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[中图分类号]R963 [文献标识码]A [文章编号]1007-8517(2011)09-0030-02
高脂血症是一种常见的心血管疾病,常表现为高胆固醇血症(TC升高),高甘油三脂血症(TG升高)或二者兼有。高脂血症是动脉硬化的危险因素,常引起严重的心脑血管并发症,威胁人类健康。因此,寻找疗效显著、安全可靠的降血脂药一直是医药工作者长期研究的课题。
1、目前临床应用的降血脂药物
1.1胆固醇生物合成酶抑制剂
这类化合物主要是指他汀类,该类化合物主要是通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶一羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)起作用。该酶受到体内胆固醇代谢的调节,若细胞内胆固醇排空可致该酶活性增加,而使体内胆固醇合成加速;相反,细胞内胆固醇量增多,该酶活性下降,胆固醇在体内合成减慢。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶,使体内内源性胆固醇的合成减少,减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的来源。同时,该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而减少血液中LDL的含量。因此,他汀类药物具有选择性好,疗效高的特点,副作用较少,可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率。目前是治疗高胆固醇血症的主要药物。迄今为止他汀类药物已经发展了三代。第一代以发酵方法从微生物中获得的天然化合物,如洛伐他汀;第二代是半合成物,如阿托伐他汀;第三代是全合成的药物,如氟伐他汀;最新上市的他汀类(rosuv-astatin)以及在开发研究中的pitavastatin。从化学结构分析,他汀类分为前药和活性体两类。普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀为活性药物,易溶于水,在体内直接发挥作用。洛伐他汀、辛伐他汀为内酯,无活性,在体内水解后发挥作用。
1.2贝特类药物
该类化合物属于贝特类,是降低甘油三酯水平最有效的药物,对于LDL-c疗效较差。目前临床上应用的主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特以及吉非贝齐,环丙贝特副作用大,临床应用少。该类药物主要是通过改变编码控制脂蛋白代谢的基因,激活过氧化物酶增生因子活化受体(PPARs)转录因子,借助PPAR,贝特类药物降低脂蛋白的产生,导致肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌减少,增加脂蛋白酶的酶解活性,加速甘油三酯的分解代谢。微粒化非诺贝特于1998年被FDA批准使用,单用效果较好。与其他降脂药联用,剂量比常规非诺贝特剂量低,生物利用度提高。贝特类药物与他汀类对于血脂的改善有互补作用。该类药常见的不良反应为胃肠反应、恶心、腹泻,严重的导致肝损害,与他汀类联用增加肌病的危险。且经肝细胞色素P450代谢,经肾脏排泄,对华法令、胰岛素有相互干扰作用。
1.3烟酸类
烟酸是最早应用的降血脂药,它通过抑制肝脏中VLDL的产生,从而降低甘油三酯和VLDL胆固醇水平并且升高HDL的水平,与胆酸螯合剂或他汀类联用进一步降低LDL-C水平,但该药的速释制剂不良反应大,基本上不单独应用,与食物同服可减少其胃肠道不良反应作用。Nias-pant是一种缓释的烟酸制剂,作用机制除了降低LDL-C和甘油三酯的水平外,主要是升高HDL-C。不良反应相对于烟酸大大减少,主要是面部潮红,服用时避免喝酒和辛辣刺激物。
1.4胆酸螫合剂
