表观遗传学研究精选(九篇)

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第1篇：表观遗传学研究范文

1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。

1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。

1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。

2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。

2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。

3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗,发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中,Oki等将DAC和伊马替尼(imatinib)联合使用治疗白血病耐药患者,结果说明,应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用,并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究,结果显示,在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率,这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

第2篇：表观遗传学研究范文

自从1957年Waddington提出表观遗传学的概念后，表观遗传学和表观基因组学有了相当大的发展。表观基因组学是在全基因组水平上研究表观遗传学标志及其与基因表达的相互关系。这一新兴领域已对毒理学研究与实践产生重大的影响。国内，表观遗传学在毒理学研究已较深入地开展了一些研究，并发表了综述。

1外源化学物的表观遗传毒性

基因表达的表观遗传调控是通过DNA甲基化，组蛋白编码和相关的非编码RNA(如miRNA)来完成的。3种机制各自的贡献取决于特定基因及其环境，如物种，细胞类型，机体的发育阶段和年龄，此外，每个因素可能受到其他因素的影响。因此，表观基因组的调控是一个强大的和动态的综合过程，在发育和维持分化状态中起关键作用。虽然表观基因组不是所有的改变预期都是有害的，但有些可能产生有害结果(如发育异常，增加疾病易感性等)。在体外，动物和人类的研究已经确定了几类环境化学物，可以修饰表观遗传标志，包括金属、过氧化物酶体增殖剂、空气污染物、毒物和内分泌干扰物/生殖毒物。目前环境化学物表观遗传标志的研究大多数集中在DNA甲基化，只有少数研究涉及组蛋白修饰和miRNA(表1～3)。外源化学物引起表观遗传学改变可影响细胞应激，并是潜在可逆的;也可能是可遗传的。表观遗传毒性(epigenotoxicity)是指脱离外源化学物暴露后，可遗传的有害改变。广义的表观遗传毒性也可以包括外源化学物引起非遗传的表观遗传学改变中介的外源化学物毒效应。可遗传的表观遗传毒性和表观遗传改变中介的毒效应是有区别的。表观遗传毒性可以被分为有丝分裂的，减数分裂的或跨代遗传的3类。表观遗传毒性这一新兴研究领域对毒理学产生了重大的影响。下文主要讨论目前表观遗传毒性测试的主要发现及国际生命科学研究所(ILSI)“评估表观遗传变化”的研讨会的意见。

2表观遗传毒性的主要发现

2.1化学致癌近年来在多种肿瘤细胞观察到表观遗传事件。表观遗传事件可能引起基因表达的变化通过DNA甲基化，组蛋白修饰和/或染色质重构。并估计，在肿瘤细胞中检测到甲基化变化的数目远远多于遗传改变的数目。研究发现表观遗传事件参与环境与职业因子诱发癌变进程的引发和进展。DNA甲基化异常对肿瘤发生有因果关系作用，甲基胞嘧啶增加突变可能性，增加致癌物结合，肿瘤抑制基因沉默，DNA修复基因沉默，癌的DNA低甲基化和遗传学改变。组蛋白修饰可能通过影响DNA修复和细胞周期关卡，引起遗传学改变。传统的致癌性试验可确定表观遗传修饰诱导肿瘤的可能性。许多不同的啮齿类致肝癌物已被确定，而研究发现这些化合物的作用模式并无遗传毒性，与人类也无关联性。例如过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-A)介导的和构成性雄甾烷受体(CAR)介导的啮齿类动物癌变。肝肿瘤促长剂苯巴比妥(PB)，其与CAR的激活和随后的效果相关。PB诱导的啮齿类表观遗传学改变包括甲基化改变的区域，基因表达的特殊改变和外源性及内源性化合物的代谢。持续的核受体介导的肝脏致癌物的分子分析，将更加明确地表征每个受试化合物的作用模式。表观基因组正常变异性的表征和与处理相关的表观遗传学影响的理解，将是研究致癌作用模式的巨大挑战。

2.2遗传毒理学评价化学物引起遗传损伤的能力是风险评定的重要内容。表观遗传学影响基因表达的可遗传的变化可能构成遗传毒性。表观遗传导致基因改变的机制包括:错配修复基因表观遗传缺陷，增加DNA修复基因表观遗传缺陷与癌症特定突变谱相关，参与双链断裂修复的基因的表观遗传失活，有丝分裂关卡基因表观遗传缺陷，致癌物解毒基因与甲基胞嘧啶突变可能性增加，DNA全面低甲基化和染色体不稳定等。已经确定表观遗传学改变在肿瘤形成中具有一定的作用。在肿瘤发展过程中DNA甲基化模式的改变往往是最早观察到的分子事件。甲基胞嘧啶(5meC)已知是C∶G至T∶A转换突变的热点，起因于胞嘧啶自发性水解和酶脱氨基率的增加和DNA修复降低。增加的5meC脱氨基率和T碱基修复受限可解释在CpG位点突变频率的增加。人类肿瘤p53基因突变的1/4和肿瘤抑制基因p16的C-T转换的1/3已知会发生在CpG位点上。突变的增加也可能来自于饮食中甲基供体的不足。已证明叶酸补充剂能减少溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的风险和和预防结肠癌细胞p53突变。参与叶酸代谢的酶遗传多态性影响表观遗传标志，改变SAM水平，并能调节结肠癌的风险。也已提出DNA氧化性损伤在癌症的发生、心血管疾病和衰老中所起的作用。8-羟基鸟嘌呤(8oxoG)改变了CpG二核苷酸相邻的C的甲基转移酶活性，可能改变DNA甲基化。在CpG内C5-位的损伤影响DNA甲基化。在体外，5meC和5-氯C因启动子甲基化引起次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Hgprt)基因的沉默。此外，CpG内的8oxoG和HmC或显著减少结合于DNA的MeCP2，并直接导致染色质结构改变。光二聚物，烷基化碱基，脱碱基位点，以及链断裂也会诱导DNA的甲基化变化。对性细胞的致突变性将于下文讨论。体外哺乳动物细胞基因突变试验能够筛选表观遗传学介导的危害。例如，在不同啮齿类细胞系经5-氮胞苷处理TK基因可恢复活性。此外，DNA合成抑制剂3-叠氮基-3-脱氧胸苷(AZT)可引起TK位点超甲基化。应进一步开发筛选试验以确定表观遗传学中介的遗传毒性。

2.3发育与生殖的表观遗传毒理学完全分化的体细胞，在正常情况下，将有相对稳定的表观基因组传递到子代细胞。但在哺乳动物的发育过程中，早期胚胎发育过程(着床前)，以及在子宫内原始生殖细胞的发育过程中，有两个表观遗传学的重编程阶段，重新设置DNA的甲基化模式。这两个发育的表观遗传重编程事件有可能是破坏表观遗传编程的敏感窗口。发育和生殖毒理学家特别感兴趣的是毒物暴露是否可以直接改变发育的表观基因组，有害的表型是否可跨代遗传，及因此存在的潜在危害。表观遗传编程紊乱可能有助于对表型的跨代遗传。使用Avy小鼠(黄色刺小鼠)模型，饮食暴露双酚A，使Avy和CabpIAP亚稳外延等位基因低甲基化。甲基供体膳食补充剂或染料木素可抵消此低甲基化效应。这些结果与造成表观遗传影响的其他内分泌干扰物报告一致。在环境相关水平低浓度的双酚A(1.2和2.4μg/kg体重)对大鼠可诱导跨代遗传表型异常。暴露于双酚A围生期雄性后代的计数和活力降低，并在F3代持续这些表型。甲氧滴滴涕和乙烯菌核利在子宫中暴露也会导致跨代生殖遗传表型异常。虽然甲氧氯和乙烯菌核利在高于人类接触的剂量观察到病理学改变，但此研究提供了一个模型来研究表观遗传跨代的机制。已证明，乙烯菌核利暴露后破坏了多达3代的小鼠一些印迹基因甲基化模式，这表明跨代遗传异常的表型也有表观遗传的基础。

2.4免疫毒理学已发现，表观遗传调控多能幼稚辅T细胞(Th)分化的启动和其效应亚群的成熟。启动后不久，幼稚T细胞同时转录低水平的Th1(CD4)和Th2(CD8)细胞因子，包括IL-2。在选择性转录成为Ifng(Th1细胞因子标记)或Th2细胞因子基因(IL-4和IL-5，IL-13)之前需要几次复制。在体外用5-aza诱导T细胞，导致由早先不产生这些细胞因子的T细胞系产生IL-2和IFN-g。在用组蛋白去乙酰酶抑制剂处理的CD4T细胞研究证实干扰素IFN-G和Th2型细胞因子的表达增强。上述研究结果表明，表观遗传机制是Th细胞分化和功能的关键因素。尽管与小鼠相比，人类IFNG基因缺乏脱甲基化，分化的人类Th细胞CpG甲基化分析显示出与小鼠类似的结果。将化学物诱导的小鼠T细胞分化的表观遗传学改变数据外推到人应要谨慎。

2.5其他终点从鼠类模型或单一基因的表观遗传学的某些成果已被外推于人类疾病原因。表观遗传学基础的表型被认为是人类疾病的起源有待进一步的研究，特别是确定表观遗传的正常变异和评价表观遗传影响需要适当的实验设计和对照。已经提出，内分泌干扰物的表观遗传毒性可能导致暴露人群的许多发育，代谢和行为障碍。对其他靶器官或终点的表观遗传毒性还有待研究。

2.6检测流程和模型Szyf2007年对检测表观遗传毒性提出的研究思路为:①在生命一个时间点的环境暴露可能会改变表观遗传编程，导致稳定改变表型和反应性，②毒物暴露可能导致表观遗传重编程，导致生命后期表型的变异。Reamon-Buettner和Borlak提出使用动物模型(如鼠类)环境暴露后分析表观遗传机制的研究方案，见图1。已推荐了检测表观遗传毒性的动物模型，特别是Avy小鼠和Axin1融合(Axin1Fu)小鼠能用于研究表观遗传学和发育畸形之间的联系，因为在特定的DNA甲基化模式的改变可以与小鼠遗传疾病广泛链接。

