表观遗传学现象精选(九篇)

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第1篇：表观遗传学现象范文

关键词：表观遗传学；偏头痛；DNA甲基化；

作者简介：于生元yusy1963@126.com

世界卫生组织(worldhealthorganization，WHO)2012年数据表明偏头痛是第七位的致残性疾病，其疼痛程度剧烈，反复发作，造成患者巨大的痛苦及国民经济的损失。据统计，我国偏头痛的年患病率为9.3%[1]。其病因复杂，具有明显的家族聚集性，涉及遗传、环境等多种因素，是遗传与环境因素共同作用的多基因多因素疾病。表观遗传学作为现代遗传学的一个前沿领域，为人们提供了认识这个问题的新思路。几十年来人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。但经典的遗传学理论无法解释具有完全相同基因组的双胞胎在性格、健康等方面的差异。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。偏头痛的发病机制复杂，以往的研究热点多集中在神经递质和信号转导通路的角度探讨其机制，现在学者们越来越重视表观遗传学机制在偏头痛研究中的重要作用[2]。已知的表观遗传现象包括DNA甲基化、RNA干扰、组织蛋白修饰等。其主要研究内容包括大致两方面内容。一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰、染色质重塑。另一类为基因转录后的调控，包含基因组中非编码的RNA、微小RNA、反义RNA、内含子及核糖开关等。本文对偏头痛的表观遗传学研究进展做一综述，展示了目前表观遗传学和偏头痛存在密切联系的证据，同时也推测表观遗传学发挥作用可能的神经生物学机制。

1.偏头痛的遗传易感性

全基因组关联研究(Genome-WideAssociationStudy，GWAS)已经发现部分偏头痛相关基因。并发现与偏头痛病理生理有关的一些单核苷酸多态性的蛋白的调节与表观遗传学相关。例如异黏蛋白(metadherin，MTDH)和PR结构域蛋白16(PR-domainProtein，PRDM16)。MTDH的去乙酰化可以促进核因子κB(NF-κB)靶基因的表达(YunJMetal.，2011)；PRDM16则参与了去除果蝇嗅觉神经元分化过程中Notch靶基因的染色质修饰[3]。这些研究提示一些偏头痛靶基因位点的表观遗传学修饰可能影响偏头痛的发生发展。尽管付出了巨大的努力，GWAS目前为止仅能解释偏头痛发作的一部分遗传机制，可能的原因是DNA不是唯一的遗传信息携带者，表观遗传学信息也可以通过细胞分裂以及跨代进行传递。如果目前的GWAS能将表观遗传学标记和基因位点联系起来，这将很快被用于发现偏头痛遗传性的影响因素。

2.雌激素与偏头痛

流行病学研究证实女性偏头痛的发病率是男性的2~3倍，而且其发作与月经周期、妊娠和服用避孕药[4]有关，因此雌激素水平变化是偏头痛的诱发因素因素之一。绝经后偏头痛的发病率明显减少也可以从侧面证明这一点(FreemanEWetal.，2008)。动物研究进一步证明雌激素参与偏头痛发病的病理生理机制。例如，携带人家族性偏瘫型偏头痛突变基因的雌性小鼠较雄性小鼠更容易发生偏头痛，卵巢切除术后的雌性偏头痛小鼠皮层扩布性抑制(corticalspreadingdepression，CSD)的发生明显减少(Eikermann-HaerterKetal，2009)。除此之外，一些小鼠的研究显示雌激素治疗，卵巢手术和月经周期可以改变偏头痛三叉神经血管途径的激活[5]。雌激素的效应可以通过其受体靶基因的表观遗传学编程实现。例如，雌激素受体β通过保持葡萄糖转运蛋白4(glucosetransporter4，GLUT4)启动子的低水平DNA甲基化来调节其表达，从而使其激活[6]。

3.表观遗传学和慢性偏头痛

高发作频率的偏头痛发展为慢性偏头痛的风险更大(ScherAIetal，2003)，因此偏头痛发作本身可能促进慢性偏头痛的发展。最近的研究显示，同步神经元活动例如CSD时的发作，导致参与神经元可塑性和保护性的标记发生改变[7]。这提供了表观遗传学机制参与基础神经突触活动调节的证据。因此有理由相信偏头痛患者中神经元活动的增加改变了大脑的表观遗传学基因组，因此促进了偏头痛的发作频率，形成了恶性循环，使偏头痛发作的潜在兴奋途径变得更为敏感。

4.降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)的表观遗传学调控

降钙素基因相关肽是与三叉神经系统相关的最主要的神经肽之一，由Calca基因编码，具有很强的扩血管作用。基础研究还表明CSD模型大鼠血浆CGRP明显增加[8]。临床研究还发现，偏头痛患者头痛发作期及缓解期血浆CGRP水平均升高，且发作时血浆CGRP水平与头痛强度和持续时间呈正相关，CGRP受体拮抗剂可显著减轻偏头痛的发作，均支持CGRP参与偏头痛发作的病理生理机制。CGRP的分泌有很强的组织特异性和细胞特异性，正常情况下只在神经元细胞中表达，而不在神经胶质细胞中表达。Ki-YoubPark等[9]认为这是由于神经胶质细胞的Calca基因高度甲基化引起的基因表达沉默，采用DNA甲基化抑制剂处理神经胶质细胞可以诱导其CALCA基因表达。而Sieneke[10]等的研究发现Calca在正常雌性大鼠的血淋巴细胞、主动脉弓、硬脑膜、三叉神经节中均处于低甲基化水平，这种差异可能是由于实验条件和甲基化检测方法的不同所致，仍需进一步的研究证实。

5.偏头痛共病的表观遗传学研究

偏头痛可与多种神经系统疾病共存，并在发病机制上有一定的相关性。偏头痛与抑郁存在着密切联系，除此之外，偏头痛可以增加心脑血管疾病，如卒中和心肌梗死的风险。抑郁和偏头痛之间存在着双向联系，它们具有相同的调节因素，如雌激素、长期应激，后者已经明确是抑郁的危险因素(HolsboerFetal，2000)。虽然两种疾病的易感基因仍未找到，家系研究证实遗传因素对偏头痛共病抑郁症有重要影响，但具体分子生物学机制仍不清楚。表观遗传学在偏头痛共病中的角色已经被广泛关注[11]。主要证实表观遗传学机制影响抑郁发病的证据来源于抑郁障碍动物模型的研究：应激相关基因Bdnf的表观遗传学改变被抗抑郁治疗逆转[12]。除此之外，最近的研究报道了在抑郁症患者的外周血白细胞中发现了DNA甲基转移酶的差异表达，这提示异常的表观遗传学基因调节可能与抑郁症的病理机制有关[13]。偏头痛与癫痫是神经系统常见的慢性发作性疾病。两者的共同点是反复发作的神经系统功能障碍，但发作间期基本正常。有研究在颞叶癫痫病人的大脑发现了Reelin启动子DNA甲基化的增加[14]。Reelin是参与大脑可塑性调节的基因，它的低表达与癫痫发病相关[15]。因此表观遗传学机制可能参与了偏头痛及其共病的发病机制。

6.表观遗传学治疗

第2篇：表观遗传学现象范文

2表观遗传学概述每个细胞都具有全套基因，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织 这一复杂有序表达调控过程被称为表观遗传学[4]。基因的DNA序列只是一个模板 ，高等生 物的每个细胞必须通过表观遗传信息的调控，有序地指令其遗传信息的开启或关闭。使全能 性基因表达出多样性细胞、组织。它不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿 瘤、免疫包括高血压等许多慢性疾病的发生和防治中，也具有十分重要是意义。表观遗传变 量则是联系基因组、环境和疾病的重要环节。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化、组蛋 白修饰、染色质重塑和RNA干扰等，其中最重要的是DNA甲基化和通过组蛋白修饰的染色质重 塑。这些调控机制有二个特征：一是它们可以受后天环境影响，具有可获得性；二是它们可 遗传性。在“全基因组关联研究（GWAS）”发现了一些血压 、高血压的遗传易感位点，但这些位点对人群血压水平影响很小（≤1mmHg）[2]，这 一现象在其它复杂性状疾病GWAS研究中普遍存在，称为：遗传性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重视表观遗传学的研究也是对类似高血压这样的复杂性状疾病，呈现环 境和基因相关所致“遗传性缺失”的揭示。