这类药物包括考来烯胺、考来替泊以及最新上市的盐酸考来维仑。通过在肠道内与胆酸不可逆结合,使胆酸在肠道内的重吸收减少随粪便从肠道排出的胆酸增加,促使肝细胞增加胆酸的合成,其合成原料胆固醇消耗增加,同时通过反馈机制刺激肝细胞加速LDL受体的合成,与血液中LDL的结合增加,从而使血液中LDL和总胆固醇的含量减少。且通过肠道中HDL-C的形成增加HDL-C的水平。本类药物适合于除纯合子家族性高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症,对任何类型的高甘油三酯血症效果不明显。对血清中甘油三酯和胆固醇都升高的混合性高脂血症的治疗,须与其他类型的降血脂药联用。这类药物对于脂质的改善程度相差不大。但考来维仑相对于考来烯胺、考来替泊与胆酸的亲和力更强,因此可以更低剂量的使用,从而减少胃肠道不良反应,与其他药物间的相互作用潜力更低。
1.5胆固醇吸收抑制剂
这类药物目前上市的仅有ezetimibe,它是由Merck/Schering-Plough公司开发,首先在德国上市。其作用方式不同于其它类降脂药抑制内源性胆固醇的合成或吸收,它靶向外源性胆固醇通道,即抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收,不影响甘油三酯和脂溶性维生素的吸收。单用ezetimibe可明显降低LDL-C的水平(17%),改善总胆固醇和甘油三酯的水平(16%),增加HDL-C的水平,该药耐受性好,肝功能不全者慎用。由于与其它降脂药互补的作用机制,ezetimibe与其它降脂药联用对于脂质的改善更为有益。
2、研发中的新药
2.1胆固醇酯酰基转移酶抑制剂
胆固醇酯酰基转移酶(LCAT)催化胆固醇3位羟基,由长链酯酰辅酶A即CoA将酯酰基转入后,生成胆固醇酯的酶,它在胆固醇的代谢中起着重要的作用。LCAT抑制剂作为现在研发中的一类新型的降血脂药物,通过抑制机体对胆固醇的吸收,从而降低血清中的总胆固醇。目前正在开发研究的LCAT抑制剂avasimibe在一项研究中表明可明显降低血液中的甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇。
2.2固醇断裂活化蛋白(SCAP)配体
该类化合物直接与位于细胞内质网膜上固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的固醇断裂活化蛋白(SCAP)直接结合,导致SREBP以成熟核的形式释放出来,从而增加LDL受体的表达。LDL受体吸收血液中的低密度脂蛋白,在调节低密度脂蛋白代谢和保持血液中胆固醇正常浓度方面起着重要的作用。
3、中药来源的降血脂药物
中药降血脂的作用相对于西药比较复杂,毒副反应较少。降脂作用主要降低胆固醇,对甘油三酯的作用相对较少。作用机理主要是减少外源性脂质在肠道的吸收,抑制内源性脂质的合成以及调节脂质的代谢。
具有降血脂作用的中草药有山楂、绞股兰、人参、大黄、何首乌、决明子,泽泻、丹参及大豆等等。复方制剂或中成药也很多,如山丹芍药汤(山楂、丹参和赤芍)、百草降脂灵(山楂和丹参)、降脂宁、血脂康、地赐康、地奥心血康等等。
[关键词]种植体;生物学宽度;结合上皮;种植体-基台界面
[中图分类号]R 783[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.04.036
Study of biologic width of implantJi Linlin1, Liu Zhonghao2.(1. Binzhou Medical College, Yantai 264003, China; 2. Oral Implantation Center, Yantai Stomotological Hospital, Yantai 264008, China)
[Abstract]As the basis of soft tissue around implant, biologic width is a key of esthetics restoration. Biologic width that is made up of junctional epithelium and connective tissues is barrier which blocks the implant out of the oral space to protect it. The definition of biologic width, the differences between natural teeth and implant in biologic width, the connection of biologic width, platform-swiched implant and the peri-implantitis were discussed in this article.