3ILSI的“评估表观遗传变化”研讨会

2009年10月ILSI的健康与环境科学研究所(IL-SI/HESI)主办“评估表观遗传变化”研讨会，评估和提高表观遗传学方面的科学知识基础及其在疾病中的作用，包括跨代的表观遗传变化的影响，还讨论了将表观遗传纳入安全性评价的几个问题。

3.1可能用于评价化学物产生表观遗传毒性的模型系统大鼠和/或兔可能是评价外源化学物产生表观遗传变化影响F1和/或F2和F3代的适当的模型。小鼠可能是更易于处理的模型，因为小鼠基因组有更多的数据，并已有用于检测表观遗传变化的工具。已建议Avy小鼠模型作为潜在的筛查工具，其毛色受亚稳Avy等位基因IAP隐蔽启动子附近CpGs甲基化状态的影响。然而，Avy小鼠模型用于筛选可能过于敏感。其他可能的模型包括斑马鱼和秀丽隐杆线虫，以及蜜蜂和果蝇。体外模型是使用哺乳动物细胞或利用干细胞。干细胞包括其他物种不存在的印迹基因。印迹基因有可能作为确定表观遗传改变的感应器。以上讨论的模型有可能用于潜在危害识别，并提供机制基础。然而，将很难直接解释这些数据对整体动物和人类的意义。在表观遗传模型转化为管理决策测试之前，需要进行大量的基础工作和验证研究。

3.2可能评价的终点/靶对于表观遗传变化的指标，应确定适应反应还是有害反应。确定表观遗传修饰与可能提示特定有害影响的疾病相关基因表达改变之间的因果关系或强的关联需要表型锚定。在发现受影响的表观遗传效应的基因与某种疾病相关的基础上，应建立由表观遗传机制调控的基因数据库。表观遗传效应很可能有物种，组织，暴露和时间特异性。目前，在研究中实验对照组是化合物反应表观遗传变化的最适当的参照，建立表观遗传印迹的参考对照范围可能是有意义的，因为这些区域甲基化模式可能更趋于稳定和遗传。

3.3可能应用的技术关于DNA甲基化和miRNA，以阵列为基础的平台，针对人类和小鼠样品已优化。针对大鼠可用的工具有限，但可用根据大鼠基因组序列基于阵列的高通量方法。虽然硫酸氢盐为基础的测序评价DNA甲基化方法可用于所有物种，但需要发展高通量测序方法。区分异常信号和背景信号并不容易，最大的挑战将是数据分析和解释，应发展信息学。

3.4管理机构的观点为了将表观遗传毒性纳入风险评定，有很多的考虑。必须明确的问题，理解环境、营养和/或药物暴露对个人，群体及跨代水平的公共健康的潜在长期影响，界定希望解决的问题，确定模型系统。这就需要努力使与有害结局和基线改变相联系的研究设计、方法和模型标准化。以适当的参考化合物、途径和剂量验证该模型。模型试验检测的任何变化必须以合理的方式链接到表型或临床结局。对于法规测试，方法必须标准化，具有重复性和重现性。为了将表观遗传数据有效地纳入人类风险评定，最好与管理机构共同努力，确定一个正常基线范围，并与有害结局关联，界定公共卫生关注的适当水平。管理机构将需要开发分析工具，以对公共健康方面的数据进行解释，并将此类数据应用于风险评定模式和慢性健康结局。

第3篇：表观遗传学研究范文

关键词 表观遗传学；获得性遗传；灵活性；可逆性

中图分类号 Q3 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2013）08-0248-02

表观遗传是指生物不改变基因序列而只通过化学修饰来调控基因表达所导致的可遗传的改变，与之对应的学科就是表观遗传学（epigenetics），它最早于1939 年由英国学者Waddington在其著作《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程[1-3]。近年来，表观遗传学已成为生命科学研究的前沿和热点，其帮助生物适应环境和应对外力胁迫的作用和优势已逐渐被揭示出来，不仅在改良生物新品种和防治疾病等应用方面显示了巨大的潜力，而且还为人类进一步认识和理解生物进化提供了全新的思维方式。

1 表观遗传修饰

表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰[1，4]。DNA甲基化是真核生物基因组中最常见的一种DNA共价修饰形式。在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG二核苷酸是甲基化的主要位点。DNA甲基化时，胞嘧啶从DNA双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5′位上，形成5-甲基胞嘧啶（5m C）。真核生物中有2%～7%的胞嘧啶存在甲基化修饰，同时70%的5-甲基胞嘧啶参与了CpG序列的形成，而非甲基化的CpG序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。DNA甲基化会导致基因转录抑制或沉默，与胚胎发育、组织特异性基因的表达调控、X染色体失活和基因组印记等密切相关，不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传下去。

组蛋白是染色体基本结构——核小体中的重要组成部分，其氨基端尾巴上的许多残基可以被共价修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化、羰基化等修饰，其中甲基化和乙酰化是最普遍最重要的组蛋白修饰。组蛋白修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性，改变染色质的疏松或凝集状态，也可影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性，调控基因表达，进而导致转录激活或基因沉默，参与细胞分裂、细胞凋亡和记忆形成等众多生命过程。

除了DNA甲基化和组蛋白修饰外，表观遗传修饰还有染色质重塑、基因组印记、非编码RNA和副突变等。研究表明，表观遗传修饰过程是相当复杂的，许多修饰存在着依赖关系和协同作用[4]。比如，组蛋白修饰可以指导DNA甲基化[5-7]，从而导致基因沉默或激活。同时，DNA甲基化也可引导组蛋白修饰[8-9]，进而影响基因转录等。

2 灵活性

由于化学修饰比改变基因结构更快捷、更容易，所以相对于稳固的基因型遗传来说，表观遗传则具有更大的灵活性。这为生物快速适应千变万化的环境提供了一种适宜的应变机制。最新的研究发现，古生物能够适应快速变化的环境所依赖的正是表观遗传修饰。在距今3万年前，全球气候波动频繁，短时间内便可出现巨大起伏。按照传统的“基因突变+自然选择”的进化模式，生物肯定难以跟上这么快的节奏，然而事实上绝大多数生物都能够快速地适应这种巨大的气候变化压力而不至于灭绝，这其中的秘密就在于表观遗传修饰。Llamas et al[10]通过对冻土层中发掘出的3万年前美洲野牛的DNA胞嘧啶甲基化分析，发现这一时期野牛的表观遗传变化在2代内即可产生，也就是说，产生可遗传变异所需的时间远低于传统进化模式所需要的时间。这一结果表明，是表观遗传修饰帮助古代的动物度过了环境巨变的难关。具有土生习性的植物，由于难于移动，其生长、发育和繁殖更容易遭受逆境（如干旱、病虫侵袭和辐射等）胁迫影响。面对各种逆境压力，植物应变的对策也是表观遗传修饰。美国学者Dowen et al[11]研究发现，植物在受到病菌侵袭时，其全基因组会出现大量DNA甲基化修饰的改变，并且这种甲基化修饰会因环境刺激的变化而变化，以动态的方式调控基因表达，限制感染病菌的生长，帮助植物抵御病菌的入侵。表观遗传与环境密切相关，所以植物表观基因组存在明显的地域差异[12]，这种表观遗传差异在帮助生物适应不同的环境和向多样性发展方面发挥着至关重要的作用。

3 习得性

表观遗传修饰有2个明显特征：一是受环境影响，生物可以通过表观遗传修饰来改变性状；二是这些与环境相适应的表型（性状）可以遗传下去。这2个特征所表现出的获得性遗传，为生物的多样性和种群的适应性演化提供了一种习得性进化机制。最早关于DNA甲基化的可遗传特性是通过agouti viable yellow（Avy）小鼠模型研究发现的。该研究确定了一个启动子被甲基化的程度与小鼠的毛色（即棕色小鼠）的关联性[13-14]。英国学者Enrico Coen及其同事[15]发现，在野生植物群体中存在可遗传的具甲基化修饰的突变株。一种名为柳穿鱼的野生植物的正常植株的花呈两侧对称状。Enrico Coen et al在研究中发现了一种突变体，该突变体的花呈辐射对称状，而这一表型突变是由一个叫Lcyc的基因被甲基化修饰导致的，该基因与控制金鱼草（Antirrhinum）的背腹不对称的cycloidea基因同源。Lcyc的基因高度甲基化导致基因沉默，无法正常转录，这一基因在向后代传递时保持了甲基化状态，后代植株的花也呈辐射对称状。Rechavi et al[16]在一项研究中发现，表观遗传能够帮助线虫获得可遗传的免疫力。他们利用一种昆虫病毒Flock house virus（FHV）感染线虫，发现线虫通过RNA干扰的方式沉默病毒基因从而获得了针对这一病毒的免疫力。当这些线虫的后代再暴露在这类病毒中时，它们仍然具有对病毒的免疫力。

由表观遗传所致的获得性遗传现象不仅发生在线虫、植物中，而且在小鼠、猪和人类的研究中均被发现[16-19]。这种获得性遗传对于生物积累应对外力胁迫的经验和向多样性发展是极其重要的。一些生物之所以能够在十分恶劣的环境和强大的天敌胁迫下长久生存下来并不断进化，一个重要的原因就是生物能够遗传和继承抗胁迫的能力。虽然目前还不能证明表观遗传会转化为基因型遗传，但是从表观遗传的机制来看，这种转化是完全可能的。因为有研究发现，DNA甲基化修饰可以永久改变遗传密码。例如，胞嘧啶C的甲基化会使核酸经脱氨基作用转变为胸腺嘧啶T[20]。按照遗传漂变中性理论[21]，C转变为T的过程应该是随机的，但是人们发现甲基化CpG岛中的自发性脱氨基比非甲基化CpG序列中的将近快2倍，而人类基因组中近80%的甲基化位点发生在CpG序列中的C上（后跟有鸟嘌呤G）。这些现象用“随机”无法解释，人类更相信是生物机体有目的的为之。或许表观遗传是基因型遗传的前奏和准备，而基因型遗传则是表观遗传的积累和沉淀。所以，表观遗传很可能是基因型遗传的一个中间过渡阶段，通过这个中间过程的筛选，可以把更适应的性状选择和保留下来，以有利于生物的生存和进化。