3表观遗传调控与线粒体代谢[6] 表观遗传学可提供环境与核DNA（nDNA）二者之间的相互关系。环境的关键要素是 对机体的能源给予可利用的热量（calories）。通过细胞生物产能系统，经由糖酵介和线粒体 氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），弥散越过染色 质和线粒体DNA（mDNA），并需有mDNA顺式（cis）和反式（trans）二者的调节。生物产能系统转化 环境中的热能为ATP，乙酰辅酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及还原性NAD+。当能源充沛时， AT P和乙酰辅酶A磷酸化和乙酰化染色质，开放nDNA转录和复制。当能源受限时，染色质的磷酸 化和乙酰化丧失，抑制基因表达。经由SAM使DNA甲基化，也可由线粒体功能所修饰。磷酸化 和乙酰化也是调节细胞信号传递的关键。所以，生物能源学提供环境与表观遗传二者相互作 用，最终组成表观遗传调控疾患的临床表型（phenotype）。类似表观遗传疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X综合症，和癌症等，常伴有线粒体功能失调。“生物能源学-表观遗传学 ” 的假设，也可更广泛适用于如高血压、糖尿病等一般常见的由环境-基因相互作用的疾病， 用来探索其病因、病理生理和指导其治疗。

4表观遗传与高血压的发生

41DNA甲基化与原发性高血压：高血压的发生和发展与DNA甲基化密切相关。11β_类固 醇脱氢酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、内皮素转换酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因发生甲基化和去 甲基化，会影响代谢酶和受体的表达；从而通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及肾 性水钠潴留等途径引起高血压的发生[7]。

411血管紧张素Ⅱ受体1型b（AT1b）：基因可通过甲基化调控，参与高血压的发生和 发展。AT1b受体主要分布于肾上腺、垂体肾脏等部位，有实验在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 饮食，其子代肾上腺AT1b受体基因启动子发生显著去甲基化，AT1b受体基因表达上调；引起 子代对血管紧张素的反应性升高，收缩压、舒张压均高于正常。表明AT1b受体的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血压的潜在病因之一[8]。

41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性减低，通过皮质醇作用，导致盐皮质激素受体（mine ralcorticoireceptor MR）过表达，并且有肾脏钠离子的潴留，低钾血症和盐敏感性 高血压。这种情况发生在糖皮质激素治疗，导致11β_HSD_2基因启动子高甲基化，活性降 低，同时伴有尿中THF（四氢皮质醇）/THE（四氢可的松）比率增高[9]。

413甲基化CpG结合蛋白增强自主神经反应性：甲基化CpG结合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的产物。有报道[10]通过MECP_2致去甲肾上腺素转运体基因沉默。去甲 肾上腺素转运体是一种膜蛋白，通过此转运体可将儿茶酚胺神经介质如去甲肾上腺素和多巴 胺转运回突触前（presynaptic）神经元而释放。在脑力应激下，苯乙醇胺N_甲基转移酶（PNM T）（将去甲肾上腺素转换为肾上腺素，源于肾上腺髓质嗜酪细胞）释放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以减少神经元再摄取去甲肾上腺素，而产生突触与周 围儿茶酚胺水平增加，自主神经系统反应增高，引起血压升高和惊恐状态。

414高同型半胱氨酸所致基因组DNA低甲基化与原发性高血压：Kim等[11]对 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血压水平调查，二者呈独立正相关。具有高Hcy的高 血压称H型高血压。对高Hcy引发的高血压有多种解释，而Hcy在机体内的功能是比较复杂的 ，机体内Hcy含量主要受遗传和环境营养二种因素调控。环境营养因素主要指代谢辅助因 子：如叶酸，维生素B6、维生素B12等，如果叶酸、维生素B12不足，就会造成获得性Hcy代 谢障 碍。维生素B12是5_甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶，而5_甲基四氢叶酸是体内甲基的间接供 体，二者的缺乏使甲基不能转移，阻碍甲硫氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。Hcy水平升 高时，肝脏中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供体S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 导致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因组低甲基化，容易诱发AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使这些受体和代谢酶基因表达上调，并通过RAS激活和肾性水钠 潴留等途径引起高血压的发生。由此可见不同细胞类型有特殊甲基化模式，反映它们的多样性和特殊性。甲基化模式遗传（M ethylation Pattern Inheritance）可以经过一代至另一代，相应于环境对细胞的发展和功 能的改变。

42组蛋白乙酰化与高血压：染色质的基本单位为核小体，后者是由四种组蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二个分子构成的八聚体核心，N端尾部为单一的H1。组蛋白乙酰化与基 因活化和DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因失活相关。有报道[13]在用C172 NSC系列细胞给予生理剂量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，显示组蛋白H3乙酰化增加，轴突样伸展，和标志神经干细胞nestin mRNA表达增加；M LT也对不同的其它组蛋白乙酰转移酶亚型表达增加。MLT对富含MLT受体最后区（area postrm a AP）神经元的调控，提供输出至嘴侧延髓腹外侧区（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管运动中枢兴奋增加。RVML是脑干交感性输出至血管的主要调节者。因而当RVML功能失 调时，也是人类原发性高血压发生的一种重要机制[14]。

43SiRNA对NADPH氧化酶、氧化应激和RAS（肾素-血管紧张素）的升压抑制作用：20世纪 90年现了小干扰RNA（SiRNA），RNA已成为重要的遗传学信息的决定者和调控基因的表达 。RNA干扰（RNAi）是由双链RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻译，最终导致特异性 靶基因表达阻断。SiRNA通常来源于mRNA、转座子、病毒或异染色质DNA。经过Dicer酶切割 形成长20～25bp的小片段，并与靶基因mRNA互补链结合，产生转录后基因沉默（PTGS）。对于 SiRNA已成为近年来在肿瘤及一些复杂性状的慢性疾患研究的热点[15]。有报道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 诱导的 平滑肌细胞收缩反应。RNA沉默，减轻NADPH氧化酶活性和产生氧化应激；并在清醒小鼠给予 AngⅡ的第二周显示减轻其进行性的升压反应。

5展望近年来表观遗传调控高血压、血管重构，以及有关高血压的并发症等，有较多的报道[ 17，18]。成为推动阐明高血压这样一种遗传和环境因素相互作用所导致的复杂性状的疾 病，拓展了新的领域，并引起极大的关注。然而，表观遗传领域的最大难题是清理出致病径 路[19]。例如，表观遗传的DNA修饰能引起疾病，而有些致病因素又能诱发DNA修 饰，或染色体的重构。已知有些表观遗传修饰是后天获得的，有些是遗传的；但它不同于单 基因遗传所致的特殊类型的高血压，可以经过传代后发生血压升高，也可以逆转。要系统地清理表观遗传调控高血压的径路及其发病机制，还需做大量工件。目前表观遗传学 对肿瘤的研究最为活跃，有些已转化为临床应用，取得了可喜的成果。表观遗传被假设为环 境与基因表达二者之间的调节者；而环境对机体最重要的因素是热量的利用以及其调控机制 ；其次是随龄的氧化损伤。这二者与线粒体的代谢密切相关。因此，在清理表观遗传致病径 路，将表观遗传调控与线粒体代谢二者结合探讨，可能更有利于阐明如高血压这类复杂性状 的疾病。表观遗传学在高血压发生中的作用，及其在某种程度上的可逆性，这就为高血压的防治提供 了新的靶点，为个体化药物治疗提供依据。更重要的是能确立高血压是多基因和环境因素参 与的一种复杂性状的病症的概念，将高血压的防治前移[20]，倡导更合理、健康、 优化的营养和生存环境。

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第3篇：表观遗传学现象范文

不受欢迎的礼物之一：心脏病

由马萨诸塞州大学医学院教授奥利弗・兰杜主导完成的这项研究，是表观遗传学的又一新成果。表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学或基因外调节系统，是遗传学中的一个崭新分支。表观遗传学是在不改变基因序列的前提下，基因功能可逆的、可遗传的变化是如何表达的。这些变化包括DNA的甲基化修饰、组蛋白的各种修饰等。