[Key words]implant;biologic width;junctional epithelium;implant-abutment junction
近几十年来,种植义齿修复已广泛应用于全牙列缺失或局部牙缺失患者的修复治疗中,并取得了很高的成功率。随着临床应用的增加和基础研究的深入,种植体的生物学宽度(biologic width,BW)已经引起越来越多学者的关注。许多学者开始探索种植体BW与天然牙BW的区别和联系,基台转换技术,种植体周围炎时种植体BW的变化,以及种植体BW在维持种植体长期稳定性方面的重要作用。
1天然牙的BW
1.1BW的概念
通常将龈沟底与牙槽嵴顶之间的距离称为BW。天然牙的结合上皮(junctional epithelium)呈领圈状附着于牙冠或牙根表面,其冠端构成龈沟底,根方与牙槽嵴顶之间为纤维结缔组织,宽度约为1.07 mm。BW包括结合上皮(约0.96 mm)和牙槽嵴顶以上的牙龈结缔组织,共约2 mm,这一距离是基本恒定的。结合上皮与牙表面以基底板和半桥粒黏结,形成上皮性附着。结合上皮黏附作用弱但渗透性强,在患者年龄增大和组织病变的情况下,上皮附着向根方迁移,牙槽嵴顶亦随之降低,以维持BW[1]。结合上皮的更新较快,约为5 d,结合上皮越厚其更新时间相应延长。如果结合上皮更新被中断,将导致上皮向根方移动和牙周袋的形成[2]。
在犬齿上将各种修复体边缘预备至骨嵴顶水平后发现:牙槽嵴顶发生了1 mm的骨吸收,骨组织被越隔纤维取代,同时也可见结合上皮移向根方。这种骨吸收即可说明保持BW所需的空间十分重要[3]。
1.2冠延长与BW
牙冠延长术也是基于BW的原理,通过手术降低牙槽嵴顶和龈缘的水平,在龈沟底和牙槽嵴顶之间建立起符合BW的距离[2]。手术中,在龈沟底与牙槽嵴顶之间建立起至少为BW的距离,同时考虑形成龈沟的深度,使修复后的冠边缘位置不侵犯BW,从而维持局部牙周组织的健康[4]。韩蔚等[5]通过对不同程度缺损的患牙进行牙冠延长术,结果显示:去骨后骨嵴顶至牙断端的距离≥4 mm者,其修复后的功能恢复较为满意。可见,在根方水平上重建BW,使修复体边缘与牙周组织的关系符合正常要求,对提高远期修复效果非常重要。在条件允许时,应尽量使术中暴露的牙体组织保持在4 mm左右。王新[6]通过临床观察发现:牙冠延长术后最佳的修复时间是6周左右,这时的BW基本建立,直到12周后完善建立期间牙龈的位置基本不变。
2种植体的BW
2.1种植体BW的组成
种植体植入机体后与软组织形成种植体-软组织界面。理想的种植体要求种植体-软组织界面有类似天然牙上皮附着的结构,形成紧密的上皮“袖口”,成为一个功能性生物封闭的屏障。通常认为:这一屏障主要是由牙龈结合上皮和牙龈纤维附着于种植体表面而形成[7]。与天然牙类似,种植体表面也存在由结合上皮和结缔组织形成的BW[8]。其中,结合上皮冠根向的宽度约为2 mm,结缔组织附着的宽度>1 mm,故种植体的BW约为3 mm[9]。Gould等[10]通过体外实验发现:上皮细胞以基底板和半桥粒的形式附着于钛表面,与天然牙的上皮附着类似。Jansen等[11]认为:要形成良好的生物学封闭,结合上皮下的结缔组织在种植体表面的附着同样重要。许多研究均显示:结合上皮与牙槽嵴之间有类似天然牙龈的胶原纤维。Listgarten[12]认为:牙龈纤维的排列方向与种植体表面平行,未发现与其表面垂直的纤维束;而且,纤维的附着与相对应的种植体表面结构无明显的相关关系。
2.2种植体BW的功能
种植体周围软组织形成的BW对其下的骨组织起保护作用,也可以保护种植体在复杂的口腔环境中免受细菌和其他致炎因子侵入,从而保持长期的稳定性。Kawahara等[13]在一项猴的动物实验中发现:白细胞会通过结合上皮移向牙菌斑。在感染的情况下,这些细胞的聚集可能会破坏BW的防御屏障。种植体周围封闭的防御能力可在动物实验中找到证据,实验一般采用种植体周围炎模型。Lindhe等[14]将种植体植入犬的颌骨中,并通过结扎建立种植体周围炎的动物模型,4个月后观察到种植体有3 mm高度的骨丧失。随后的动物实验均证实:菌斑聚集和BW的破坏可导致种植体周围骨吸收[15-16]。一些学者[17-18]指出:只要BW的组成成分无机械性损伤,即使有菌斑破坏和炎性反应,骨结合种植体也可以保持稳定的骨水平。