4 可逆性

表观遗传的可逆性主要是指表观修饰的可逆性。这种可逆性既可使基因沉默[22-23]，又能够激活基因[24-25]。反映到表型上就是一种性状既可后天获得并能够遗传下去，也可在获得后又很快消失。这种可逆性也是一种灵活性，它在生物某些机能和组织的自我矫正、修复中发挥了重要作用。表观遗传修饰其实也是一把双刃剑，它虽然在帮助生物快速适应环境和应对外力胁迫方面起着至关重要的作用，但是不当的表观遗传修饰也会对生物产生负面作用，如导致细胞癌变等[26-27]。基因突变引发的癌变是无法逆转的，但是表观遗传修饰（表型突变）导致的癌变则可以通过表观遗传修饰来治愈。例如，Okada et al[28]发现了一种蛋白质复合体——延伸体（elongator），能够清除DNA上的表观遗传标记物，对胚胎发育过程形成不同类型的细胞有重要作用。这种延伸体就可能通过清除表观遗传标记的方式再次激活肿瘤抑制基因，从而使肿瘤细胞逆转化为正常细胞。赵雅瑞等[29]发现，siRNA诱导EZH2基因增强子的表观沉默能够抑制前列腺癌细胞的增殖和生长。近年来，类似的表观遗传抑制癌细胞生长的研究层出不穷[26-27，30]。另外，在细胞分裂和DNA复制中经常会发生DNA双链断裂，需要及时修复，否则就会影响基因组的稳定，引发癌变。研究表明，组蛋白的共价修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰，对DNA修复进程起着关键的调控作用[31]。

5 结语

表观遗传修饰具有不改变DNA序列而能够导致遗传变化的特点，为生物快速适应瞬息万变的环境和应对外力胁迫提供了一种应变机制。但是，这种机制对生物适应环境、多样性发展和生物进化的作用目前还无法评估。随着研究的深入，表观遗传修饰的分子机制和若干修饰细节将逐步被揭示，表观遗传的优势和作用必将进一步地凸显在人类面前。

6 参考文献

[1] DUPONT C，ARMANT D R，BRENNER C A.Epigenetics：definition，mec-hanisms and clinical perspective[J].Semin Reprod Med，2009，27（5）：351-357.

[2] 李光雷，喻树迅，范术丽，等.表观遗传学研究进展[J].生物技术通报，2011（1）：40-49.

[3] 董玉玮，侯进慧，朱必才，等.表观遗传学的相关概念和研究进展[J].生物学杂志，2005，22（1）：1-3.

[4] 李建许，刘红林.DNA甲基化与组蛋白甲基化的关系[J].遗传，2004，26（2）：267-270.

[5] JIEJUN WU，SHU-HUEI WANG，DUSTIN POTTER，et al.Diverse histone modifications on histone 3 lysine 9 and their relation to DNA methylation in specifying gene silencing[J].BMC Genomics，2007（8）：131.

[6] LEHNERTZ B，UEDA Y，DERIJCK AA，et al.Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin[J].Curr Biol，2003，13（14）：1192-1200.

[7] CERVONI N，SZYF M.Demethylase activity is directed by histone acety-lation[J].Biol Chem，2001，276（44）：40778-40787.

[8] SOPPE W J，JASENCAKOVA Z，HOUBEN A，et al.DNA methylation controls histone H3 lysine 9 methylation and heterochromatin assembly in Arabidopsis[J].Embo J，2002，21（23）：6549-6559.

[9] BIRD A.DNA methylation patterns and epigenetic memory[J].Genes Dev.，2002，16（1）：6-21.

[10] LLAMAS B，HOLLAND M L，CHEN KEFEI，et al.High-Resolution Analysis of Cytosine Methylation in Ancient DNA[J].PLoS ONE，2012，7（1）：e30226.

[11] DOWEN R H，PELIZZOLA M，SCHMITZ R J，et al.Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109（32）：2183-2191.

[12] SCHMITZ R J，SCHULTZ M D，URICH M A，et al.Patterns of population epigenomic diversity author[J].Nature，2013，495（10）：193-198.

[13] DUHL D M，VRIELING H，MILLER K A，et al.Neomorphic agouti muta-tions in obese yellow mice[J].Nat Genetm，1994（8）：59-65.

[14] MICHAUD E J，VAN VUGT M J，BULTMAN S J，et al.Differential expre-ssion of a new dominant agouti allele（Aiapy）is correlated with methylation state and is influenced by parental lineage[J].Genes Dev，1994，8（12）：1463-1472.

[15] COLNEY LANE，NORWICH NR4 7UH，UK.An epigenetic mutation （下转第252页）

（上接第249页）

responsible for natural variation in floral symmetry[J].Nature，1999，401（6749）：157-161.

[16] RECHAVI O，MINEVICH G，HOBERT O.Transgenerational inheritance of an acquired small RNA-based antiviral response in C. elegans[J].Cell，2011，147（6）：1248-256.

[17] BRAUNSCHWEIG M，JAGANNATHAN V，GUTZWILLER A，et al.Inv-estigations on transgenerational epigenetic response down the male line in F2 pigs[J].PLOS ONE，2012，7（2）：30583.

[18] HEIJMANS B T，TOBI E W，STEIN A D，et al.Persistent epigenetic diff-erences associated with prenatal exposure to famine in humans[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105（44）：17046-17049.

[19] CARONE BR，FAUQUIER L，HABIB N，et al.Paternally induced trans-generational environmental reprogramming of metabolic gene expression in mammals[J].Cell，2010，143（7）：1084-1096.

[20] SHEN J C，RIDEOUT W M，JONES P A.The rate of hydrolytic deamination of 5-methylcytosine in double-stranded DNA[J].Nucleic Acids Res，1994（22）：972-976.

[21] WEN-HSIUNG L I.Kimura’s Contributions to Molecular Evolution[J].theoretical population biology，1996（49）：146-153.

[22] WEINBERG M S，VILLENEUVE L M，EHSANI A，et al.The antisense strand of small interfering RNAs directs histone methylation and transcriptional gene silencing in human cells[J].RNA，2006（12）：256-262.

[23] CAO R，WANG H，WANG L，et al.Role of Histone H3 Lysine 27 methylation in polycomb group silencing[J].Science，2002（298）：1039-1043.

[24] BERT S A，ROBINSON M D，STRBENAC D，et al. Regional Activation of the Cancer Genome by Long-Range Epigenetic Remodeling[J].Cancer Cell，2012，23（1）：9-22.

[25] INOUE A，ZHANG Y.Replication-dependent loss of 5-hydroxymethyl-cytosine in mouse preimplantation embryos[J].Science，2011，334（6053）：194.

[26] DAWSON M A，KOUZARIDES T.Cancer Epigenetics：From Mechanism to Therapy[J].Cell，2012，150（1）：12-27.

[27] 张永彪，褚嘉祐.表观遗传学与人类疾病的研究进展[J].遗传，2005，27（3）：466-472.

[28] YUKI OKADA，KAZUO YAMAGATA，KWONHO HONG，et al.A role for the elongator complex in zygotic paternal genome demethylation[J].Nature，2010，463（28）：554-558.

[29] 赵雅瑞，罗诚祖，黄文彬，等.siRNA诱导EZH2基因增强子的表观沉默及其对人前列腺癌细胞的增殖抑制[J].中国男科学杂志，2009，23（7）：4-9.

第4篇：表观遗传学研究范文

关键词 硒 表观遗传修饰 表观标志物抑制剂 抗癌药 开发

中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）03-0075-04

Selenium compounds ― looking forward to be developed as epigenetic targeting selenium-containing anti-tumor drugs*

ZHU Huiqiu1**， HUA Yan1， WANG Mingli2***

（1. Anhui Huaxin Pharmaceutical Co. Ltd.， Hefei 230000， China； 2. Anhui Medical University， HeFei 230032， China）

ABSTRACT Selenium compounds can produce an intervention effect on the abnormality of epigenetic modification and then repress the occurrence and metastasis of tumor. They can be used as the inhibitors of some tumor specific epigenetic markers and expected to be developed as a new type of epigenetic targeting selenium-containing anti-tumor drugs.

