生物转化机制研究;②中草药炮制过程中的生物转化机制研究;③方剂配伍中的生物转化原理及方剂煎制过程的生物转化研究;④加强微生物和酶工程技术在中药研究中的应用;⑤加强曲剂制备过程中的生物转化机制研究;⑥加强粪便类中药的生物转化机制研究;⑦加强生物中药制药装备的研究;⑧利用现代分析技术,建立快速而灵敏的分析检测技术手段;⑨建立有效而快速的功效筛选模型;⑩加强中药成分体内代谢转化及功效个体差异性的研究;(11)在生物转化研究过程中如何合理地贯彻中医药理论及现代科学方法论的指导思想,并吸收利用现代科学的有益成果。
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Biotransformation Engineering of TCM and the Innovation of TCM
Yu Chunhao, Zhang Haijiang, Zhang Ping
(Huaiyin Institute of Technology, Huaian 223003, China)
1 数据挖掘的概念、步骤及常用方法
1.1 数据挖掘概念、步骤 数据挖掘(Data mining,DM)即数据库中的知识发现,是从大型数据库的海量数据中提取人们感兴趣的知识,这些知识是隐藏的、事先未知的、潜在有用的信息,挖掘的知识表现为概念、规则、规律、模式等形式[1]。数据挖掘的目的在于使用所发现的模式帮助解释当前的行为或预测未来的结果[2]。挖掘步骤大致有:问题定义、数据提取、数据预处理、数据挖掘、知识评估、结果应用这六步。
1.2 数据挖掘常用方法
1.2.1 描述统计 数据总结的目的是对数据进行从低层次抽象、浓缩到高层次,得出它的紧凑描述。最简单的数据总结方法是描述统计,它包括平均数、中位数、分位数等,它常和统计图配合应用。
1.2.2 关联规则 关联规则从本质上讲是条件概率,即当A发生时、B同时出现的概率有多大?只要B离50%较远就有意义。数据关联是数据库中存在的一类重要的可被发现的知识。若两个或多个变量的取值之间存在某种规律性,就称为关联。关联包括简单关联、时序关联、因果关联。关联分析的目的是找出数据库中隐藏的关联网。有时我们并不知道数据库中数据的关联函数,即使知道也不确定。因此关联分析生成的规则带有可信度。
1.2.3 分类和聚类 这是最常用的技术。分类方法主要有:回归、决策树、神经网络。分类分析在数据挖掘中是一项重要任务。分类器的构造方法有统计方法、机器学习方法、神经网络方法等。聚类是根据事物本身潜在的特性研究对象分类的方法。通过聚类把一个数据集合中的个体按照相似性归成若干类别,使其“物以类聚”,将数据库中的记录划分为一系列有意义的子集。聚类要解决的就是实现满足这种要求的类的聚合。在进行聚类前,这些类别是潜在的,可分割的类的个数(聚类数)也是未知的。聚类大致分为统计方法、机器学习方法、神经网络方法和面向数据库的方法等。
1.2.4 偏差检测 数据库中的数据可能有一些异常记录,检测这些偏差很有意义。偏差检测的基本方法是寻找观测结果与参照值之间有意义的差别。
2 中医病历中医学数据挖掘的特点
目前中医病历中采集的中医学信息具有如下特点。
2.1 症状的模糊性 中医学对疾病的诊断是通过望、闻、问、切的四诊合参,获取有用信息,再结合医生的经验,对疾病做出诊断。症状的模糊性不仅表现在获得信息的形式多样,而且因中医症状存在着一症多名,或多症一名的现象,因此不同医生即使对同样的症状,可能会用不同的文字加以描述,比如对“患者不欲进食”的记录,可能会有纳差、食欲不振、纳呆等的不同。这种模糊性模式加大了中医学数据挖掘的难度。