2.3基台转换与BW
近几年,有人提出基台转换的概念[19],即二段式种植体修复时,所使用基台的直径小于种植体平台的直径,使基台种植体的连接部边缘向种植体中轴线迁移,这种迁移属于水平迁移。采用这一设计方式修复后,软组织将紧紧包绕种植体基台,在种植体顶部平台内形成一个更宽、更具有抵抗力的上皮袖口,细菌不易向下侵入[20]。BW将在缩窄的基台周围形成,而且不会降低边缘骨在种植体颈周的附着水平[19,21]。二段式种植体结合上皮的附着位置受种植体-基台界面(implantabutment junction,IAJ)的影响,因潜入式和非潜入式IAJ的位置不同,上皮附着的位置差异也很大。潜入式种植体上皮附着位置较低,常位于IAJ的下方,结合上皮有向根方推移的可能,造成牙槽嵴吸收,以维持BW;非潜入式种植体的结合上皮宽度与天然牙相似,故其上皮附着形态更接近于天然牙[8]。Hermann等[22]通过X线观察发现:患者一期术后软组织覆盖种植体阶段(愈合期),牙槽嵴几乎没有吸收,骨高度仍保持在术前水平;然而,一旦种植体暴露(二期手术)并安装了基台,种植体颈周边缘骨即发生了改建,且IAJ在牙槽骨内植入越深,边缘牙槽嵴吸收就越多,最终都会达到IAJ下1.5~2.0 mm的水平。这就证明:种植体周围牙槽嵴吸收的过程也是为新的软组织附着创造空间的过程,即重新建立BW。
2.4种植体周围炎与BW
种植体的牙周组织组成与天然牙类似,但其结缔组织细胞间隙大,半桥粒连接不完整,胶原纤维与种植体无接触,故有学者[14]认为:种植体周组织较天然牙周组织更易受到细菌的侵犯。种植体周围黏膜的宽度是固定的,以确保形成适当的上皮-结缔组织附着。如果软组织的宽度不足,就会发生骨吸收,从而最终形成适合的BW[23]。种植体周围炎时,结合上皮破坏而向根方增殖,种植体周围骨吸收以维持BW[14],此时,种植体周探诊深度增加。故种植体周围软组织的健康对维持种植体的稳定性至关重要。
3结束语
综上所述,要维持种植体周围骨组织的高度,必须保证一定宽度的健康软组织来封闭种植体,避免其与周围口腔环境相通。BW是种植体颈部形态和功能性的屏障单位,IAJ的骨组织必须留出BW的空间来建立生物封闭。种植体植入的深度、IAJ的位置、种植修复时冠边缘的位置等临床因素均与种植体的BW密切相关。在种植修复设计时,应给予充分的考虑。这对维持种植体骨组织长期稳定以及美学效果的加强具有重要的意义。关于人种植体BW的形成过程和其他的影响因素还有待于进一步的研究。
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DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2013.07.050
中图分类号:R288 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2013)07-0108-03
景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola)植物是一种重要的药源植物。红景天在全世界约有100余种,多分布于喜马拉雅山区、亚洲西北部和北美洲,我国红景天属植物有80多种,主要分布在西南、西北、华北和东北地区。新疆有11种红景天属植物,其中以蔷薇红景天和狭叶红景天分布最广,储量也较大[1]。
红景天属多年生草本或亚灌木植物,被誉为“高原人参”、“雪山仙草”,属于天然珍贵药用植物,多以根、根茎或全草入药,具有扶正固本、补气养血、清热润肺等功效,自古以来作为强壮良药在民间广泛使用[2],并越来越为国内外学者所关注。兹就近年来红景天化学成分研究进展概述如下。
1 苷类
主要为苯烷基苷类,包括苯乙基苷类(酪醇、红景天苷)、苯丙素苷类(络塞维)和酚苷(山奈酚7-O-α-L-鼠李糖苷),其中,红景天苷为红景天属植物共有的主要有效成分之一,是红景天化学成分研究文献集中报道的化合物。许氏等[3]对不同产地、不同海拔红景天药材中的红景天苷含量进行了测定,发现红景天苷含量间有差异,长白山野生红景天药材中的红景天苷含量高,海拔高比海拔低的环境中栽培的红景天药材中的红景天苷含量高;侯氏等[4]从高山红景天中分离得到熊果苷、表百脉根苷、垂盆草苷和百脉根苷;另外,还有研究从大花红景天和蔷薇红景天中分离得到大花红天素[5-6]。