KEy WORDS selenium； epigenetic modification； inhibitors of epigenetic markers； anti-cancer drugs； development

硒最重要的生物学功能是抗癌，并以多种机制发挥其抗癌作用。近年来的研究发现，硒又可对表观遗传学调控机制异化产生干预影响，特别是对在肿瘤发生机制中的特异性靶点进行干预，进而阻抑肿瘤的发生及转移。硒化物是某些肿瘤特异性表观标志物有效的抑制剂。硒的这个功能不仅对临床肿瘤诊断、治疗、预防具有现实意义，更为“含硒表观靶向抗癌药物”开发提供了科学依据。“含硒表观靶向抗癌药物”是期待开发的新型抗癌药。现就近些年在这些方面的相关研究作一简要介绍。

1 表观遗传学

什么是表观遗传学？从孟德尔遗传规律讲，亲代（一代）把遗传信息传递给子代（二代），主要由携带遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）分子中碱基的排列顺序（即碱基序列）来决定，并在细胞核内遗传。但人们在研究中发现，在DNA碱基序列以外还有一套调控机制，包括 DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA等，它们在不涉及改变DNA碱基序列的情况下，影响转录活性并调控基因的表达，改变机体的性状，并且是一种可以预和逆转的遗传机制。这种非孟德尔遗传现象，称作表观遗传学[1-2]。

2 硒对表观遗传修饰异常产生干预及逆D作用

肿瘤发生发展的主要生物学原因是原癌基因活化和抑癌基因失活[3]。研究显示，DNA甲基化水平同这些基因的表达密切相关。通常情况下，甲基化水平同基因表达呈负相关，甲基化程度越高，基因表达活性越低，甲基化程度越低，基因表达越活跃[4]。

DNA甲基化主要表现为基因组整体甲基化水平降低和局部CpG岛[在哺乳动物中富含胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的一段DNA称为CpG岛]甲基化程度的异常升高，人类基因组的甲基化主要发生在CpG岛[5]。

研究表明，实体瘤普遍存在基因组广泛低甲基化现象，低甲基化使原癌基因活化，癌细胞异常增殖；低甲基化还使肿瘤转移增加，例如胃癌的甲基化水平越低，癌细胞浸润、转移的倾向越明显[6]。

CpG岛的甲基化程度异常升高，会导致某些抑癌基因表达沉默，进而参与肿瘤的发生发展。在正常情况下，CpG岛为非甲基化。当肿瘤抑癌基因的启动子区域（CpG岛）过度甲基化，就会使抑癌基因的表达沉默。其间DNA甲基转移酶（DNMT）家族中的DNMT1发挥着重要的调控作用，它的高表达导致抑癌基因在CpG岛失活。所以，CpG岛高甲基化成了多种肿瘤特异性表观标志物，已成为临床多种肿瘤早期诊断的依据和指标[7]。

近年来，作为表观遗传学调控机制之一的组蛋白修饰在肿瘤研究领域受到越来越多的关注。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调控，而编码HAT或HDAC的基因如果发生染色体易位、扩增等突变会导致某些肿瘤的发生。

可见，DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传修饰异常是肿瘤发生的另外一个机制。而近年研究发现，硒通过靶向干预可逆转甲基化和乙酰化异常的过程，从而抑制肿瘤的发生及转移。硒化物成了潜在的治癌新药物，是亟待开发、临床应用前景可观的“含硒表观靶向抗癌药物”。

2.1 硒对DNA甲基化产生干预作用

研究表明，膳食硒通过干预表观遗传过程显示出其抗癌潜力，膳食缺硒时组织呈现整体低甲基化[8]。Davis等[9]早些时候研究发现，给大鼠喂食缺硒膳食，其肝脏和结肠都出现显著DNA低甲基化，而经硒处理的人结肠癌细胞株Caco-2 DNA甲基化水平显著高于未经硒处理的对照组，据此研究者认为，膳食缺硒会增加肝脏和结肠肿瘤的发生。Remely等[8]研究表明，膳食硒营养缺乏会引起动物组织和人体结肠癌DNA低甲基化。我国学者徐世文等[4]通过实验也发现，饲料硒缺乏可导致鸡肌肉组织 DNA甲基化水平降低。硒对DNMT有抑制作用，缺硒会导致DNMT活性增加，使原癌基因活化，引起结肠癌等多种肿瘤发生。保持硒等营养素均衡摄入，有利于维持DNA甲基化正常水平及抑制DNMT活性[6]。

CpG岛DNMT1的高表达是使抑癌基因失活的重要机制。抑制DNMT1靶酶活性，使失活的抑癌基因复活，是肿瘤治疗中探索的新途径。硒在多种肿瘤中有去甲基化的生物学功能，能诱导失活的抑癌基因重新活化和表达[3]。研究发现，硒可以直接干预DNA甲基化，抑制腺癌细胞株DNMT的高表达[8]。膳食硒干预DNA甲基化的方式之一是通过去甲基化过程来调节DNMT1活性的；研究还证实，亚硒酸钠和苯甲基氰酸硒（BSC）、1，4-苯双（亚甲基）氰酸硒（p-XSC）两种合成硒化物对人大肠癌细胞核提取物中DNMT的活性都有抑制作用[10]。

各方面的研究验证，硒对DNA甲基化产生干预影响，是靶酶DNMT有效的抑制剂。

2.2 硒干预影响组蛋白的乙酰化

近年来，国内外学者研究发现，组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生密切相关。HDACs家族中的HDAC1高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能力。在食管鳞癌、前列腺癌等多种肿瘤中均发现HDAC的高表达，靶酶HDAC已成为首选的攻击靶点。

目前，人们通过体内、体外的研究鉴定出了硒、丁酸盐、曲古抑菌素A（TSA）等一些HDAC的抑制剂，这些抑制剂可在体外诱导多种肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡[2]。Somech等[11]通过临床试验表明，HDAC抑制剂对人体白血病及实体瘤进行治疗，表现出明显的抗肿瘤增殖效果，研究者认为，各类HDAC抑制剂是另一类新型抗癌药物、“癌症治疗的新工具”。

Xiang等[12]的研究证明，硒可以通过下调DNMT和抑制HDAC活性，活化人前列腺癌LNCaP细胞系中因高甲基化沉默的基因GSTP1， APC和CSR1。这些基因是具有保护免受氧化损伤的抗癌活性物质、化学致癌物解毒剂或肿瘤抑制剂。

甲基硒酸（MSA）是近年来新研制成的一种人工低分子量有机硒化合物，是很具潜力的抗癌制剂。Kassam等[13]通过对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系（DLBCL）w外研究首次发现，MSA可以抑制该细胞系HDAC的活性。研究者认为，有关MSA抑制HDAC活性的作用以前从未报道过，从而为人们提供了硒元素一种新的机制，MSA是日后临床试验中可以使用的硒化物。

我国科研人员胡琛霏[2]通过蛋白质免疫印迹的方法，检测到MSA可抑制食管鳞癌细胞系HDAC的活性，降低HDACl和HDAC2的蛋白表达，引起细胞内组蛋白乙酰化水平显著升高；同时，还检测到硒甲硫氨酸（SLM）对食管鳞癌细胞系KYSEl50细胞和MCF7细胞的作用，在SLM处理细胞24 h后，细胞中组蛋白去乙酰化酶的活性也显著降低。

这些年，越来越多的含硒组蛋白去乙酰化酶抑制剂被发现和验证。亚硒酸钠、酮C甲基硒丁酸盐（KMSB）、甲基硒代半胱氨酸（MSC）、甲基硒丙酮酸（MSP）等硒化物都可以抑制HDAC活性，提高组蛋白乙酰化水平，作为潜在的HDAC抑制剂，发挥其抗肿瘤的作用[14]。Fernandes 等[15]介绍，KMSB 和 MSP在体外作为HDAC的竞争性抑制剂发挥抗癌作用；还报道，合成的SAHA含硒类似物（5-苯甲酰戊氰硒）二硒醚和5-苯甲酰戊氰硒对不同肺癌细胞株HDAC抑制效果比SAHA更好。SAHA是氧肟酸类HDAC抑制剂，是目前在临床上以皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL）为适应症而广泛应用的表观靶向抗癌药物。这也提示，含硒类抑制剂对靶酶HDAC抑制效果优于无硒类抑制剂。

为何上述各种硒化物都可靶向抑制DNMT和HDAC活性，研究发现不管其结构如何改变，硒都是这些化合物生物活性的中心元素，发挥着关键作用，硒的这一生物学功能对含硒抗癌药物的开发具有重要的指导意义[16]。

2.3 硒对非编码RNA调控机制产生干预效应

表观遗传学的一个重要调控机制是非编码RNA。非编码RNA是指不能翻译为蛋白质的RNA分子。近年来，非编码RNA一族中的微小RNA-200（miR-200）受到人们的高度关注。研究发现，miR-200家族中的成员微小RNA-200a（miR-200a）与肿瘤的发生发展关系密切，miR-200a在肿瘤组织中呈现明显低表达。因此，miR-200a的表达下调是肿瘤发生的重要因素之一，miR-200a也成了肿瘤特异性表观标志物[17]。

胡琛霏[2]通过TaqMan芯片，检测了MSA处理食管鳞癌细胞后细胞中微小RNA（miRNA）的变化情况，发现MSA可以上调细胞中miR-200a 的表达水平，miR-200a 表达升高后，负性调控Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）的表达，使Keap1蛋白水平下降，上调转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）蛋白水平并提高其转录活性（Nrf2活性受其细胞质接头蛋白Keap1的调控），从而活化Keap1-Nrf2信号通路。而Keap1-Nrf2信号通路在抗氧化、预防肿瘤发生等诸多方面有重要作用[18]。

体外研究显示[19] ，人脑膜瘤组织中miR-200a表达明显低于正常组织，β-循环蛋白（β-catenin）和其下游靶基因细胞周期蛋白D1表达显著增高，二者和miR-200a呈现负相关，上调miR-200a可降低β-catenin的表达，进而阻断Wnt/β-catenin信号传导通路来抑制脑膜瘤的生长。胡琛霏课题组前期研究也发现MSA可以抑制食管鳞癌细胞系中β-catenin的表达[2] 。研究已证实，Wnt/β-catenin信号通路的激活和高表达可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及抑制肿瘤细胞的凋亡[20]。

由此可见，MSA可能介导、调控着miR-200a表达及参与复杂的分子调控网络，从而抑制肿瘤发生及转移。

3 展望

加强硒与表观遗传学之间关联的研究，有着重要的生物医学意义。它有可能解释硒化学抗肿瘤的新机制，从理论上证明硒元素可能具有表观遗传学的效应[21] 。综上所述，硒在肿瘤形成中对表观遗传修饰异常产生干预影响，靶向抑制肿瘤特异性表观标志物，逆转表观遗传修饰发生异化过程，使我们认识了硒化学抗癌的新机制、新作用，硒化物是潜在开发的新型靶向抗癌药物。Fernandes 等[15]指出，硒化物都是癌症治疗药。目前，非表观类含硒靶向抗癌药如硒唑呋喃、依布硒啉、乙烷硒啉等早已进入临床研究[16]，展示出很有希望的临床应用前景。而含硒表观靶向抗癌药物是亟待开发的抗癌药“富矿”，加快开发含硒表观靶向抗癌药物，可为临床肿瘤治疗增加一种“新的工具”，为癌症患者战胜病魔增添一份新的希望。人们热切期盼“含硒表观分子靶向抗癌药物”早日问世。

致谢：本课题研究得到华中科技大学徐辉碧、黄开勋两位教授和安徽医科大学张文昌硕士的支持，在此表示衷心感谢。

参考文献

[1] 王杰， 徐友信， 刁其玉， 等. 非孟德尔遗传模式： 表观遗传学及其应用研究进展[J]. 中国农学通报， 2016， 32（14）： 37-43.