该研究以两组雄鼠为对象，其中一组刚断奶就开始喂低蛋白食物，直至这些老鼠性发育成熟；另一组正常喂养的小鼠作为对照组。之后对这些雄鼠的下一代进行研究发现：在肝脏内与脂质和胆固醇的生物合成有关的基因表达增强，与胆固醇脂（抑制胆固醇在肝脏内的生物合成）有关的基因表达减弱。尽管小鼠的基因组序列并未发生实质性改变，但其新陈代谢功能已受到严重影响，罹患心脏病的几率大增。

这里发挥关键作用的是DNA甲基化。DNA甲基化指的是在DNA碱基上加入甲基基团的化学修饰现象，这种变化虽然不如基因突变那样“深入骨髓”，却能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。

研究人员在下一代小鼠DNA胞嘧啶（DNA的4种碱基之一）上观察到了甲基化程度的适度改变（约20%）。这些相对显著的DNA甲基化程度的改变是不良饮食长期作用的直接结果。因此，父母遗传给我们的不仅是基因，父母“告诉”我们事情的方式还有许多。

不受欢迎的礼物之二：糖尿病

澳大利亚新南威尔士大学医学院教授玛格丽特・莫里斯等人的研究表明，雄性小鼠长期食用高脂肪食物，会使其雌性后代出现血糖代谢障碍，增加患糖尿病的风险，但这种效应对雄性后代并不明显。

研究人员让一组雄鼠摄入高脂肪的食物，而对照组的雄鼠则用正常的食物喂养。结果用高脂食物喂养的老鼠出现超重现象并表现出2型糖尿病的两个主要症状：血糖代谢障碍以及胰岛素抵抗的问题。令人吃惊的是，研究人员继续对肥胖老鼠的雌性后代进行检查时，发现它们也出现了胰岛素和血糖调节障碍的问题。此外，健康的雄鼠其雌性后代也是健康的。

人体的血糖浓度由胰脏的胰岛β细胞团分泌的胰岛素控制。这些细胞成团形成一个个的“岛”。研究人员注意到，和对照组的雌鼠相比，父亲肥胖的雌鼠发生了胰岛萎缩。肥胖雄鼠的雌性后代身上有600个以上的胰岛出现了基因表达的改变，但由于基因序列本身并无变化，研究人员认为，DNA甲基化再次充当了重要角色。

研究人员发现最大的基因表达改变发生在一个名为Il13ra2的基因上，这种基因可以调节不同的胰腺癌细胞系的生长和入侵，其基因的表达可以通过DNA甲基化改变。实验结果表明，实验组后代Il13ra2基因的甲基化水平是8.9±2.2%，约为控制组的25%（33.6±4.0%）。这种基因甲基化可能是实验组小鼠后代出现血糖代谢障碍的罪魁祸首。

基因并非一切

如果在人身上也有同样的现象，就为心血管疾病多发与日渐增加的肥胖人口找到了一个新的解释。这些研究也让妻子更理直气壮地告诉丈夫：“为了你自己，也为了孩子，请控制饮食。”

这两项成果给人类对基因的认识带来了同样深刻的改变。以往的报道中，基因似乎无所不能：基因是万病之源，人的生理特征如长相是由基因决定的，一个人的个性、将来也与基因扯上了关系。但这些报道有相当的夸大成分。中科院院士杨玉良一个题为“从肥皂泡到生命过程――关于基因后生物学的点滴思考”的演讲中曾指出，在基因之外还有很多因素，包括物理的、化学的因素等，影响着生物学功能的表达。

第4篇：表观遗传学现象范文

关键词：遗传学教学;科研理念;前沿知识

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）46-0165-02

遗传学是生命科学中最核心的学科，也是发展最为迅速的学科之一。例如差不多每期顶级期刊《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科学》（Science）（国内简称CNS）都会发表遗传学方面重要突破的文章。但是遗传学教材的内容则相对滞后，原因是教材的编写和出版周期较长，加之教材内容主要是结果比较确定的内容，因此往往要比实际进展滞后5～10年或者更长时间。对遗传学这样发展极快的学科来说，如果课程内容多年不更新，每年讲同样的内容，恐怕是不恰当的。另外，传统课堂教学中注重知识传授，忽视知识获得方法的情况也显著存在。

为了改善这种状况，遗传学教学要注重结合教师的科研理念和前沿知识的介绍，而且这两方面差不多是统一的。有研究表明，教师的科研成果和教师的教学效果呈现较为显著的正相关，表明大学教师的科研和教学存在相互促进的关系。注重科研的教师，更会将学科最前沿的信息带到课堂，从而激发学生的求知欲和好奇心。这要比只会照本宣科的教师更有利于培养学生的创造能力。老一代著名科学家钱伟长先生早就指出：“教师的提高，不是靠听课进修，而是主要靠做科研工作，边研究边学习，这是积极有效的方法。”“教师的教，主要不是把知识教给学生，而是要把获取和处理知识的能力教给学生。”“讲课不应只讲具体的知识。具体的知识学生是很容易懂的，教师应讲重大的概念，讲过去和当前发展的情况，发展的趋势和走向，讲你自己的观点，用你头脑里的一把火去点燃千百学生头脑里的一把火。”

不注重知识获得过程，只注重结论的传授，会阻碍学生对科学本质的理解;而不注重前沿知识的教学，则容易造成科学教育的“片断化”。前沿知识的教育，可以让学生了解学科的迅速发展，结果日新月异，体验前沿激动人心的进展，能激发他们的认知兴趣，引发探究欲望。此外，注重课堂教学中渗透科研理念和前沿知识，可以防止学生对教材和书本的盲信盲从和过度依赖，有助于学生对科学发现和科学本质深刻了解，养成科学精神。其实不止科学类课程是如此，文科教学也应如此。在这方面一些文科方面的大师给我们做出了很好的榜样。据历史学大师陈寅恪学生和女儿的回忆：“寅师授课，创见（Discovery）极多，全非复本（Reproduction）。”“即使每年开同以前一样的课程，每届讲授内容都必须有更新，加入新的研究成果、新的发现，绝不能一成不变。”

教师在在课堂教学中结合自己的研究，适当介绍研究对象的进展情况，所用遗传学方法的利用情况，将亲身经历和体会告诉学生，是很能提高学生的学习兴趣和加深学生对相关知识的掌握的。例如，结合我的科研工作，在遗传学教学中适当章节介绍互补测验、分子标记在基因克隆中的重要作用，以及上位性在进行遗传学分析和分子机理揭示方面的作用，都加深了学生对所学知识的印象，提高了教学效果。另外，本身是搞科研的教师，通常不会干巴巴介绍书本上的结论，有意注重经典实验的介绍。如Avery-MacLeod-McCarty的R型细胞向S型细胞转化试验和Hershey-Chase的噬菌体侵染大肠杆菌（Escherichia coli）试验证明生物的遗传物质是DNA。Watson和Crick的DNA三维结构模型，是在DNA碱基的Chargaff规律和DNA的X射线衍射照片的基础上提出的。证明DNA和染色体的半保留复制，需要介绍Meselson-Stahl对大肠杆菌DNA的超速离心实验及利用BudR对复制染色体的标记实验。三联体密码子的存在和解码，需要介绍Crick利用噬菌体T4的rII突变体的遗传分析，Nirenberg和Mathaei利用无细胞的体外翻译方法破译遗传密码。

在农科遗传学教学中，我们发现很多前沿知识需要补充。目前随着包括人类、果蝇、拟南芥、水稻等在内的模式生物基因组测序工作的完成，遗传学进入了后基因组时代，即功能基因组学时代。在基因组、转录组、蛋白质组等水平上的系统研究手段需要让学生有所了解。此外，一些观念需要更正。如在真核生物基因组中存在着大量的非编码的DNA，原来以为它们没有什么功能，称之为“垃圾DNA”，现在人们发现事实并非如此，这些“垃圾DNA”可以通过编码微RNA（microRNA，miRNA）而发挥功能。