红景天苷的化学名为对羟基苯乙醇吡喃葡萄糖苷,异名有毛柳苷、柳得洛苷,分子式C14H20O7,相对分子质量(M)300.30,为无色透明针状结晶,熔点165.5~166.5 ℃,溶于水、乙醇、甲醇、正丁醇,微溶于丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯,结构式见图1。在水溶液中不能转化为链式,因此,糖苷无变旋现象和还原性;在酸或酶的作用下,可水解为1分子的葡萄糖和1分子的苷元。
图1 红景天苷化学结构式
酪醇(Tyrosol)是红景天苷的苷元,化学名为对羟基苯乙醇,分子式C8H1002,相对分子质量(M)138.17,熔点89~92 ℃,结构式见图2。Tyrosol可用于心血管药物美多心安、倍它素
基金项目:国家科技重大专项-重大新药创制(2011ZX09401-007)
通讯作者:马芹,E-mail:
洛尔等的中间体,适用于胆囊炎与急慢性黄疸型肝炎,也用于有机合成和香料合成中间体。
图2 酪醇化学结构式
络塞维(Rosavin)即肉桂醇苷,化学名为β-(E)-肉桂醇基- O-(6'-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基)-D-吡喃葡萄糖苷,分子式C20H28O10,相对分子质量(M)428.44,结构式见图3。
图3 络塞维化学结构式
大花红天素(Renulatin)为白色针状晶体,易溶于水和甲醇,熔点138~139 ℃,结构式见图4。
图4 大花红天素化学结构式
2 黄酮类
主要为黄酮醇及其苷类化合物,包括山柰酚、槲皮素、芦丁、葫芦素b、β-谷甾醇-β-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、山柰酚-7-O-α-L-鼠李糖苷、胡萝卜苷、草质素-8-甲醚、草质素-7-O-α-L-鼠李糖苷、草质素-3-O-β-D-葡萄糖-
7-O-α-L-鼠李糖苷、(+)-异落叶松树脂醇3α-O-β-D-葡萄糖苷、(-)-异落叶松树脂醇3α-O-β-D-葡萄糖苷、草质素-7-O-
(3’-O-β-D-葡萄糖基)-α-L-鼠李糖苷(见图5)[7-9]。
图5 草质素-7-0-(3’-O-β-D-葡萄糖基)-α-L-鼠李糖苷化学结构式
张氏等[10]发现,不同产地红景天总黄酮含量差异较大,其中四川大花红景天总黄酮含量最高,红景天的最佳采收期在8-9月。杨氏等[11]测定了小丛红景天药材中3批总黄酮含量分别为1.30%、1.28%、1.94%,山柰酚的含量分别为0.024%、0.022%、0.032%,山柰酚-7-O-α-L鼠李糖苷的含量分别为0.059%、0.055%、0.078%,草质素-8-甲醚的含量分别为0.057%、0.054%、0.074%,草质素-7-O-α-L鼠李糖苷的含量分别为0.52%、0.50%、0.66%。韩氏等[12]从高山红景天根和根茎的乙醇提取物中分离得到三叶豆苷、小麦黄素,并得到2(3H)-苯并噻唑硫酮。
草质素-7-0-(3’-O-β-D-葡萄糖基)-α-L-鼠李糖苷(Rhodiosin)为黄色针晶,易溶于甲醇,熔点231~133 ℃。
3 多糖类
高氏等[13]对大株红景天中的成分进行了分离,通过色谱法测定其中性糖含量为76.35%,且几乎不含酸性糖。方氏[14]采用硫酸蒽酮法考察了不同产地红景天药材的多糖成分含量,含量从高到低依次为高山红景天(4.87%)、圣地红景天(3.50%)、狭叶红景天(2.98%)、玫瑰红景天(2.81%)、大花红景天(1.98%)、四川大花红景天(1.06%)。
4 氨基酸
刘氏等[15]测定了高山红景天不同器官的氨基酸含量,结果高山红景天地上部分的氨基酸含量高于地下部分,人体必需氨基酸的含量以叶片中最多,为55.75~87.21 mg/g,半必需氨基酸以根部最多。不同器官的氨基酸含量因发育时期而变化,茎、叶中的氨基酸含量从营养生长期到果熟期呈由高变低的趋势,根中的氨基酸含量变化不大。鲁氏等[16]以长白山野生高山红景天为试材,比较分析了必需氨基酸在不同性别高山红景天不同器官之间的分布差异。结果表明,高山红景天中测出的7种人体必需氨基酸中亮氨酸含量最高(25%),其他6种必需氨基酸分别占2.44%~17.39%;亮氨酸和苯丙氨酸在叶片中分布多,赖氨酸和苏氨酸在根中分布多,缬氨酸、异亮氨酸和甲硫氨酸的分布因性别而异;从不同性别来看,有亮氨酸和苏氨酸在雌株中,赖氨酸和甲硫氨酸在同株中,缬氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸在雄株中分布较多的趋势;高山红景天中测出的2种人体半必需氨基酸中精氨酸的含量远比组氨酸高。