[2] 胡琛霏. 甲基硒酸调控食管鳞癌细胞表观遗传改变的机制研究[D]. 北京： 北京协和医学院， 中国医学科学院， 2014.

[3] 华岩. 硒・生命的营养素[M]. 北京： 北京大学出版社， 2015： 97-98.

[4] 徐世文， 蒋智慧， 王超， 等. 硒缺乏对鸡肌肉组织DNA甲基化水平的影响[J]. 东北农业大学学报， 2012， 43（9）： 42-46.

[5] 陆嵘， 房静远. 表观遗传修饰与肿瘤[J]. 生命科学， 2006， 18（1）： 10-14.

[6] 腾丽娟， 张长松， 李克. 营养与肿瘤表观遗传学关系的研究进展――DNA甲基化机制[J]. 医学研究生学报， 2008， 21（1）： 95-97.

[7] 尹惠子， 单明， 尤子龙， 等. 肿瘤发生过程中表观遗传学机制――DNA甲基化的研究进展[J]. 实用肿瘤学杂志， 2015， 29（2）： 173-177.

[8] Remely M， Lovrecic L， de la Garza AL， et al. Therapeutic perspectives of epigenetically active nutrients[J]. Br J Pharmacol， 2015， 172（11）： 2756-2768.

[9] Davis CD， Uthus EO， Finley JW. Dietary selenium and arsenic affect DNA methylation in vitro in caco-2 cells and in vivo in rat liver and colon[J]. J Nutr， 2000， 130（12）： 2903-2909.

[10] Speckmann B， Grune T. Epigenetic effects of selenium and their implications for health[J]. Epigenetics， 2015， 10（3）： 179-190.

[11] Somech R， Izraeli S， J Simon A. Histone deacetylase inhibitors―new tool to treat cancer[J]. Cancer Treat Rev， 2004， 30（5）： 461-472.

[12] Xiang N， Zhao R， Song G， et al. Selenite reactivates silenced genes by modifying DNA methylation and histones in prostate cancer cells[J]. Carcinogenesis， 2008， 29（11）： 2175-2181.

[13] Kassam S， Goenaga-Infante H， Maharaj L， et al. Methylseleninic acid inhibits HDAC activity in diffuse large B-cell lymphoma cell lines[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2011， 68（3）： 815-821.

[14] Rajendran P， Ho E， Williams DE， et al. Dietary phytochemicals， HDAC inhibition， and DNA damage/repair defects in cancer cells[J/OL]. Clin Epigenetics， 2011， 3（1）： 4. doi： 10.1186/1868-7083-3-4.

[15] Fernandes AP， Gandin V. Selenium compounds as therapeutic agents in cancer[J]. Biochim Biophys Acta， 2015， 1850（8）： 1642-1660.

[16] 宝泉， 史艳萍， 李彩文， 等. 基于硒元素的抗癌药物研究进展[J]. 化学通报， 2011， 74（8）： 709-714.

[17] 汪建林， 杨西胜， 李小磊， 等. miR-200a与肿瘤关系[J].现代肿瘤医学， 2013， 21（12）： 2853-2856.

[18] 殷园园， 武夏芳， 武端端， 等. 核因子E2相关因子2在肝癌发生发展及治疗中作用的研究进展[J]. 环境与健康杂志， 2016， 33（2）： 178-181.

[19] Saydam O， Shen Y， Würdinger T， et al. Downregulated microRNA-200a inmeningiomas promotes tumor growth by reducing E-cadherin and activating the Wnt/beta-catenin signaling pathway[J]. Mol Cell Biol， 2009， 29（21）： 5923-5940.

第5篇：表观遗传学研究范文

不受欢迎的礼物之一：心脏病

由马萨诸塞州大学医学院教授奥利弗・兰杜主导完成的这项研究，是表观遗传学的又一新成果。表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学或基因外调节系统，是遗传学中的一个崭新分支。表观遗传学是在不改变基因序列的前提下，基因功能可逆的、可遗传的变化是如何表达的。这些变化包括DNA的甲基化修饰、组蛋白的各种修饰等。

该研究以两组雄鼠为对象，其中一组刚断奶就开始喂低蛋白食物，直至这些老鼠性发育成熟；另一组正常喂养的小鼠作为对照组。之后对这些雄鼠的下一代进行研究发现：在肝脏内与脂质和胆固醇的生物合成有关的基因表达增强，与胆固醇脂（抑制胆固醇在肝脏内的生物合成）有关的基因表达减弱。尽管小鼠的基因组序列并未发生实质性改变，但其新陈代谢功能已受到严重影响，罹患心脏病的几率大增。

这里发挥关键作用的是DNA甲基化。DNA甲基化指的是在DNA碱基上加入甲基基团的化学修饰现象，这种变化虽然不如基因突变那样“深入骨髓”，却能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。

研究人员在下一代小鼠DNA胞嘧啶（DNA的4种碱基之一）上观察到了甲基化程度的适度改变（约20%）。这些相对显著的DNA甲基化程度的改变是不良饮食长期作用的直接结果。因此，父母遗传给我们的不仅是基因，父母“告诉”我们事情的方式还有许多。

不受欢迎的礼物之二：糖尿病

澳大利亚新南威尔士大学医学院教授玛格丽特・莫里斯等人的研究表明，雄性小鼠长期食用高脂肪食物，会使其雌性后代出现血糖代谢障碍，增加患糖尿病的风险，但这种效应对雄性后代并不明显。

研究人员让一组雄鼠摄入高脂肪的食物，而对照组的雄鼠则用正常的食物喂养。结果用高脂食物喂养的老鼠出现超重现象并表现出2型糖尿病的两个主要症状：血糖代谢障碍以及胰岛素抵抗的问题。令人吃惊的是，研究人员继续对肥胖老鼠的雌性后代进行检查时，发现它们也出现了胰岛素和血糖调节障碍的问题。此外，健康的雄鼠其雌性后代也是健康的。

人体的血糖浓度由胰脏的胰岛β细胞团分泌的胰岛素控制。这些细胞成团形成一个个的“岛”。研究人员注意到，和对照组的雌鼠相比，父亲肥胖的雌鼠发生了胰岛萎缩。肥胖雄鼠的雌性后代身上有600个以上的胰岛出现了基因表达的改变，但由于基因序列本身并无变化，研究人员认为，DNA甲基化再次充当了重要角色。

研究人员发现最大的基因表达改变发生在一个名为Il13ra2的基因上，这种基因可以调节不同的胰腺癌细胞系的生长和入侵，其基因的表达可以通过DNA甲基化改变。实验结果表明，实验组后代Il13ra2基因的甲基化水平是8.9±2.2%，约为控制组的25%（33.6±4.0%）。这种基因甲基化可能是实验组小鼠后代出现血糖代谢障碍的罪魁祸首。

基因并非一切

如果在人身上也有同样的现象，就为心血管疾病多发与日渐增加的肥胖人口找到了一个新的解释。这些研究也让妻子更理直气壮地告诉丈夫：“为了你自己，也为了孩子，请控制饮食。”

这两项成果给人类对基因的认识带来了同样深刻的改变。以往的报道中，基因似乎无所不能：基因是万病之源，人的生理特征如长相是由基因决定的，一个人的个性、将来也与基因扯上了关系。但这些报道有相当的夸大成分。中科院院士杨玉良一个题为“从肥皂泡到生命过程――关于基因后生物学的点滴思考”的演讲中曾指出，在基因之外还有很多因素，包括物理的、化学的因素等，影响着生物学功能的表达。

第6篇：表观遗传学研究范文

关键词：遗传学教学;科研理念;前沿知识

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）46-0165-02

遗传学是生命科学中最核心的学科，也是发展最为迅速的学科之一。例如差不多每期顶级期刊《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科学》（Science）（国内简称CNS）都会发表遗传学方面重要突破的文章。但是遗传学教材的内容则相对滞后，原因是教材的编写和出版周期较长，加之教材内容主要是结果比较确定的内容，因此往往要比实际进展滞后5～10年或者更长时间。对遗传学这样发展极快的学科来说，如果课程内容多年不更新，每年讲同样的内容，恐怕是不恰当的。另外，传统课堂教学中注重知识传授，忽视知识获得方法的情况也显著存在。

为了改善这种状况，遗传学教学要注重结合教师的科研理念和前沿知识的介绍，而且这两方面差不多是统一的。有研究表明，教师的科研成果和教师的教学效果呈现较为显著的正相关，表明大学教师的科研和教学存在相互促进的关系。注重科研的教师，更会将学科最前沿的信息带到课堂，从而激发学生的求知欲和好奇心。这要比只会照本宣科的教师更有利于培养学生的创造能力。老一代著名科学家钱伟长先生早就指出：“教师的提高，不是靠听课进修，而是主要靠做科研工作，边研究边学习，这是积极有效的方法。”“教师的教，主要不是把知识教给学生，而是要把获取和处理知识的能力教给学生。”“讲课不应只讲具体的知识。具体的知识学生是很容易懂的，教师应讲重大的概念，讲过去和当前发展的情况，发展的趋势和走向，讲你自己的观点，用你头脑里的一把火去点燃千百学生头脑里的一把火。”