在基因表达调控领域，是研究相当活跃的遗传学领域之一。表观遗传学（epigenetics）机制和微RNA的作用，都需要在适当章节加以简介。不少遗传学课本这方面的内容极少，甚至有的课本提都不提。表观遗传是基因结构未改变但基因表达发生变化或染色质调节基因转录水平改变的遗传变化，主要内容包括DNA甲基化作用（DNA methylation）、组蛋白修饰作用（histon modification）、染色质重塑（chromatin remodeling）、遗传印记（genetic imprinting）、X染色体失活（X chromosome inactivation）及非编码RNA（non-coding RNA s）等，这些内容对理解生物基因表达调控奥秘，运用表观遗传学技术来改变或调整基因表达方面都具有重要意义。微RNA是一类在基因表达调控、细胞分化等过程中发挥重要的作用的RNA分子，大小约21-25个核苷酸，一般来源于染色体的非编码区域。微RNA通过RNA干扰作用机制发挥生物学功能，是21世纪生命科学的重要发现。这些重要突破将来获得诺贝尔奖的可能性是很大的，呼声也是很高的。

即使在经典遗传学领域，目前在揭示遗传规律和遗传现象发生机制方面也取得了长足的进步。例如在讲授孟德尔分离规律时，F1代表现显性性状，而不表现隐性性状。我们可以提一下日本奈良尖端科学技术大学院大学高山诚司（Seiji Takayama）课题组2006年发表在《自然-遗传学》和2010年发表在《自然》上的两篇文章。他们的研究表明，显性基因表达，而隐性基因表达被抑制的原因是，由于位于显性基因附近的某种基因指导合成了一种顺式作用的小分子非编码RNA（24-nucleotide sRNA），导致隐性基因甲基化，从而隐性基因作用被遏制。

由于遗传学教师的实际科研工作可能只集中在相关生物遗传的某一个很窄的方面，如果要在课堂教学中渗透前沿学科知识，就需要经常性阅读遗传学方面的国外版本更新较快的专著、教材如Krebs JE、Goldstein ES、Kilpatrick ST编写的《基因》（Levin’s GENE XI），期刊如英国《自然》（Nature）、美国的《科学》（Science）和《细胞》（Cell）网页中全文（或摘要）、科技新闻及评论。此外，遗传学教师在有条件的情况下，宜泛览《自然-遗传学》（Nature genetics）、《自然综述遗传学》（Nature reviews genetics）、《遗传学年评》（Annual Review of Genetics）、《遗传学趋势》（Trends in Genetics）、《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）、《基因组研究》（Genome Research）、《遗传与发育新见》（Current Opinion in Genetics & Development）等国际著名的遗传学期刊，并将最新的遗传学领域最新和最重要的发现、进展和动态介绍给学生，这对开阔学生专业视野、提高学生的学习兴趣大有裨益。

参考文献

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[2]钱伟长.大学必须拆除教学与科研之间的高墙[J].群言，2003，223（10）：16-20.

[3]陈世鸥，王辉.前沿物理教学与新课程改革[J].复旦教育论坛，2005，（3）：49-53.

[4]张求会.陈寅恪丛考.杭州：浙江大学出版社，2012：130.

第5篇：表观遗传学现象范文

关键词　医学遗传学　趣味教学法　调查

中图分类号：G424 文献标识码：A

医学遗传学课程结构复杂、内容覆盖面广、跨度大、发展快、与其它学科的交叉渗透广泛，对教师的专业修为要求较高。在一般的医学院校，医学遗传学课程多在大学二、三年级开设，课程的部分基础理论知识学生已在低年级或高中阶段学习过，要求教师课程设计、内容取舍得当。另外，医学遗传学课程内容多而杂，在教学过程中容易出现主线不清晰、体系不严密、层次不分明、学生理不清、重点记不牢等问题，特别是很多内容枯燥乏味，如果教师讲授马虎、呆板、教条、没有生气，那么学生学习困难、味同嚼蜡，甚至个别学生有惰学、厌学、惧学、逃学等问题。因此教师在医学遗传学教学中必须根据教学内容，结合课堂实际，利用趣味教学法，让学生在愉快、欢乐中学习医学遗传学知识，提高学生学习效果。本文根据笔者在医学遗传学教学中的体会，结合近年在大一和大三课程教学中的问卷调查，对医学遗传学趣味教学法作粗浅探讨，以利医学遗传学教学质量的提高。

1 医学遗传学课程内容趣味性课前、课后调查

在授课前和授课后，按教材章节顺序，对教材内容的绪论、遗传的分子基础、遗传的细胞基础、人类基因组学与医学、单基因遗传病、多基因遗传病、线粒体遗传病、染色体病、分子病与先天性代谢缺陷病、群体遗传学、肿瘤遗传学、免疫遗传学、药物遗传学、发育遗传学、行为遗传学、表观遗传学、辐射遗传学、遗传病的诊断、遗传病的治疗、遗传病的预防、优生与优育内容进行趣味性调查，结果如图1所示。

调查表明，医学遗传学课程内容在授课前认为有趣的占59.26%，而授课后认为有趣的学生比例达84.78%，说明通过讲授确实提高了学生学习医学遗传学课程的兴趣。其中提高学生兴趣最明显的是绪论部分，课前为45%，课后达93%，提高了一倍多，因为绪论部分教师的课件、教案、讲稿、教学理念、教学设计等方面准备充分，它关系到学生对今后所有医学遗传学课程的听课积极性，因此应该达到这种效果。同时也表明，无论什么课程内容，只要老师精心准备，都会使枯燥的内容生动有趣。从课程结构的课后趣味性分析，遗传学知识运用方面学生认为趣味性最高，达90.4%，人类遗传病和遗传临床理论次之，分别为83.2%和84.2%，而遗传基础理论趣味性最差，为80.5%。

2 医学遗传学课程教学方法趣味性调查

针对医学遗传学课程内容，采用不同教学方法调查学生学习趣味性，结果如图2所示，班级小组讨论后学生讲解趣味性最高，占33.3%，班级小组讨论后教师讲解趣味性占23.8%，主讲教师授课讲解趣味性占24%，播放其他教师讲解录像趣味性占10.6%，学生自学趣味性占8.3%。结果表明，采用互动式教学方法最受学生欢迎，占57.1%，而播放其他教学名师的讲解录像学生认为趣味性不高，只比学生自学高2.3%，显示教学名师讲解录像只能作为教学资料使用，无法提高学生学习的积极性。

3 医学遗传学课程讲授方法趣味性调查

趣味讲授活跃课堂氛围，激发学生学习医学遗传学的热情，让课堂产生愉悦感，使学生轻松、愉快、爽心地进入学习状态，提高医学遗传学课程学习效果。在医学遗传学课堂讲授中，综合各种趣味性教学技能，采用故事引导、比喻拟人、动画模拟、套用小品、古语今用、寓言俗语、打油诗、热点流行语、漫画卡通画、视频插入、连环提问、故意歪曲、故意夸大、标新立异、滑稽比喻、一语双关、答非所问、诙谐夸张等讲授方法，发挥学生“无意识”心理活动，集中学生注意力、增强学生记忆力，帮助理解、启迪思维、丰富想象，学生可以毫不费力、轻松愉快地学懂知识。

从课程讲授方法的趣味性调查（如图3）看，学生认为漫画卡通画、打油诗、热点流行语、故事、一语双关等趣味性较高，而连环提问、古语今用、故意夸大等趣味性不高。当然，趣味教学在教学中的表现形式多种多样：一是语言趣味，语言趣味的最佳表现是幽默，幽默是教师的课堂口头语言，在导语、插语、结语中有意采用妙语警句、双关语、故错等修辞手段来制造趣味，可收到愉悦谐趣的艺术效果；二是动作趣味，教师在教学中利用趣味化的眼神表情、体态、手势等动作形象，以引起学生的注意或沉思；三是辅助趣味，如辅助教师教学的直观教具模型、标本、挂图、表格等，具有引人发笑的特点。趣味是一种很难界定的心理现象，不同教师使用方法不尽一致，医学遗传学课堂教学中需灵活使用。