2.2 症状的不完整性 病例和病案的有限性使医学数据库不可能对任何一种疾病信息都能全面地反映出来,表现为医学信息的不完全性。同时,许多医学信息的表达、记录本身就具有不确定和模糊性的特点[3],这方面在中医症状未做出标准量化方法并推行应用之前,尤为突出。疾病信息体现的客观不完整和描述疾病的主观不确切,形成了中医病历中医学信息的不完整性。
2.3 证候的复杂性 著名的王永炎院士指出了证候具有动态时空、内实外虚、多维界面的特点,简明扼要的描述了证候的复杂性。中医证候的复杂性给数据挖掘增加了难度,但这也恰好是数据挖掘发挥效力的用武之地。
2.4 治疗信息的个体化特性 中医治病之本是辨证论治,体现在“三因治宜”、“同病异治、异病同治”等方面。即使针对同一疾病相同的证,医生的处方用药也可能会有差异。这种个体化的治疗,充分体现了中医治病的精髓,而其中所蕴涵的深奥哲理和规律,用一般的研究方法难以全面发掘。数据挖掘在这方面很可能会有很高的应用价值。
2.5 挖掘过程的复杂性 中医药领域中的数据属性有离散型的,也有连续型和混合型的,对这些数据的噪声处理等预处理相当复杂,挖掘过程还需要人机交互、多次反复,其中任何一个环节都不能缺少专业人员。只有靠中医药专家的引导,针对具体问题,选择合理的挖掘方法,才能挖掘出真正有价值的知识。
在中医学数据挖掘中,应针对上述数据特点和挖掘目标,结合运用不同的挖掘方法,对非线性、不完全的信息进行智能处理,发挥各自的技术及其整合优势。
3 数据挖掘在中医药研究中的应用
近年来,数据挖掘技术在中医药研究中已得到应用。有学者认为中医药数据挖掘是中医药现代化研究的重要组成部分[4]。
3.1 中医药信息化研究 姚氏等[5]综合文献指出对中医药理论和实践进行信息化、数字化、知识化,能够克服中医名词术语过于繁杂造成的中医发展障碍,对于中医药信息进行文本数据挖掘是促进中医药信息结构化的途径之一,该问题的解决,能极大促进中医药现代化发展的进程。
3.2 中药研究 陈凯先等[6]认为对大量中药化学成分进行药效基团的建模研究,并对中药化学成分数据库进行柔性搜索,能够为更充分利用中药化学成分所含的化学信息提供技术支持。冯雪松等[7]对中药指纹图谱的特点及数据挖掘技术在其中的应用做了综述,指出中药指纹图谱由于反映了药用植物的“共有特征”,又由于地域、生长环境、采收等多种因素影响,具有统计数学中多元随机分布的“模糊性”,利用模糊数学、统计学、计算机技术等建立一种同时反应这两种特征数据库,存储中药指纹图谱信息,应用数据挖掘技术发现和解析其中潜在的信息,以评价和控制中药质量及研究中药定量组效关系。
3.3 方剂研究 乔延江等[4]综述了KDD在中药研究开发中的意义。乔氏等认为中药(复方)的KDD研究是在中医理论指导下,以数据挖掘技术作为知识发现的主要环节,对中药研发、设计、中医组方理论及规律、中药作用机制、构效关系、中药药效集团群的确认、化学成分及药理指标的预测等进行多方位、多学科、系统的现代化研究,是一个高度复杂的系统。其目的是建立传统中医理论同现代中药的科学化、系统化、可描述化的关系,是中医药现代化的重要组成部分。杨林等[8]阐述了数据库技术与Web结合实现网上中医方剂的信息挖掘。将方剂文献资料进行全方位解析,设计内容详细的数据库与Web技术结合,通过Internet开发了网上中医方剂信息分析处理系统,选择支持Web-DB的ORACLE数据库管理系统作为系统开发和运行平台。经过数据预处理、选择和筛选数据、确定分析目标、信息挖掘结果显示等阶段,完成对一批方剂数据的信息挖掘。姚美村等[9]应用数据挖掘技术对治疗消渴病的中药复方配伍的内涵进行探索性研究。以文献收录的106个治疗消渴病的中药复方为对象,经解析后建立复方特征数据库;以数据挖掘系统Enterprise Miner为平台,在单味药层次上进行消渴病复方组成药味之间的关联规则分析研究,结果显示单味药、两味药组合、三味药组合的应用规律与历代中医在消渴病治疗用药方面的论述一致。