不注重知识获得过程，只注重结论的传授，会阻碍学生对科学本质的理解;而不注重前沿知识的教学，则容易造成科学教育的“片断化”。前沿知识的教育，可以让学生了解学科的迅速发展，结果日新月异，体验前沿激动人心的进展，能激发他们的认知兴趣，引发探究欲望。此外，注重课堂教学中渗透科研理念和前沿知识，可以防止学生对教材和书本的盲信盲从和过度依赖，有助于学生对科学发现和科学本质深刻了解，养成科学精神。其实不止科学类课程是如此，文科教学也应如此。在这方面一些文科方面的大师给我们做出了很好的榜样。据历史学大师陈寅恪学生和女儿的回忆：“寅师授课，创见（Discovery）极多，全非复本（Reproduction）。”“即使每年开同以前一样的课程，每届讲授内容都必须有更新，加入新的研究成果、新的发现，绝不能一成不变。”

教师在在课堂教学中结合自己的研究，适当介绍研究对象的进展情况，所用遗传学方法的利用情况，将亲身经历和体会告诉学生，是很能提高学生的学习兴趣和加深学生对相关知识的掌握的。例如，结合我的科研工作，在遗传学教学中适当章节介绍互补测验、分子标记在基因克隆中的重要作用，以及上位性在进行遗传学分析和分子机理揭示方面的作用，都加深了学生对所学知识的印象，提高了教学效果。另外，本身是搞科研的教师，通常不会干巴巴介绍书本上的结论，有意注重经典实验的介绍。如Avery-MacLeod-McCarty的R型细胞向S型细胞转化试验和Hershey-Chase的噬菌体侵染大肠杆菌（Escherichia coli）试验证明生物的遗传物质是DNA。Watson和Crick的DNA三维结构模型，是在DNA碱基的Chargaff规律和DNA的X射线衍射照片的基础上提出的。证明DNA和染色体的半保留复制，需要介绍Meselson-Stahl对大肠杆菌DNA的超速离心实验及利用BudR对复制染色体的标记实验。三联体密码子的存在和解码，需要介绍Crick利用噬菌体T4的rII突变体的遗传分析，Nirenberg和Mathaei利用无细胞的体外翻译方法破译遗传密码。

在农科遗传学教学中，我们发现很多前沿知识需要补充。目前随着包括人类、果蝇、拟南芥、水稻等在内的模式生物基因组测序工作的完成，遗传学进入了后基因组时代，即功能基因组学时代。在基因组、转录组、蛋白质组等水平上的系统研究手段需要让学生有所了解。此外，一些观念需要更正。如在真核生物基因组中存在着大量的非编码的DNA，原来以为它们没有什么功能，称之为“垃圾DNA”，现在人们发现事实并非如此，这些“垃圾DNA”可以通过编码微RNA（microRNA，miRNA）而发挥功能。

在基因表达调控领域，是研究相当活跃的遗传学领域之一。表观遗传学（epigenetics）机制和微RNA的作用，都需要在适当章节加以简介。不少遗传学课本这方面的内容极少，甚至有的课本提都不提。表观遗传是基因结构未改变但基因表达发生变化或染色质调节基因转录水平改变的遗传变化，主要内容包括DNA甲基化作用（DNA methylation）、组蛋白修饰作用（histon modification）、染色质重塑（chromatin remodeling）、遗传印记（genetic imprinting）、X染色体失活（X chromosome inactivation）及非编码RNA（non-coding RNA s）等，这些内容对理解生物基因表达调控奥秘，运用表观遗传学技术来改变或调整基因表达方面都具有重要意义。微RNA是一类在基因表达调控、细胞分化等过程中发挥重要的作用的RNA分子，大小约21-25个核苷酸，一般来源于染色体的非编码区域。微RNA通过RNA干扰作用机制发挥生物学功能，是21世纪生命科学的重要发现。这些重要突破将来获得诺贝尔奖的可能性是很大的，呼声也是很高的。

即使在经典遗传学领域，目前在揭示遗传规律和遗传现象发生机制方面也取得了长足的进步。例如在讲授孟德尔分离规律时，F1代表现显性性状，而不表现隐性性状。我们可以提一下日本奈良尖端科学技术大学院大学高山诚司（Seiji Takayama）课题组2006年发表在《自然-遗传学》和2010年发表在《自然》上的两篇文章。他们的研究表明，显性基因表达，而隐性基因表达被抑制的原因是，由于位于显性基因附近的某种基因指导合成了一种顺式作用的小分子非编码RNA（24-nucleotide sRNA），导致隐性基因甲基化，从而隐性基因作用被遏制。

由于遗传学教师的实际科研工作可能只集中在相关生物遗传的某一个很窄的方面，如果要在课堂教学中渗透前沿学科知识，就需要经常性阅读遗传学方面的国外版本更新较快的专著、教材如Krebs JE、Goldstein ES、Kilpatrick ST编写的《基因》（Levin’s GENE XI），期刊如英国《自然》（Nature）、美国的《科学》（Science）和《细胞》（Cell）网页中全文（或摘要）、科技新闻及评论。此外，遗传学教师在有条件的情况下，宜泛览《自然-遗传学》（Nature genetics）、《自然综述遗传学》（Nature reviews genetics）、《遗传学年评》（Annual Review of Genetics）、《遗传学趋势》（Trends in Genetics）、《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）、《基因组研究》（Genome Research）、《遗传与发育新见》（Current Opinion in Genetics & Development）等国际著名的遗传学期刊，并将最新的遗传学领域最新和最重要的发现、进展和动态介绍给学生，这对开阔学生专业视野、提高学生的学习兴趣大有裨益。

参考文献

[1]魏红，程学竹，赵可.科研成果与大学教师教学效果的关系研究[J].心理发展与教育，2006，（2）：85-88.

[2]钱伟长.大学必须拆除教学与科研之间的高墙[J].群言，2003，223（10）：16-20.

[3]陈世鸥，王辉.前沿物理教学与新课程改革[J].复旦教育论坛，2005，（3）：49-53.

[4]张求会.陈寅恪丛考.杭州：浙江大学出版社，2012：130.

第7篇：表观遗传学研究范文

关键词:分子生物学；课程设计；教学评价；探索

分子生物学是在分子水平上研究生命现象与生命本质的科学。作为生命科学的共同语言，主要阐明生物大分子的结构、代谢途径、调控机制以及人体各种生理和病理状态的分子机制，是推动新的诊断、治疗和预防方法。对于中西医结合医学生而言，学习医学分子生物学，不仅是为未来的专业课的学习打下基础，也为将来的工作和继续深造学习提供知识储备。学生在学习时靠死记硬背，缺乏对知识的思考，不能将分子生物学的知识和临床学科的内容进行横向联系，导致基础理论知识和临床实际应用严重脱节。这无疑更不利于优秀的中西医结合人才的培养。因此，针对目前社会对高素质中西医结合人才的要求，必然需要我们针对中西医结合专业的特点，优化分子生物学的教学内容，探索有效的教学方法，以激发学生的学习兴趣，强化学生对知识的记忆，培养学生将理论知识应用到其他课程学习及今后临床工作中的能力，真正发挥分子生物学在医学研究领域的重要作用。

一分子生物学课程教学的总体设计

分子生物学作为医学临床和科学研究的基本工具，发展速度快、应用广泛。根据中西医结合人才培养的目标与要求，以“理论适度，突出应用”为原则，优化教学内容，对教材内容进行更新、精简和重组。同时对教学学时加以调整，做到重点主要讲，拓展自学为主，并且改变教学模式，采用多种教学方法。

（一）教学内容整合和优化

分子生物学内容改革主要是以基础知识为主体，积极反映本学科发展的新动向、新进展，力求做到“少而精”，由浅入深，循序渐进，既注意层次分明，又注意知识的连贯性及实用性。拟对教学内容包括以下几点更新和优化。目前我校采用的《分子生物学》教材是第八版《生物化学与分子生物学》，之前采用过新世界中医药院校创新教材《分子生物学》第一版。中西医结合专业分子生物学大纲要求授课内容包括绪论、基因与基因组、DNA的生物合成、RNA的生物合成、蛋白质的生物合成、基因表达与调控、基因工程与癌基因。在培养设计中，《分子生物学》一般在《生物化学》之后学习。为了增强知识的连贯性和整体性将原来基因与基因组这章的内容与基因表达调控内容进行整合，重点介绍基因的结构，病毒、原核和真核生物基因组的特点。原癌基因和癌基因这章的内容，适度减少，原因是为了适应当前知识的更新，在此处只做基本概念的介绍，同时，提醒学生要紧跟科学发展，追踪相关知识的更新。其他章节适度增加科学研究的新进展，而教学内容基本不变。除此之外，需要对一些章节的知识进行更新。例如基因表达牵涉到遗传学和表观遗传学的内容，尤其是表观遗传学是近几年生命科学研究的热点，其对基因表达的调控涉及生殖发育、环境适应和疾病的产生。而目前《分子生物学》的“基因表达调控”一章只介绍了“原核生物的表达调控”和“真核生物表达的调控”两节内容，没有表观遗传学的内容，应予以适当添加，考虑到学时的限制，我们拟在表观遗传学的基本概念、调控方式和研究策略上做简单的概括性的介绍。另外，在目前的分子生物学研究中，常常牵涉到基因组学的研究，其内容涉及海量的生物学信息的推导和计算。例如引物设计、测序比对、同源分析、表观遗传位点分析和组学研究分析等等。这就牵涉到一个重要的工具学科—生物信息学的学习。但是目前许多中医类院校忽视对此内容的学习。考虑到此学科的难度，我们拟简单介绍生物信息学的基本内容和常用的生物软件的用途及使用方法，为他们在以后的工作和研究中打下基础。再而，细胞通讯和信号转导是目前中医药科学研究重点强调的内容，但目前本章的学习内容主要在强调基础知识，忽视了与科研和临床实际问题相结合。因此在本章中，我们拟整合和提炼基础知识，重点讲授与常见生理病理（例如糖尿病、细胞凋亡等）密切相关的信号转导通路。