4 趣味教学法对提高学生能力调查

趣味教学以其独特艺术魅力在学生的愉悦中提高教学艺术效果和水平，体现机智性、娱乐性、教育性，推动学生对知识、信息的追踪和吸收。趣味用诙谐语言、形象化的手法，暗示自己的思想，启发人们思考，产生意味深长的美感。趣味集中学生注意力、增强学生记忆力，帮助理解、启迪思维、丰富想象。趣味可以使学生毫不费力、轻松愉快地学懂知识，潜移默化地开发智力，提高各种能力。

第6篇：表观遗传学现象范文

表观遗传学

恶性肿瘤的发生涉及多种基因功能的异常，导致异常的除了以往我们研究得很多的基因突变、基因缺失等遗传改变外，近年来表观遗传学成为了研究热点。1999年Jones等在Nature上撰文“Cancer epigenetics comes of age”[1],表明肿瘤研究进入了新的时期。表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了改变，并且此种变化在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[2]。表观遗传学的主要研究方向包括以下几个方面：DNA甲基化修饰；组蛋白修饰(组蛋白的乙酰化、去乙酰化及磷酸化、去磷酸化等)；基因印迹等。和很多传统遗传学改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这便为很多疾病尤其是恶性肿瘤的诊断与治疗开拓了广阔的前景。

DNA甲基化概况

DNA甲基化是目前研究得最多的表观遗传学机制，它是一种常见的DNA修饰，指在DNA甲基转移酶（DNMT）催化下将甲基加到CG二核苷酸的胞嘧啶上，使之变成5′-甲基胞嘧啶（5-mc）的化学修饰过程[3]。CpG二核苷酸在基因组中呈非随机分布，在5′端启动子区CpG位点高度聚集在一起，称为CpG岛。目前已经研究证实有三种与DNA甲基化相关的酶，DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，普遍认为DNMT3a和DNMT3b可以催化新生甲基化形成，而DNMT1主要在DNA复制时维持其甲基化状态。很多研究都表明，肿瘤细胞DNA总体甲基化水平低于正常细胞，但某些CpG岛甲基化程度增高。基因组DNA过低甲基化可促进杂和性丢失（LOH）[4]，导致基因组有害基因转录表达，例如激活原癌基因，使癌基因或相关因子得以表达，胚胎干细胞在缺乏DNMTl时基因组过低甲基化，宿主保护机制削弱，有利于基因组重复子同源性重组，从而导致整个基因组不稳定性增加；此外，在细胞染色体中心粒剧同存在高度密集甲基化区域，如果失去致密的甲基，可导致基因损伤和突变。

人类基因组中约有45000个CpG岛，虽然仅占基因组DNA 的1 %～2 % ，但存在于所有管家基因和少量组织特异基因的5′端调控区。CpG岛在正常组织中处于非甲基化状态，但在细胞发生癌变时某些肿瘤抑制基因启动子区的CpG岛发生甲基化，以致这些基因表达沉默，导致了肿瘤的发生。概括地讲，DNA 甲基化抑制基因表达的机理为[5-6]：① 甲基化CpG岛直接抑制序列特异性转录因子与DNA的结合，从而抑制转录；② 甲基化CpG激活阻遏蛋白因子从而抑制转录；③ 甲基化CpG与甲基化CpG结合蛋白家族成员结合，通过组氨酸去乙酰化酶作用抑制转录；④ 甲基化CpG的甲基化胞嘧啶突入双螺旋主沟，抑制转录因子与DNA的结合。DNA 甲基化能增加基因突变率。5一甲基胞嘧啶可自发或在S_腺苷蛋氨酸作用下引起邻位脱氨而使甲基化CpG变成TpG，这种突变能力较非甲基化的CpG 高12倍[7]。

随着研究的深入，肿瘤发生的经典“二次打击理论”并不能解释某些恶性肿瘤其DNA序列完整，没有突变、缺失，但其肿瘤抑制基因却表达失活；也无法解释MMR（错配修复系统）在没有突变情况下，其相关基因为何失活。DNA甲基化理论很好的解释了上述现象，因此又被称为“肿瘤发生的第三种机制”[8]，由此拓宽了肿瘤研究的视野，CpG岛甲基化对肿瘤抑制基因失活的关键作用越发凸现出来，成为肿瘤研究热点也不足为奇。

CpG岛甲基化与肿瘤

CpG岛甲基化与恶性肿瘤、衰老与某些遗传性疾病[9-10]有关，很多研究表明在乳腺癌、头颈肿瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌等多种恶性肿瘤[11-13]中不同程度的存在一个或多个肿瘤抑制基因CpG岛甲基化。

Esteller等[14]对600 份标本予以甲基化检测,包括12种基因:肿瘤抑制基因 （p16INK4a ,p15INK4b ,p14ARF ,p73 ,APC ,BRCA1) ,DNA修复基因( hMLH1 , GSTP1 ,MGMT) 以及转移、浸润相关基因(CDH1 ,TIMP3 ,DAPK) ]和15 种肿瘤(结肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑瘤、白血病和淋巴瘤) ,从中得出许多重要信息,提出建立某些肿瘤的甲基化图谱的设想,为早期诊断、治疗以及预后判断提供依据。

Fukai等[15]早期及进展期肝癌中都检测到,p16INK4a 基因启动子甲基化而引起其转录失活。Yang等[16]研究51 例肝细胞癌组织中多个相关基因的甲基化状态,结果多基因发生甲基化: SOCS21 ( 65 %) , GSTP ( 54 %) , APC ( 53 %) , Ecadherin(49 %) 及p15 (49 %) ,其中53 %的肝细胞癌有两个以上的抑癌基因甲基化,而在正常组织中为0 %。结果显示,抑癌基因的甲基化是肝细胞癌发生过程中的普遍事件,说明DNA 甲基化与基因转录活性和表达呈负相关,且对肿瘤形成起到重要作用。Corn[17]对31 例食管腺癌的Ecadherin 基因甲基化状态进行研究,84 %的病例发生甲基化,而相应的正常组织大多为非甲基化;同时对4 例正常的食管组织进行研究,发现其正常鳞状细胞上皮没有1 例发生甲基化。Ecadherin 发生甲基化是其失活的一个重要原因,可能是引起食管腺癌重要原因。所以DNA 甲基化状态改变是抑癌基因失活方式之一,是致癌的一个关键因素。Kang、Waki [18-19]对非肿瘤胃黏膜和胃癌组织进行P16、hMLH1、DAP2kmase、Ecadherin、THBS1 及TIMP2S 等基因检测后发现,相关基因CpG岛高甲基化在胃癌发生过程中可较早出现,并趋向与胃癌发生过程相一致,提示相关基因甲基化可作为诊断早期胃癌的一项较为敏感的指标。

DNA甲基化检测方法

尽管DNA甲基化对细胞的生物活性有重要的影响，但对它的检测要比检测DNA的碱基序列相对困难。这主要是由于甲基化的胞嘧啶并不影响C：G核苷酸的配对，并且在聚合酶链反应(PCR)过程中，胞嘧啶上的甲基通常会被丢失。随着技术的进步，现在检测甲基化的手段也丰富起来，不仅可探测某段DNA序列的甲基化分布，而且还能大通量地了解整个基因组甲基化的程度。本文着重介绍应用普遍、易于开展的两种方法：

(一)亚硫酸氢钠法(Sodium Bisulfite法):亚硫酸氢钠可将非甲基化胞嘧啶转化为尿嘧啶，后者经聚合酶链反应(PCR)扩增克隆变成胸腺嘧啶而产生T:A配对，但对甲基化的胞嘧啶亚硫酸氢钠则没有作用，这样甲基化状态不同的DN段就可转化为有碱基序列差异的2个片段。这种方法对小样本有很好的检测能力，是现在研究的主流方法，细分为以下两种。

（1）甲基化特异性PCR(MS―PCR)：通常在亚硫酸氢钠处理后，分别针对目的片段完全甲基化的情况和完全非甲基化的情况设计引物。这样样本DNA即可根据自身的甲基化状态分别在相应的PCR组中进行扩增，并将结果通过凝胶电泳图像显示出来。根据扩增条带所在的PCR组可判断样本中甲基化的状况。MS―PCR的特异性很高，操作简便，费用和耗时都较小，但只能部分检测DNA甲基化的状态。对MS―PCR进行适当改进后，设计出半巢式PCR 和巢式PCR ；而改进的实时MS―PCR 可对产物进行定量分析。这些方法都可提高MS―PCR的灵敏性。