5 挥发油类
主要含萜类、醇类、脂肪酸类及少量的烷烃、醛、酮、酚、酯类等成分。经测定,挥发油的主要成分为棕榈酸、亚油酸、肉豆蔻酸、正辛醇、牛儿醇、香叶醇、桃金娘烯醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、3-甲基-2-丁烯醇、十六酸、环癸烷、二十五烷、6-甲基-5-庚烯-2-醇及月桂醇等,含量在1%~3%之间的有二十一烷、二十三烷、二十四烷、二十七烷、辛酸、α-松油醇、紫苏醇、9,12,15-十八碳三烯酸甲酯、6,10,14-三甲基十五烷酮、3,7-二甲基癸烷、十八醇、十五烷酸、十七烷酸、S-(2-氨基乙基)酯-硫代硫酸、β-二氢紫罗兰醇、橙花醇乙酸酯、苯乙醇、正癸醇、正己醇、芳樟醇和芳樟醇氧化物等[17-20]。
6 矿物质元素
魏氏等[21]经湿法微波消解制样,利用全谱直读电感耦合等离子发射光谱法(ICP-OES)对狭叶红景天中的矿物质元素进行了全面详细的分析测定。结果表明,狭叶红景天中含有钙、钾、磷、镁、铝、硫、铁、钠、锶、钡、硼、锰、锌、钛、铬、铜等16种矿质元素,常量矿物质元素中钙的含量最高,微量元素中铝、锶、钡、硼含量丰富。
7 其他
还有学者从狭叶红景天乙醇提取物中分离并鉴定出4-羟基-苯乙基-(4’-甲氧基-苯乙基)醚、β-D-葡萄糖苷-2-羟基-2-甲基-丁酸酯、对乙氧基苯乙醇乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、R(-)-mellein、对甲氧基苯乙醇、对羟基苯乙酮、对羟基苯甲酸、豆甾醇、3,4,5-三羟基苯甲酸和3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯[22-23]。
8 结语
红景天以其独特的功能已引起国内外食品医药界的广泛关注,现已广泛用于治疗咳血、咯血、肺炎咳嗽,防治老年病,尤其在运动医学、军事医学、航天医学等领域有重要应用,国外普遍用于运动营养品和减肥营养品。我国已有红景天保健茶、红景天胶囊、红景天苷片、红景天口服液、红景天糖浆、红景天酒等进入市场。随着对红景天属植物化学研究的不断深入,其应用对医药学、运动医学等有潜在的重大意义。
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关键词:姜黄属;化学成分;姜黄素类;挥发油
中图分类号:R284文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)02-0124-04
姜黄属(Curcuma)植物隶属被子植物门、单子叶植物纲、姜科。它包括姜黄、郁金和莪术。姜黄为植物姜黄(Curcuma longa L.) 的干燥根茎;郁金为姜科植物温郁金(Curcuma wenyujin)、姜黄(Curcuma longaL.)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis)或蓬莪术(Curcuma phaeocaulis) 的干燥块根,莪术为姜科植物蓬莪术(Curcuma phaeocaulis)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis) 或温郁金(Curcuma wenyuin)的干燥根茎。中医认为姜黄属植物具有解郁、行气、止痛、化瘀、利胆、清心、消积、通经等功效, 近来研究发现它们有抗癌、抗早孕、抗凝血、抗氧化和保肝等活性[1]。现综述如下。
1 化学成分
姜黄属植物的根茎和块根中主要化合物成分是姜黄素类和挥发油,还有树脂类、糖类、甾醇类、多肽类、脂肪酸、生物碱及微量元素等。
1.1 姜黄素类(curcuminoids)