（二）课时的合理分配

分子生物学是从分子水平探索生命现象、生命活动的规律和本质的一门学科。因此，学习的内容牵涉到蛋白质、核酸等分子。本科阶段的教学目标是通过本课程的学习，使学生掌握分子生物学的基本理论、基本技能和最新进展，并特别注重与基础医学和临床医学的结合，从而为学生进一步学习其他专业课程和开展医学研究工作奠定医学分子生物学基础。因而，在课时分配上注重对基本理论和基本技能的侧重。安徽中医药大学中西医结合专业分子生物学的总学时是36学时，其中理论27学时，实验时。理论学时中，绪论1学时，基因与基因组2学时，DNA的生物合成•4学时，RNA的生物合成4学时，蛋白质的生物合成4学时，基因表达与调控4学时，基因工程6学时和癌基因2学时将原来的DNA生物合成的4学时变为5学时，原癌基因与抑癌基因由2学时变为1学时。原来的基因表达调控由4学时变为6学时（将基因与基因组的内容整合到基因表达调控章节之前）。实验学时的分配没有变化，PCR技术应用3学时，核酸的制备和测定6学时。

二教学方法的革新

在教学过程中我们要根据教学内容采用一定的教学方法，这主要是由于不同的教学方法都有其适用性，而教学方法本身不存在绝对的优劣。《分子生物学》各章内容都有其关键知识点，而每一知识点都有其特点，任何单一的教学方法对每一关键知识点而言并不总是最适合的。学生有了实际的参考的物质加以想象后就很容易理解这些抽象的知识要点，再进行理解记忆就变得相对简单了。且有了这样的类比经验可以启发学生产生更多的想象，让这个分子生物学的某些知识变得简单易懂。归纳和总结一直是医学基础课学习的重要方法。分子生物学的许多概念、分子结构特点和反应过程比较相近，学生易于混淆。例如，重叠基因与重复序列、启动子与增强子等。诸如这类概念或化学过程相近的知识点，关键是使学生掌握两者的相同和不同点，因此对比归纳式教学方法就有其优越性。教师通过对有联系的知识点的对照归纳分析，有助于突出重点、易化难点，有助于将知识条理化、系统化，使学生把握住知识点内在的联系和区别，达到认识其本质的目的。基于上述原因，对优化后的各章关键知识点，采用不同教学方法如类比联想、归纳比较、引导启发和理论联系实际等方法进行讲授，比较各教学方法在此知识点的适用性和优劣性，最终优化出一套适合中西医结合临床专业多元教学方法体系。

三紧密联系临床实际应用

分子生物学学习的目的是为临床服务的，因此在教学上需要多联系实际的医学问题，即理论联系实际的教学方法。例如，在讲授DNA是遗传信息载体的时候，可以将DNA指纹联系到实际医学的基因诊断和基因治疗；在基因表达调控中，将遗传学（单基因与多基因遗传病）和表观遗传学调控，如DNA甲基化（组蛋白修饰）的表观遗传调控与心血管等疾病联系在一起；在癌基因与抑癌基因内容时，可以将临床实际遇到的癌症的遗传特点和检测方式中加以引入。通过这种和实际的医学诊断和治疗相结合的方法使学生认识到学习内容可以直接解决实际的健康问题，将极大地调动学习热情和兴趣，提高学习效果。四建立科学合理的评价体系为了提高学生的质量，使其更能适应社会需求，安徽中医药大学积极进行教学改革，要求转变教育思想，改变以前课堂教学的形式和对学生的评价体系。为此，在中西医结合专业分子生物学的评价体系中，初步建立形成性评价。评价体系主要包括考勤（10%）、课堂问题（20%）、每章科学问题讨论（20%）和试卷成绩（50%）课堂提问主要是每次课教师准备三个问题，让学生回答，根据回答情况，进行评分。每章科学问题讨论采用PBL形式，分组完成，最后给于评价。这种方式实施极大的调动学生的积极性，根本上改变之前仅依靠期末试卷带来的学生惰性式学习习惯，培养了学生的学习兴趣，课堂气氛活跃，学生课下投入的时间大大提高，学习的自主性和能动性都得到大大增强。和一些形成性评价相似，课时、场地的限制和教师与学生比例失调限制了这种评价体系的实施。五结语分子生物学是生命科学的分支，是中西医结合临床医学生必须熟练的基本知识和基本技能。在分子生物学的教学过程中，要密切联系临床的实际应用，及时联系科学研究动态，才能激发学生的学习兴趣，培养学习的积极性和调动学生自主学习的能力，使他们不仅能现在掌握分子生物学的基本知识，还能在未来工作中继续跟踪医学分子生物学的发展，适应社会对新型中西医结合专门医疗人才的要求。

参考文献：

[1]　•秦崇涛,张捷平，王一铮等.医学分子生物学实验教学改革的探索[J].广西中医药大学学报,2012,15(4):102-104.

[2]　马•克龙，汪远金，黄金铃等.中西医结合专业分子生物学教学改革探索[J].中医教育,2013,30(1):50-52.

[3]　程•玉鹏，李慧玲，高宁等.《药学分子生物学》在中医院校的课程设计与教学评价[J].林区教学,2011(5):7-8.

[4]　•聂晶，韩为东.•医学分子生物学教学个体化改革探讨[J].基础医学教育,2014,16(5):351-353.

第8篇：表观遗传学研究范文

除了基因还有什么

不光你会为此而困惑，科学家也陷入迷惑中。上世纪末基因组计划轰轰烈烈地展开，随着DNA序列变得越来越明晰，人们傻了眼，生命的秘密，远远不是基因翻译成表型这么简单：基因这么多，不能不分时间场合地不停表达，那么它们是受谁控制呢?还有一大堆“垃圾”序列，是听了谁的话而保持沉默……谜面越来越多，共同的谜底是，原来基因根本不足以决定一切。

人们不服输，编出“表观遗传学”(eplgenetlCS)的说法，用来定义传统孟德尔遗传(genetics)所不能涵盖的遗传现象。具体说，遗传信息被DNA书写，如同“白纸黑字”；但环境刺激或者内部诱因仍有回旋余地，它们通过奇妙的手段给DNA打上“闭嘴”的标签，或者把DNA拧成一团，基因就会沉默；若去除记号，基因就可以重新发挥作用。这些手段超越了DNA序列本身的限制，是为“表观”；而且它们也能遗传，合在一起就是表观遗传学。

智慧的响应

表观遗传对于植物来说格外受用。想想我们人类自己，怀胎十月，出生即五脏俱全，到这个时候，环境刺激基本上改变不了发育的模式。可植物长出五花八门的部件――根、茎、叶、花、果实，所有的信息全都蕴藏在最初那颗圆滚滚的种子里，那里边几乎全是平凡的体细胞，生长过程不但不能“丝毫不差”，反而要随时对环境做出响应才好，它们得适应水土，抵抗压力，忍耐病毒感染，否则很可能小命不保。灵活性，对于植物来讲是一种财富。

冬小麦的春化便是一种富于智慧的响应。开花结子事关传宗接代，对植物来讲是特别重大的事件，所以特别需要植物知冷知热，千万不能选在大冬天进行。很多植物都演化出记录“寒冷”的本领，不仅如此，还能对寒冷的长短进行衡量，先是憋着不开花，到冷的天数够了，才放松抑制，长出花来，而这时恰好到了春天。听起来好像化学课上的滴定实验，一滴、两滴……啪一下过了阈值，就从酸性变成了碱性。

冬小麦对寒冷是怎么滴定的呢?原来，它们体内有个抑制开花的基因，威力大，而且很顽强。低温刺激一天，就相当于给这个抑制开花的基因画上一笔“闭嘴”的标记。抑制开花基因的威力逐日遭受打压。等到冬天接近尾声，标记量达到顶峰，抑制开花基因的威力所剩无几，植物就在春天来到的时候适时开花。这就不难理解为什么冬小麦的种子不经冷处理就无法开花，因为严寒是打压开花抑制基因的必要条件。寒冷的刺激就好像记忆，只不过人的记忆是脑细胞中的信号和蛋白变化，植物对寒冷的记忆，则是通过给DNA加标记这种表观遗传机制实现的。

科学家为了证明上边的推测，曾经做了一个实验，他们和植物开了一个玩笑，限制这个抑制开花基因的功能，结果植物就不知道等待，早早开花，其结果当然是在寒风中一命呜呼。相反，中国科学院遗传与发育生物学研究所的女科学家曹晓风的团队发现，如果抑制开花的基因迟迟得不到标记，就会一直作威作福，植物花开时间就晚。

另外还有些表观遗传现象，或许谈不上生死攸关，但却关乎植物美观与否。我们看到，花很多都是辐射对称的，但也有不对称的，比如柳穿鱼。这种花有长长的花冠管，末端有一根长长的突起，植物学上叫做“距”。1742年，一位年轻的瑞典植物学家在斯德哥尔摩群岛发现了一种特别奇怪的花，如下图所示。从叶子和花色来看，明明就是柳穿鱼，可花的末端却长了5个距，呈辐射对称，分外狰狞。他把标本献给著名植物分类学鼻祖林奈大师，大师心潮澎湃，用两年时间写论文论述以柳穿鱼为代表的反常对称现象――英文叫Peloria，是源自希腊语中的“大怪物”。至于这种现象的分子机制，却在100年之后才被揭示出来。原来，“大怪物”的一个基因产生了自发突变，使得这个基因上凭白被画上了很多“闭嘴”记号。如此一来，单单一个基因活跃与否，就决定了柳穿鱼花朵是不是对称的。