（2）亚硫酸氢钠法依赖的基因测序法(BSP bisulfite sequence-PCR)：是一种对DNA样本进行亚硫酸氢钠处理和PCR扩增克隆及DNA测序结合的检测方法。然后，根据核苷酸序列中C―T转化情况可判断样本中的甲基化状态，如与原序列比较，发生了C―T的转变，则表示该处未发生甲基化，如没有C―T转变，则发生甲基化。此方法通过测序可获得样本DNA序列中较全面的甲基化信息。

以上两种方法大体过程有很多相似之处，但在引物的设计上有较大差别，BSP引物不包括CpG位点，在CpG位点的上下游，扩增后通过测序检测该位置的甲基化状态(测序如果CG不变则为甲基化，如果CG变为TG则为非甲基化）。MSP是根据修饰后甲基化和非甲基化的引物不同扩增出不同的条带而判断是否为甲基化(只扩增出MSP条带表明为甲基化，如果扩增出USP则表明为非甲基化)。

(二)甲基化敏感的限制性内切酶法: 一些限制性内切酶可识别位点中含有的CpG双核苷酸序列，并结合非甲基化的识别序列，而对发生甲基化的序列则无结合活性。在此基础上，可设计出许多检测甲基化的方法。这些方法分为两大类：一种是检测某个DNA序列或基因甲基化状态的方法。如Southern法，甲基化敏感的限制性图谱(MSRF法)；另一种是检测整个基因组或大通量检测许多基因的方法，如限制性标志物全基因组扫描(RLGS)、差异性甲基化杂交分析(DMH)和甲基化CpG岛扩增子分析(MCA)等。这种方法易进行自动化和大通量基因检测。

治疗和应用前景

与基因突变不同,肿瘤发生中DNA甲基化等表观遗传学事件的发生是可以逆转的。因此,在恶性肿瘤和癌前病变中通过去甲基化处理可以恢复某些关键性抑癌基因的功能而起到预防和治疗肿瘤的作用。由甲基化引起基因沉默而出现的肿瘤,可通过DNA甲基转移酶非竞争性或竞争性抑制剂抑制甲基化的发生,活化沉默的抑癌基因,从而达到治疗肿瘤的目的。去甲基化药物: 5-氮胞苷(5-azacytidine)和5-氮- 2′-脱氧胞苷(5-Aza-2′- deoxycytidine)及其衍生物可以抑制甲基转移酶活性,在一些难治性肿瘤,特别是在白血病治疗方面已取得了一定的疗效[22]。应用反义寡核苷酸,针对DNMT1mRNA 的反义寡核苷酸能降低DNMT1蛋白水平,诱导去甲基化和肿瘤抑制基因p16 的再表达,也能抑制小鼠模型肿瘤的生长。这种疗法已进入临床一期试验,显示一定抗肿瘤活性。章扬培[20]等从1987 年始,先后进行了20 株中国人肿瘤细胞系甲基转移酶(MGMT) 活性与对烷化剂亚硝脲耐药性的研究,分析患者MGMT 水平,此为依据对MGMT水平调节,可对患者实施不同的烷化剂治疗方案。

由于DNA甲基化对基因抑制是多种肿瘤都有的特性，且肿瘤的发生常常涉及多个抑癌基因的失活，各种肿瘤都有各自不同的抑癌基因失活，而去甲基化药物针对的是整个基因组而不是特定的基因，可同时恢复多个抑癌基因的表达。但同时这也使得肿瘤中的很多致癌基因由于去甲基化而甲基化程度更低，导致了他们的表达增加，相反又促进了肿瘤的发生，所以一些临床试验用去甲基化药物治疗实体肿瘤的效果还不是很理想[21],应用前景受到了限制。因此理想的药物应该是特异性的甲基化剂而不是非选择性的去甲基化剂，这需要我们更深一步的研究和探讨。

参考文献

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第7篇：表观遗传学现象范文

基因测序本是一种实验室研究技术手段，近年来，却因“名人效应”而受到关注，应用于高端体检、产前诊断等领域，且价格不菲。

最广为人知的基因测序事件，是影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测，选择手术切除乳腺以降低患乳腺癌的风险。2011年去世的苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯在患癌时，也曾接受过全基因测序。

基因决定论与测序乱象

国家卫生计生委“叫停”基因测序的理由是，目前国内使用的基因测序仪及相关试剂、软件，均未获得国家对医疗器械的审评审批，属于“违法医用”。

其实，这只是表面理由。深层的原因在于，基因测序在不同国家和地区都存在认识上的模糊和使用上的乱象。

基因测序只是基因检测的方法之一，又称基因谱测序，是国际上公认的一种基因检测方式。但是，在实际中，基因测序的理念和做法却有些走样和变形，有陷入“基因决定论”的危险。

在欧美国家的基因测序开始进入临床后，中国也不甘示弱，一些医院也相继引入；甚至在一些地方，基因测序成为体检的必检项目。更有甚者，一些人还宣称基因测序可以“包测百病”，甚至“包治百病”；基因测序可以测出“天赋基因”，实现对孩子的“因材施教”等。在这种观念指导下，2011年 “优势天赋基因检测”项目和“疾病易感基因检测”项目就曾落户南方某医院。

基因固然主导着一个人的生老病死，是内因，即便如此，基因的作用也只是占30%左右，决定人的生老病死更多的因素在于外部环境和后天因素，要占70%左右。即便只考虑基因的作用，致病基因也需要在其他基因和分子的启动下才能表达和发挥作用。例如，所谓的大量的垃圾基因是一些功能基因的启动子，甚至连一些分子也决定着某种功能基因是开启还是关闭，这些因素也统称为触发基因表达的板机。

研究人员进一步发现，基因测序只是检测DNA的线性序列，即便发现基因变异、失序、缺失、增加、减少或重复，也无法获得人的生老病死的全面信息或基本信息。因为遗传信息的编码和表达不仅取决于DNA的线性序列，即4个碱基的排序，还取决于DNA和染色质结构的表观遗传学修饰。表观遗传修饰或表观遗传学现象主要包括DNA甲基化、染色质构象变化、基因组印记、基因沉默和RNA编辑等。其中，DNA甲基化是一种主要的基因组DNA表观遗传修饰形式，异常的DNA甲基化才是癌症的特征。

目前，基因测序的收费也非常混乱。有的机构做一次全基因测序要38万元左右，声称是把人体内2万多个基因扫描排列一遍；有的“基因检测”体检套餐价格达7.6万元；还有的单独检测68项基因的价格是3.4万元；当然也有便宜的，125项基因检测的基础套餐价格仅为1888元。

凡此种种都反映了在国内基因测序理念和收费的混乱，或许这些才是叫停基因测序的深层原因。

基因测序技术一直在发展

如果理性看待，基因测序当然是有巨大作用的。基因测序可以让人们更前瞻地了解一些遗传病和罕见病，发现致病基因，从而提早采取控制措施，及时治疗。因此，基因测序为解释人类重大疾病发病机理，开展个性化预测、预防和诊断治疗奠定了基础。

目前比较普遍使用的基因测序手段是英国科学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）等人于1977年发明的双脱氧链末端终止法，其原理是根据核苷酸在某一固定点开始，随机在某一个特定的碱基处终止，产生A、T、C、G四组不同长度的一系列核苷酸，然后在聚丙烯酰胺凝胶上电泳（PAGE）检测，从而获得DNA序列。

如果根据测序仪来划分，基因测序大致经历了三代测序仪。第一代测序仪俗称毛细管基因分析仪，2001年初个人基因组草图发表，当时科学家们所用的测序平台就是第一代测序仪。2006年，以454公司（现并入Roche公司）模型机为代表的第二代测序仪出现，其特点是，边合成边测序，从而实现了高通量测序。现在，引领新潮流的第三代测序仪也在陆续研发中，如单分子测序仪等。