姜黄素类为二苯基庚烃类成分(diarylheptanoids),也包含个别戊烃类化合物,根据苯环上有无羟基可分为酚性和非酚性两类,当以庚烷为母体,在1,7 位有芳基取代(见图1 和表1) [2-3],现已分离并鉴定出20多个姜黄类化合物[1](见表2),其中姜黄素(curcumin),去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin) 和双去甲氧基姜黄素(bis-demethoxycurcumin) 最为常见,他们的结构式(见图2)。在国内,姜黄属植物已确证的共有12 种,姜黄素类化合物主要分布在姜黄属植物的10个种中[4],其中我国有9个种。在这些植物中印尼莪术(C.xanthorrhiza) 及姜黄(C.longa)含姜黄素类化合物品种最多。
1.2 挥发油类
挥发油成分主要为单萜类及倍半萜类化合物及其衍生物, 即萜类是挥发油的主要活性成分。到目前为止,己分离并鉴定出得到约120多个倍半萜类化合物,根据结构骨架可以分为a.吉马烷型, b.愈创木烷型, c.蒈烷型, d.桉烷型, e.没药烷型, f.榄香烷型, g.苍耳烷型, h.杜松烷型, I.螺内酯型, j.蛇麻烷型, k.拉松烷型, l.倍半萜二聚体,m.其它,见表3和图3[5-13]。
2 分析方法
2.1 挥发油类成分的分析
挥发油成分的分析多采用GC和GC-MS,周欣等[14] 研究不同产地姜科姜黄属植物挥发油的化学成分,就是用气相色谱-质谱联用仪对其进行分离测定。但中药挥发油中存在大量的同分异构体,这时常用气红联用技术。
2.2 姜黄素类成分的分析
据文献报道最初常用TLC、比色法和柱层析分离法来测定姜黄素的含量及总姜黄素含量。随分析检测手段的不断发展,采用TLC扫描法测定了3种姜黄素的含量,戚爱棣等[15]采用薄层扫描法测定姜黄、郁金、莪术中姜黄素的含量,结果表明薄层分离后,姜黄素色斑稳定,平均回收率为98.12%。本法准确、快速、简便。
现在姜黄素类成分的测定多采用HPLC,雷云霞等[16] 建立高效液相色谱法测定郁金饮片中姜黄素的含量,结果表明该方法简单可行,结果准确,重复性好,可用于郁金饮片中姜黄素的含量测定。
近来也采用HPCE测定姜黄素化合物,薛玲等[17] 利用毛细管区带电泳法对郁金中所含黄素类化合物进行分离研究,发现该方法快速、简便,消耗试剂少,不污染环境。
3 提取方法
3.1 挥发油类成分的提取方法
挥发油类成分易溶于有机溶剂,难溶于水,传统提取方法为水蒸汽蒸馏法。且发展到有超声波辅助的水蒸汽蒸馏法,刘洪玲[18]用气相色谱-质谱联用技术对郁金挥发油化学成分进行分析鉴定,采用超声波-水蒸气回流法从郁金中提取挥发油。结果共分离出47个化学组分,鉴定了37个化学成分,占挥发油相对含量的93.61% 。该实验方法简便可靠,重现性好。现在还用超临界CO2流体萃取挥发油及对其成分分析研究。
3.2 姜黄素类化合物的提取方法
姜黄素易溶于甲醇、乙醇、丙酮、碱液等溶剂中,不溶于水,微溶于苯和乙醚。它对热稳定,但是在光照下和碱液中是不稳定的。目前,从姜黄属植物中提取姜黄素类化合物的方法主要有:①水提法 ;② 酸碱法;③ 有机溶剂提取法, 宿树兰等[19]在鉴别姜黄属常用药材的方法中,对姜黄属四种常用药材姜黄、黄丝郁金、绿丝郁金、莪术采用80乙醇、无水乙醇、丙酮、乙醚分别进行提取,结果是4种药材的4种溶剂提取物的红外吸收峰明显不同,可作为鉴别药材和质量控制的手段之一;④ 超临界CO2流体萃取,杨承鸿[20] 用超临界CO2法同时提取姜黄油与姜黄素,在所得的姜黄素类化合物中总姜黄素含量约为90%。
4 药理活性和临床应用
关于姜黄属植物药理活性近年来国内外有不少报道。如姜黄素类物质具有改善肠胃、心脏血管、神经系统保肝护肝等多种功能;促进脂肪的新陈代谢和广谱的抗炎、抗氧化、抗癌防癌、抗菌等系列药理活性[4]。Jagetia GC等[21]发现姜黄素的药理活性主要是它对免疫T细胞、免疫B细胞、巨噬细胞、中性白细胞、树突细胞等免疫细胞具有调节的作用。
莪术油作为传统的活血化淤中药近年来逐渐引起了医药界的重视,并在其资源、植化、药理、制剂、临床等方面进行了系统研究,证实莪术油是一个药理活性强、高效、安全低毒且对多种疾病有效的药物。肿瘤和心血管疾病是目前两大医学难题,莪术油在抗肿瘤和抗血栓活性及临床上有确切疗效。莪术油制剂在宫颈癌、肝癌及心血管疾病治疗方面均取得了令人满意的疗效。
5 讨论