另外有一个基因叫SUPERMAN--超人。科学家在“超人”之后还找到了另外两个相关基因，分别是KRYPTONITE(让超人过敏的那种放射性物质)和clackkent(就是超人电影中男主角的名字克拉克・肯特)。这个基因为什么叫超人呢?原来，如ksUPERM'AN基因被打上“闭嘴”的标记，整朵花就长出好多雄蕊，同时雌性生殖器官退化――这难道还不算是一个非常man的基因吗(你可以猜到KRYPTONITE的作用就是制服SUPERMAN，让SUPERMAL4HV不表现出功能)!同样，“超人”基因是不是会被强令闭嘴，只取决于DNA上几个小记号。

SUPERMAN基因加标记的程度和时间，在植物的世世代代间得以遗传，因此植物的雌蕊和雄蕊数目才能够固定下来。一则指令就是这样以表观遗传的形式被封存下来，在世代个体间传递。

除了这些行使特定功能的基因，表观遗传机制同植物基因组的稳定性也有很大关系。水稻基因组中40％的基因都是转座子和逆转座子，这是一些可以跳来跳去的DN段，如果它们活跃，就成了“危险分子”，使得整个基因组的结构遭到破坏。因此，正常情况下，细胞总是给它们加上很多闭嘴记号，如此一来，它们就会乖乖地保持沉默了。

还有多少秘密

不仅是植物，表观遗传机制在动物界同样重要。比如，动物的某些基因如果没有进行合理的标记，以至于随时随地表达，就可能导致动物患上严重的疾病，比如癌症。现在，人们已经开始在动物身上尝试控制表观遗传现象。

生物到底有多少表型的改变是受环境影响，环境又如何改变DNA上的标记，其中又有多少改变可以遗传，仍然是等待人们解答的谜题。

第9篇：表观遗传学研究范文

【关键词】 辅助生殖技术；妊娠早期；染色体异常

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2017.04.042

近年来， 助生殖技术（assisted reproductive technology， ART）V泛用于治疗不孕问题， 相关研究显示[1]， 发达国家每年有≥3%的辅助生殖技术出生儿， 辅助生殖技术为不孕家庭带来了福音。自然流产是一种人类优胜劣汰的自然选择结果， 发生自然流产的几率为15%， 在全部流产中占75%的比例， 导致自然流产的主要原因是染色体异常（夫妻染色体异常与胚胎染色体异常）。近30年来， 辅助生殖技术得到了高速发展， 但有相关报道指出[2， 3]， 辅助生殖技术致早期妊娠流产率较高， 为此， 本院对400例流产患者进行了绒毛细胞分离和染色体分析， 现做如下报告。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年1月～2016年1月本院收治的孕早期流产患者400例， 将其中320例自然妊娠孕早期自然流产患者作为对照组， 80例因辅助生殖技术致妊娠的孕早期自然流产患者作为观察组。观察组患者年龄22～43岁， 平均年龄（33.6±3.3）岁， 孕周7～12周；对照组患者年龄25～44岁， 平均年龄（31.2±5.2）岁， 孕周7～12周。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。在告知两组患者实验过程及目的后， 均表示愿意参加实验并签署知情同意书， 实验获得了医院伦理委员会批准同意。

1. 2 方法 先提取绒毛细胞， 对流产的患者进行子宫清宫术， 备好负压吸引管， 清宫时严格遵守无菌操作规程， 采用负压吸引管利用负压原理， 吸附绒毛组织5～20 mg。将这5～20 mg绒毛组织作为标本， 放入生理盐水中浸泡， 并立即送入中心实验室备检。标本送达后， 立对绒毛组织标本进行分离培养， 采用双抗清洗法清洗标本， 去污物（血块、蜕膜组织）， 保留典型的绒毛组织约10 mg， 将清洗后的标本放入离心管置入离心机进行离心操作， 离心结束后观察管内分层， 去除上层的液体， 在下层滴入生物酶（胶原酶、胰酶）， 将标本放入保温箱， 仔细观察并记录， 待出现绒毛散开现象时， 立即滴入母牛血清， 采用电子显微镜观察绒毛细胞形态。当视野中出现成片状细胞， 将标本放入新鲜的培养液中并滴入生物碱（秋水仙素）， 再次放置在保温箱内， 放置时间为4 h， 然后去掉上层清夜， 将标本置入水浴箱， 2 h后取出， 将标本放入离心机再次离心， 将离心后的标本去上清液制成悬液， 通过莱卡显微镜进行观察， 选择两名医生同时读标本玻片， 每例计算20个分裂象， 分析2个核型（嵌合体加倍计数）。

1. 3 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P

2 结果

观察组患者中

3 讨论

辅助生殖技术是治疗不孕不育的一种手段， 有体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵子体外成熟（IVM）、人工受精（AI） 等形式[4]。根据WTO的相关数据显示[5-9]， 我国的不孕症发病率高达15%， 传统的治疗远远不能满足日益增长的不孕不育患者的治疗需要。

自然流产是妊娠过程中常见的并发症， 而染色体异常则是自然流产的主要原因之一， 包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常[10-12]。夫妇染色体异常常见的有平衡易位和罗伯逊易位， 胚胎染色体异常常见的有三倍体、多倍体及染色体平衡易位、嵌合体等。与自然流产相比， 辅助生殖技术妊娠不增加妊娠早期流产率， 但是与流产孕妇的年龄存在着一定的关系。本研究通过对流产的患者进行子宫清宫术， 清宫时采用负压吸引管利用负压原理， 取出绒毛组织5～20 mg作为实验标本， 将其放入生理盐水中浸泡， 然后对绒毛组织标本进行分离培养， 采用双抗清洗法清洗标本， 去除血块及蜕膜组织， 保留典型的绒毛组织， 进行离心操作， 观察标本现象。发现自然妊娠孕早期自然流产患者的绒毛细胞染色体异常率与辅助生殖技术致妊娠早期自然流产患者的绒毛细胞染色体异常率无明显差异（P>0.05）， 但是不同年龄间差异具有统计学意义（P

相关研究显示[2]， 辅助生殖技术能影响表观遗传（印记基因）的调控， 影响胚胎植入和胎儿生长等， 表观遗传学方面的异常能使胚胎停育， 基因印记缺陷会导致早期妊娠的不稳定易发生流产[1]。控制性招促排卵过程中， 大剂量促性腺激素的使用， 可能是引起配子及胚

胎印记异常， 辅助生殖技术实施时间正处于印迹重建的窗口期， 运用于当中的操作会对配子及胚胎的甲基化状态发生一定的影响。

本文研究结果显示， 观察组患者中

综上所述， 辅助生殖技术并不增加妊娠早期流产胚胎染色体异常的发生率， 但绒毛细胞染色体异常与育龄妇女的年龄有明显的关系， 年纪≥40岁的患者采用辅助生殖技术妊娠更容易导致妊娠早期流产。

参考文献

[1] 孔舒， 赖炜强， 卫冠辉， 等. 辅助生殖技术致妊娠的早期流产绒毛染色体异常分析. 广东医学， 2015， 36（17）：2722-2724.

[2] 段程颖， 李红， 刘敏娟， 等. 辅助生殖技术治疗后自然流产胚胎的遗传学分析及其临床效应. 国际生殖健康/计划生育杂志， 2014（3）：162-164.

[3] 李跃萍， 徐雯， 黎明红， 等. 辅助生殖技术治疗后孕早期自然流产的绒毛细胞染色体分析. 昆明医科大学学报， 2011， 32（5）：50-53.

[4] 李跃萍， 金松， 胡春霞. 自然妊娠与ART妊娠孕早期自然流产的绒毛细胞染色体分析. 中国妇幼保健， 2013， 28（23）：3819-3822.

[5] 董毅飞， 张征， 彭海英， 等. 3505例不育症患者细胞遗传学分析及其与辅助生殖技术临床结局的关系.武汉大学学报（医学版）， 2012， 33（5）：742-745.

[6] 孔舒， 赖炜强， 卫冠辉， 等. 辅助生殖技术致妊娠早期流产的绒毛细胞遗传学分析. 中国优生与遗传杂志， 2015（11）：48-50.

[7] 董自江， 卢守莲， 孙丽洲， 等. 辅助生殖妊娠流产与自然妊娠流产绒毛核型分析比较. 山东医药， 2013， 53（41）：78-80.

[8] 邵小光， 熊曙康， 冯丽云， 等. 辅助生殖技术中的早期流产胚胎染色体分析. 现代妇产科进展， 2002， 11（4）：274-276.

[9] 吴彤华， 尹彪， 朱元昌， 等. 辅助生殖和自然妊娠中早期自然流产胚胎染色体数目异常的研究. 生殖与避孕， 2013， 33（10）： 658-664.

[10] 郭楠， 刘雨生， 周桂香， 等. 129例自然妊娠与ART术后妊娠早期流产胎儿绒毛染色体核型分析. 安徽医科大学学报， 2013， 48（2）：163-166.

[11] 张燕， 张凤， 周亚东， 等. 自然妊娠和ART妊娠早期流产绒毛细胞遗传学检查的临床应用价值. 南京医科大学学报（自然科学版）， 2012（7）：937-941.

[12] 王磊， 邵小光， 李晓霞， 等. ICSI妊娠后流产与自然妊娠流产的绒毛染色体分析. 中国妇幼保健， 2008， 23（30）：4275-4276.

[13] 高瑞花， 雷宁， 倪郝， 等. ART中自然流产后胚胎染色体异常的初步研究. 广东医学， 2010， 31（19）：2486-2488.

[14] 胡晓东， 尹彪， 朱元昌， 等. 女性年龄与早期自然流产胚胎染色体数目异常的关系. 生殖与避孕， 2014， 34（9）：735-741.