挖掘结果的可信度可达到或接近中医专家的分析能力。秦首科等[10]在构建方剂、中药和病症数据仓库的基础上,通过对数据仓库内部各种关联和映射关系的定义,利用中药和病症数据仓库的联机分析功能,探讨了方剂和其针对症状之间的联系。蒋永光等[11]对从《中医大辞典·方剂分册》中筛选出1355首脾胃方中的414种药物,经用聚类分析、对应分析和频繁集方法,从功效、归经、药性和药味等方面进行了分类特征分析,并就脾胃方的核心药物、方剂结构、“药对药”组和“方药证”的对应关联方面形成了有关技术规则和处理程序。
3.4 中医证候研究 张世筠等[12]应用流行病学和变量聚类分析的数理统计方法,对2442例中医肝证患者进行了初步研究。由调查组采集核对中医四诊资料,按肝证辨证记分标准记分,分为11个证型。经过聚类分为实证、风证、虚证3类,解决了中医各肝证的归属问题,本研究还定量地阐明肝的实证、虚证、风证的相互关系。白云静等[13]在充分阐释证候系统的非线性、复杂性特征的基础上,探析了人工神经网络方法用于证候研究的可行性,并介绍了基于人工神经网络的证候研究方法。徐蕾等[14]采用boot strap方法对406例样本进行扩增以满足数据挖掘对样本量的要求,采用基于信息熵的决策树C4.5算法建立中医辨证模型。通过决策树C4.5算法筛选出对辨证分型有意义的26个因素,按其重要程度排序;产生出清楚易懂可用于分类的决策规则,建立辨证模型,模型分类符合率为:训练集83.6%,验证集80.67%,测试集81.25%;模型区分各类证型的灵敏度和特异度也较高。认为决策树C4.5算法建立的模型效果较好,可用于慢性胃炎中医证型的鉴别诊断。吴斌[15]等探讨了肾阳虚证的辨证因子分布规律。以肾阳虚证量表为基础,从定性、定量角度收集资料。以定性评分计算各辨证因子的出现频率,用定量评分进行分层聚类分析。发现:畏寒、肢冷、夜尿、腰背发冷等辨证因子出现频率高,聚类分析提示肾阳虚主证、舌象、脉象分布较有规律。认为根据数理统计结果对肾阳虚证的辨证因子进行初筛,为肾阳虚证的量化研究奠定了基础。
4 小结与展望
利用数据挖掘技术探求中医药诊治疾病的规律,形成用数字描述和表达的中医药内容,能有力推动中医药研究的规范化进程。但由于中医药信息的复杂性和特殊性,中医药数据挖掘在挖掘对象的广泛性、挖掘算法的高效性和鲁棒性、提供知识或决策的准确性方面有更高的要求。目前中医药数据库资源已较丰富。数据挖掘技术将成为中医药现代化的重要组成部分。但从目前应用数据挖掘技术进行的中医药研究来看,中医数据挖掘尚处于起步阶段,多数是对古文献数据的整理挖掘,缺乏用于探求中医诊治疾病规律和复方用药规律的研究。这可能与中医数据的复杂性所致的数据预处理繁琐有关;如能通过建立结构化数据库,采用结构化的临床信息采集系统收集数据,将能提高中医学数据挖掘的效率及可信度。有助于发现中医的诊治规律,并创新诊治模式,提高诊疗与科研教学水平。
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中药配方颗粒是运用现代制药工艺[1],将传统饮片制成中医临床上可随证加减、即冲即饮的颗粒形式,加工过程在药厂完成,医院只进行调配工作。随着对中药配方颗粒研究的不断深入和完善,我院于 2013年3月引入中药配方颗粒及现代化药房设施。经过半年的实践,这种新概念、新技术、新设备、新的调剂方式逐步为广大医务工作者和患者所认识和接受,我们在工作中也积累了宝贵的经验和教训。
1新型调剂模式介绍