如果根据技术类别来划分，则基因测序大体分为三代。桑格发明的双脱氧终止法和后来的自动测序属于第一代基因测序技术；以高通量为特点的技术属于第二代测序技术，而且已逐步成熟并商业化；以单分子测序为特点的技术属于第三代测序技术，现在也已经出现。单分子测序代表了未来基因测序的方向，其优势是能够对单个DNA分子进行测序，而目前市场上的主流测序仪只能对分子群体进行平均测序。

另一方面，在测序成本上，现在只花1000美元就可以对一个人的基因组测序的技术已出现。总部位于美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命技术（Life Technologies）公司的子公司Ion Torrent就宣布，他们推出的一款新的测序机器Ion Proton，能够在一天内完成个人全部基因组测序，所需费用不到1000美元。与此同时，总部位于美国加利福尼亚州圣迭戈市的Illumina公司也不甘示弱，已推出HiSeq X Ten测序系统，可以将个人基因组测序的机器和试剂成本控制在1000美元以内。

基因测序应用在何方

显然，基因测序的优势在于它能查出基因序列在线性上的变异，对于诊断和预测一些疾病是比较准确的。例如，唐氏综合征（又称21三体综合征）是人体染色体组的第21对染色体发生了变异（两条变三条），这就是一种染色体变异中的数目变异。因此，基因测序技术已经较广泛地应用到唐氏综合征产前诊断，基因测序的准确度比传统的血清测试要高出几十个百分点，可以达到99%以上。所以，对于这种基因数目变化为特征的疾病，基因测序可以大显身手。

基因测序的优势还在于，它可以进行微卫星序列分析、长片段多聚酶链反应（PCR）、RT-PCR（定量PCR）等分析，临床上除进行常规DNA测序外，还可进行单核苷酸多态性（SNP）分析、基因突变检测、HLA配型、亲子和个体鉴定、微生物与病毒的分型与鉴定等。

在解析病原体上，基因测序也发挥着重要作用，可以了解病原微生物和解码其功能基因，找到攻克病原体的好方法，如药物、疫苗等。例如，2011年5月德国爆发大肠杆菌疫情，进而并发溶血性尿毒综合征（HUS），到6月导致26人死亡，约500人入院。中国华大基因研究院和德国汉堡-埃本德多夫大学医疗中心通过基因测序发现，致病大肠杆菌O104∶H4基因序列，与2001年德国从腹泻病人大便中分离到的大肠杆菌01-09591，及2002年从中非长期腹泻的艾滋病患者大便中分离到的大肠杆菌55989，有高度相似性，这也为治疗和未来预防大肠杆菌疫情提供了线索。

基因测序带来的两难选择

但是，基因测序也存在短处。其一，它不能提供基因综合发挥作用的其他信息，如无法提供表观遗传修饰、“垃圾基因”的作用和后天环境作用的信息。其二，它可能为人们带来两难选择。其三，它会造成伦理问题。

基因测序造成人的两难选择可以从美国好莱坞电影明星安吉丽娜？朱莉切除双乳乳腺谈起。朱莉通过基因测序得知，她的身体携带致癌基因BRCA1，医生据此认为，她患乳腺癌的几率大约是87%，患卵巢癌的几率是50%。于是，朱莉决定先发制人，将发病的可能性减到最小，从2013年2月开始切除乳腺并重塑。未来，她还将继续进行卵巢切除手术，以彻底降低致癌风险。

朱莉有癌症家族史（其母患卵巢癌，与病魔搏斗了10年，于2007年病逝，享年56岁），朱莉选择预防性手术的最大优点在于，她可能不会重蹈母亲的覆辙。

不过，切除了乳腺和卵巢是否就能担保朱莉未来不会患癌呢？这是一个未知数。迄今，人类对癌症的发生、发展、转化、治疗既有一些了解，但并非完全了解。癌症如同其他疾病一样，既有先天遗传原因，也有后天生活方式的因素。即便以癌症的基因遗传因素来看，目前的认识也是多因素的。人体内既有致癌基因，也有抑（抗）癌基因，而且这些基因都并非是一两个，而是有很多。目前发现的致癌基因和抑癌基因就有好几十种。癌症的发生与否是致癌基因和抑癌基因在整体水平此消彼长的结果。

同时，对于具体的癌症来看，每种癌症也有特定的致癌基因和抑癌基因，如乳腺癌不仅有致癌基因BRCA1，也有BRCA2，同时还有抑癌基因p15、p16和Rb等，因此，在基因层面已经存在抗衡癌症的力量。

另一方面，即便切除（乳腺）和卵巢，也只是切除了癌症发生的靶器官，并不可能根除一个人所有细胞染色体上的致癌基因。当靶器官切除了，致癌基因固然不能作用于靶器官而致癌，但同样可以作用于类似的组织和器官，例如，与卵巢相似的组织——子宫内膜，因此，这些部位同样有患癌的可能。

更重要的是，基因和遗传对癌症的发生起到的作用不过占30%左右，后天的生活方式和个体的免疫功能更加重要。也就是说，如果在衣食住行方面健康、合理，并且加强锻炼，提高免疫力，则防癌的作用要高于基因致癌的作用。

而且，癌症的产生有一个过程，即便DNA受损或致癌基因诱导基因变异，也并不意味着癌症就会产生，因为DNA有强大的修复功能。如果DNA得到有效修复，就不会发生癌症。即便DNA的自身修复功能失效，也还不会形成癌症，而是要等细胞发生分裂，在下一代细胞接受了错误信息后，新产生的细胞才会在形态和性质上发生变化，形成癌细胞；然后，多个癌细胞慢慢发展成癌瘤克隆（癌细胞团）。真正的癌症形成还需要从癌细胞团到患者出现症状，并且在临床上可以观察到成形的癌瘤并确诊，这个过程因人而异，短则几年，长则数十年。这也依赖于每个个体的免疫功能是否强大。

预防癌症是一个整体的长期的工程，单纯切除一两个靶器官的作用远不及包括后天生活方式的整体预防。

基因测序容易陷入伦理泥沼

基因测序当然要遵循知情、自愿的原则，这对于成年人来说问题不大。但是，对于新出生的孩子，就会深陷伦理泥沼。

2013年9月4日，美国国立卫生研究院宣布，将在未来5年总共投入2500万美元，用于资助为新生儿基因组测序，参与这个测序项目的有数百个美国婴儿，在这些婴儿出生后不久，科学家将立即为他们测序基因，测序的费用由美国国立卫生研究院国立儿童健康与人类发展研究所和美国国家人类基因组研究所提供。

对于为何要为新生儿进行基因测序，国立儿童健康与人类发展研究所所长阿兰·古特马策（Alan Guttmacher）称，每个新生儿在出生时，将会有自己的基因序列，它将成为电子健康记录的一部分，并且终其一生都会被用来帮助这些孩子更好地预防疾病，尤其是探测遗传疾病以及更多地警示一种疾病的早期临床表现。

这项为新生儿进行基因测序的计划具体为，布里格姆妇科医院与波士顿儿童医院组成的小组，将研究新生儿父母怎样利用基因组测序结果防范儿童未来患病及其治疗方法。堪萨斯梅西儿童医院的研究人员将以重症监护新生儿为对象，研究基因组测序能否加快疾病诊断。加利福尼亚大学旧金山分校及北卡罗来纳大学的两个研究小组，则针对新生儿的“外显子组”测序展开研究，以确认该技术能否与现有新生儿筛查方法结合使用。

古特马策也承认，尽管基因组测序能在婴儿生命之初就发现疾病风险，但这种破译个人遗传密码的能力也伴随许多临床与伦理问题，因此探讨与新生儿阶段有关的基因组研究技术、临床与伦理这三重问题至关重要。

新生儿基因测序的伦理问题首先体现在，作为监护人的父母是否有权代替孩子决定进行基因测序，如果有一天孩子长大了，认为这种测序不是他们所想要的，是否侵犯了孩子的权利？但是，更为重要的是美国人类基因组织伦理委员会主席露丝·查德威克提出的几点问题。假如一个孩子出生后就通过基因组测序发现像朱莉一样带有乳腺癌基因，家长该如何处理这种情况？假如在胎儿时期就发现问题，是否会导致流产决定？而且这种病有可能50年后才发作，甚至一辈子都不出现，那么，该如何应对基因测序的结果？