1.1设备介绍 为了开展配方颗粒的工作,我院配备了与之相适应的现代化中药房。它由药柜、专用药瓶、调剂设备、药袋盘、封口机等主要设备组成。其中每个药柜有 208个药格,每个药格均有红黄两套指示灯,可以同时支持两张处方的操作;专用药瓶的瓶身和瓶盖均带有条形码,调剂时由机器控制瓶盖的开合完成调剂工作[2];药袋盘由两部分组成,下部承载药袋,上部为28个空格,并与药袋对应,药物颗粒由药瓶经药盘上的空格进入药袋。调剂设备与电脑相连,执行电脑发出的指令。调剂每一味药品时,扫条形码后均会有语音提示,如所扫药品条码不在处方内或已调剂过,电脑均会自动识别并用语音提示,所以不会出现误调、重复调剂的情况,保证了调剂的准确性。
1.2操作模式 安装药袋于药架盘上-从HIS系统下载并确认生成调剂处方 -在调配机上安装药袋盘-根据药柜上显示灯提示取[3]下药瓶-在调剂设备上扫描条形码-确认药瓶-称重药瓶内颗粒重量-将药瓶放置到调剂位置-按调剂按钮-调剂完成取下药瓶并放回药柜-取出药袋盘并将药袋封口 -发药
2使用中需注意的问题
2.1根据工作量配备设备及人员 我院目前配备了1个配方机,2组药柜。在候药高峰期已出现候药时间过长的情况,根据配方机的操作流程特点,我认为每 1 个调配机应配备 2人,以缩短患者等候时间。此外,在处方数量日益增长的情况下可酌情再配置1个配方机。
2.2对房屋、场地要求较高 由于中药配方颗粒采用提取、浓缩、制粒等工艺[4],极易吸潮,使颗粒流动性差,导致调剂计量不准,甚至于变软、结块,无法调剂。因此在配置调剂室时,必须做到房屋密闭,并安装空调和除湿机。通过实际操作,我发现室内温度控制在 25℃以下,湿度控制在 40 %以内,就可以正常工作。
2.3严格核对程序 鉴于配方颗粒经提取加工后没有饮片的鉴别特征,一经调配无法分离。这就要求我们保证每一个调剂环节的准确性,由于调剂设备已经设置了相关监测程序[5],任何不规范操作都会使机器发出提示并拒绝执行,所以下载处方环节就成为发生差错的唯一环节。必须严格执行调剂的规章制度,一人下载处方,另一人核对无误后才能开始调剂,同样调剂结束后也必须再次核对配方机和处方上的信息,确认一致后方可发药。
3操作技巧
3.1准备软毛刷 用软毛刷及时清洁调剂瓶口,避免药物细末附着在瓶口引起污染影响调剂;每次调剂完毕,在药袋从调剂药盘取下之前,均要将残留在药盘口的颗粒用软毛刷刷入袋内,以保证每剂药的计量准确。
3.2及时清洗 调剂药盘要做到一人一清洗,自然晾干,以确保调剂过程中药盘上无其他药品残留。
3.3认真观察 虽然调剂机器在工作时应在全封闭的状态下进行,但我建议打开调剂台盖,在可视状态下调剂[6],以便能够及时发现出药不畅或空转药盘等情况,以保证调剂质量。
3.4日常管理 利用机器本身的功能进行多项管理,例如货位查询、补货、调剂日志查询等。
中药配方颗粒进入了我院的时间并不长但它的确给患者带来了方便,同事也对药学工作者提出了新的要求,如何根据配方颗粒的特点更好地为患者服务,是临床药学工作者面临的新课题。
参考文献:
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中药化学是一门结合中医药基础理论和临床用药经验,主要运用化学的理论和方法及其他现代科学理论和技术等研究中药化学成分的学科。其研究内容包括中药有效成分的化学结构、物理化学性质、提取、分离、检识、结构鉴定或确定生物合成途径和必要的化学结构的修饰或改造,以及有效成分的结构与中药药效之间的关系等[1]。中药化学是中药类专业的一门专业课或专业基础课,也是从事中药现代化研究和研制新药的基础学科。在教学中,怎样使学生较快地理解抽象的理论概念、各种反应现象、提取和分离的原理及操作方法等,并顺利实现由理论到实践的过渡,往往是授课中的重点和难点。计算机辅助教学(Computer-aidedInstruc-tion,简称CAI),作为一种现代的教学手段,由于具有多样性、形象性、直观性、丰富性、灵活性等特点,可以集声音、图像、视频和文字等为一体,将抽象的理论概念和实验以形象、直观的形式来显示,帮助学生由感性认识向理性认识过渡,从而能够极大地丰富课堂教学,促进学生对知识的理解和记忆,培养学生思维能力,提高学生的素质,大大提高教学效果。
一、CAI在中药化学教学中的优势
1.丰富教学内容,提高教学效率
在传统的/一支粉笔,一块黑板0的教学手段中,教师要在备课时花很多时间来准备讲稿、教案,课堂上还要浪费大量时间在板书上。由于中药化学课程中涉及很多复杂的化学结构式,在板书时很容易因为笔误造成学生的疑惑,产生负面影响。CAI具有容量大、速度快、效果好的优点。通过CAI课件,教师可以节省大量的板书时间,从而有更多的时间进行充分的讲解,并可适当加入当前有效成分提取分离的新技术以及结构鉴定的新方法等,从而增加讲授内容,补充课外阅读资料,扩大学生知识面。
2.图文、声像并茂,生动形象,提高教学效果
中药化学这门课,研究内容中所涉及的中草药、化合物的结构、提取分离步骤、结构鉴定波谱图相当多。运用CAI教学,可以将各种中草药的实物图、化合物的结构、提取分离具体的步骤、各类化合物的波谱图通过屏幕以动、静结合的方式直接展示给学生,使学生感受直观,记忆深刻。这样的教学避免了仅以口述讲解,枯燥乏味的缺点,既吸引学生的注意力,又给学生丰富的感知,化难为易,使学生对知识点的掌握更加扎实,教学效果良好[2]。如渗漉法的原理,当溶剂渗进药粉溶出成分比重加大而向下移动时,上层的溶液或稀浸液便置换其位置,造成良好的浓度差,使扩散能较好地进行。可以用CAI课件制作动画来演示其过程。这些抽象而操作性又强的内容,借助CAI课件来讲解就很容易,学生学习兴趣也高,效果也好,可谓事半功倍。
3.辅助实验教学
通过CAI课件,可以将实验室搬进普通教室。中药化学是一门理论密切联系实际的课程,实验项目很多,但由于学时的限制,每个实验项目不可能全部都开设,只能开设一些有代表性的实验。其他实验仅能依靠教师描述和传统的教学用具进行授课,显得抽象、空洞,不容易被学生全面接受、理解和记忆。此外实验教学通常是在学习完理论知识后,再进入实验室进行的。因此,学生对知识的接受总是不能从听觉和视觉两方面同步进行,达不到现代化教学的目的。教师将大量的文本、图片、图像、三维模型,并配合生动形象的动画、视频、音频,直接展示给学生,避免教师口述讲解、枯燥乏味的缺点,使学生感受直观,记忆深刻,同时也将实验器材的准备,仪器的组装等流程演示给学生看,可以为之后的实验课奠定坚实基础。
4.充分调动学生学习的主动性,发挥学生的主体作用
以往的中药化学教学,是以教师为中心,学生则处于受灌输的被动地位,而且在教学过程中,教师有时不能兼顾学生个体之间接受能力的差异,使用的教学方法单一,只是一味的灌输。这样导致学生缺乏主动思考的能力,而且难以激发每一位学生求知的潜能和欲望,学生的主动性和积极性难以得到充分的发挥。CAI的交互功能可以为学生创造一个富有吸引力、知识全面准确、能调动学生兴趣和潜能的个性化自主学习环境。采用有效的课件组织方式和丰富的内容,解决学生在理解上的快慢问题;用广泛的相关知识点链接,来平衡学生自由基础知识和背景的差异;面向研究生的课题,相关的前沿论文的剖析、分类介绍相关互联网网站链接的方法,指引学生中的领先者进入深层现代中药科学领域[3]。学生也可以通过E-mail、留言板等对话工具,和教师进行交流探讨,改变传统信息单向传递的情况,促进主动式学习,充分调动学生的主观能动性。
5.资源共享
CAI课件可以通过网络、光盘、移动硬盘等方法复制传播,成为学生课后复习的资料,也可成为教师之间共享的教学资源,这十分符合现代社会教育的教育理念。
二、CAI在中药化学教学中应注意的问题