如果不回答和解决这些问题，基因测序必然陷入困境，甚至会误入歧途。

另一方面，过去的研究发现，基因测序可能在15%～50%的患有未确诊疾病的儿童身上找到相关疾病的遗传原因，那么参与测序的其他健康儿童的基因信息该如何处理？例如，医生应该从患者基因中检测何种信息，有多少信息应该告知其家庭，以及谁应该拥有和控制这些基因数据等。美国密苏里州儿童医院遗传学家史蒂芬·金斯莫（Stephen Kingsmore）也提出警告，要进行基因测序，结果将是，每个真阳性伴随着20个假阳性。

所以，美国明尼苏达州公民健康自由会议主席、联合创立者推拉·布雷斯（Twila Brase）认为，“测序新生儿的基因会有极大的危险性，如果出了问题，他们不会表达，父母也不知道他们为自己、孩子及其未来，以及彼此的关系，打开了一个怎样的潘多拉盒子。”

第8篇：表观遗传学现象范文

高活性成分一向是修复任务的当家主力，这些成分深入肌肤后会“不加区别”地让细胞再生、代谢，等于将整片地区的建筑物推倒重建。一些耐受力不好的肌肤会因“暴力强拆”出现敏感、红肿等现象，效果反而不好。而靶向定位的原理是让活性成分以独特的方式瞄准肌肤受损处，只针对受损位置进行修复，等于只拆除摇摇欲坠的老旧建筑，好的地方会得到保留。

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第9篇：表观遗传学现象范文

1精准医学现状

2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲提出“精准医学计划”，并于当月30日宣布启动该计划。我国政府也启动了相关的规划部署，如：科技部组织成立了国家精准医疗战略专家委员会，决定在2030年之前投资600亿元人民币用于此项研究；国家卫计委和科技部又组织召开了精准医学专家研讨会，研讨精准医学研究计划的实施原则、目标及重点内容。目前，精准医学的实施和应用主要集中在恶性肿瘤领域，且已取得了突破性进展，尤其在肺癌、乳腺癌等方面，呈现出良好的发展势头。但精准医学的癌症研究也有很多阻力，如难以解释的耐药性、肿瘤组织的时空异质性、疗效评估体系的不完善以及肿瘤复发因素的复杂性等[4]，在其他领域的应用更有待于进一步探索。调查显示，目前国内临床医生对精准医学理念普遍缺乏深刻了解[4]，医学教育中加强精准医学理念的传播成为时代提出的新要求。基于现行医学本科及研究生教学体系中尚未涉及精准医学的专门课程，理论教学中，授课老师应结合本专业课程，积极传播精准医学理念；临床实践教学中，适时实施个体化诊疗方案，促进精准诊疗技术的推广和应用。

2医学教育措施

2.1改革教育格局，优化教育体系

在传统医疗体系中，对疾病的诊疗过程主要依靠临床症状、体格检查、影像学及相关实验室检查等内容，由此导致我国临床医学教学体系侧重于解剖、生理、生化、病理及药理等基础医学与内科、外科、妇产科及儿科等临床医学的培养。精准医学本质是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术结合患者生活环境和临床大数据实现精准的诊断与治疗，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。因此，精准医疗体系在传统医疗的基础上还涉及如何采用测序、荧光定量PCR、荧光原位杂交（FISH）等技术分析疾病发生的分子生物学本质；如何根据疾病的分子分型针对性地选择靶向药物；如何利用多维数据去揭示疾病的病理生理状态。显然，传统的教育体系已不适应精准医学的发展需求。在精准医学体系下，医学生培养内容除了涉及基础医学与临床医学外，还应加强对化学、生物学、遗传学、信息学、分子生物学及计算机技术等交叉领域的培养，建立适合精准医学人才培养的教育体系。

2.2加强学科交叉，培养团队精神

目前占主导地位的医学模式是循证医学，循证医学是遵循科学证据的临床医学。精准医学依然是遵循科学证据的临床医学，而且其对科学证据的要求更全面、更深入，因此，可以说精准医学是循证医学的升华。但精准医学关注的不再是疾病本身，而是患者本人，其核心理念是“个体化”，即通过对患者进行全面、深入的分析和综合判断，尽可能认识和把握疾病的分子生物学本质，定制出针对患者个体的一套诊疗方案[5]。基于疾病的复杂性和各个学科的专业局限性，单独一个学科很难全面、深入地认识和把握疾病复杂的病理现象，这就要求不同学科之间加强合作，建立多学科联合诊疗模式。未来医学将更加重视“环境—社会—心理—工程—生物”医学模式，因此，精准医学的突破性进展不单单依靠医学内部多学科的交叉，亦有赖于医学与生物学、工学等学科的结合。基于这种背景下，我们的医学教育必须让每位医学生、医务人员认识到精准医学是一个多学科交融的新兴医学发展领域，提倡团队作战精神，培养与其他学科的合作意识，这样才能有效打破技术壁垒，融合多元数据，达到资源共享的目的。

2.3加强科研意识和创新思维培养

精准医学的研究内容主要有：①疾病防控体系研发：积极开发前瞻性的、探索性的疾病预防体系，建立个体化疾病预防模式，以期达到治病于未病、防病于未然的目标。②分子诊断体系的完善：分子诊断是精准医学的重要基石，其研究内容涉及基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组和代谢组等多个层面，研究目标旨在发现在临床诊疗过程能发挥指导和参考作用的生物标志物，如：一些与疾病关联性、特异性强的标志物，可以用于疾病的筛查、早期诊断及复发监控；一些与药物疗效密相关的标志物，可以作为指导个体化用药的参考和依据；一些反映疾病预后的标志物，可用于疾病预后和转归的预测。③分子影像学技术研究：包括研发分子标志物为指导的MRI、CT、超声等多模态图像融合技术，以实现微创或无创的精准诊断。④临床精准医疗研究：精准医疗的核心即治疗方案的“个体化”，以患者分子诊断结果、个人全面信息、影像学以及大数据的分析结果为依据，选择个体化的治疗方案，通过开展回顾性及前瞻性的临床研究，全面评估精准治疗方案的疗效、优势和不足，作为开展精准治疗的循证医学依据[6]。精准医学的发展离不开人类基因组测序技术的革新，生物信息学及大数据分析技术的进步；亦有赖于生物芯片技术、蛋白质组学技术、代谢组学技术、分子影像、微创等生物医疗技术的发展。因此，对我国医疗技术的创新提出了更高的要求。因此，医学教育中除了让广大医学生及医务工作者意识到精准医学的战略地位外，更要让他们充分意识到精准医学目前正处于发展阶段，整个精准诊疗体系的各个环节尚有待于进一步发展和完善，充分调动广大医学生及临床医务工作者的创新意识和研究热情，积极营造浓厚的科研氛围。同时各大医学院校、医疗机构出台相关支持政策，并加大精准医学研究平台建设，为精准医学的发展提供可靠的支撑。

3结语

精准医学将改变人们对疾病的认知水平，并使疾病的分类、诊断、治疗及后续健康管理等各个环节的指南和规范发生革命性的变化，这对我国医学人才的培养和梯队建设，科研环境的支撑都提出了新要求。医学教育应顺应时代的发展需求，加强精准医学理念传输，优化医学教育体系，加强学科交叉培养，灌输团队精神，激发科研和创新意识，深化精准医学人才的培育，以期促进我国精准医学的健康发展。

参考文献

[1]RichardsonPE.DavidSackettandthebirthofEvidenceBasedMedicine:HowtoPracticeandTeachEBM.2015,350(3):2382~2383.

[2]肖飞.从循证医学到精准医学的思考[J].中华肾病研究电子杂志,2014,3(3):123~128.

[3]ReardonS.Precision-medicineplanraisehopes.Nature.2015,517(7536):540.

[4]CollinsFS,VarmusH.Anewinitiativeonprecisionmedicine.NEnglJMed,2015,372(9):793~795.

[5]李雷，郎景和.精准医学[J].国际妇产科学杂志，2016,43(4):365~376.