姜黄属药材,基源相近,易混淆,药用上亦有所差异,彼此既有联系又有区别。但同科属近缘植物较多, 产地采收加工难以分辨,造成使用上存在品种不纯的情况。
姜黄属植物的传统生产技术还有待统一化、规范化改进。陈康等[22]在分析温郁金传统种植中存在的问题时,调查研究发现,温郁金传统种植中存在诸多问题,包括长期连作、种源退化等,严重地影响了温郁金植物所产药材的产量和品质。这些问题也是目前中药材种植生产上普遍存在的现象和共性问题。
由此看来,建立符合GAP要求的姜黄属植物绿色药材基地,使姜黄属植物原药材在农药残留量、重金属、主要化学成分方面符合国际标准,以便大力开发姜黄属植物的系列产品,对提高姜黄属植物产品的附加值,具有广阔的市场前景。
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【摘要】 查阅国内外相关文献,对近十年槐属植物的化学成分及药理活性方面进行概述。该属植物具有较多的活性成分和较强的药理活性,有广阔的应用前景,值得深入研究。
【关键词】 槐属; 化学成分; 药理活性
Abstract:The article has summarized the chemical constituents and biological activities of the genus sophora.The genus sophora possesses many active constituents and strong biological activities. We think the genus sophora will be applied widely. It should be studied more deeply.
Key words:Sophora; Chemical constituents; Biological activity
豆科槐属(Sophora)植物全世界约50种,主要分布于亚洲,北美洲。我国约16种,南北均有分布[1],根据用药部位不同有18种入药,具有利咽消肿、清热燥湿、凉血止血、清肝明目、止痛杀虫等功能,用于治疗咽喉肿痛、肺热咳嗽、齿龈肿痛、肠炎泄泻、血淋、黄疸、皮肤瘙痒、虫毒咬伤等疾病[2]。以前报道槐属化学成分主要有生物碱、黄酮、皂苷、有机酸、游离氨基酸等[3~5]。近几年,从中又分离出许多新的生物碱和黄酮化合物,此外还分离出酚类、多糖以及二苯乙烯的聚合物。活性研究表明其中的一些化学成分具有抗肿瘤、抗炎抑菌、增强机体免疫力、抗氧化等作用。为进一步探讨槐属植物的药用价值,本文就近十年该领域的研究作一综述,以供参考。
1 槐属植物中的化学成分
1.1 生物碱类化合物
研究表明,槐属植物主要含有羽扇豆类生物碱,不完全统计种类有80多种[3]。肖平等[6,7]从Sophora tonkinensis的鲜叶中分离并鉴定了两个新的苦参型羽扇豆碱,()14β乙酸基苦参碱和(+)14α乙酸基苦参碱;在S. viciifolia的种子中得到了3个新的生物碱,()14βhydroxysophoridine,()12βhydroxysophocarpine,()9αhydroxysophocarpine。张兰珍等[8]从 S. alopecuroides 的种子中首次分离得到了尼古丁。
1.2 黄酮类化合物槐属植物中还存在多种黄酮化合物,近年发现的主要为异黄酮、黄烷酮、异黄烷酮、紫檀烷类、异双氢黄酮醇、黄酮醇苷、异黄酮苷类化合物。见表1。表1 槐属植物中的黄酮类化合物(略)
1.3 其它化合物日本学者Masayoshi O等[21,22]从S. davidii的丙酮提取物中分离鉴定出一个新的白藜芦醇五聚体davidiol D;还从 S. leachiann的根部得到5个新的白藜芦醇低聚物leachianols CG。后来日本学者T.Tanaka等[23]也从S. davidii的根部分到同类型新化合物davidiols AC。此外,Muneakazu I等[9]从S. prostrata的根部分到了4个新的酚类化合物prostratols DG。董群等[24]从山豆根中分离得到8种均一的多糖,山豆根水提多糖SSa1 ,SSa2 ,SSa3,SSa4 ,山豆根碱提多糖SSb1FA ,SSb2 ,SSb3 和SSc1。
2 槐属植物药理作用
2.1 抗肿瘤作用
马兴铭等[25]用MTT法测定了砂生槐总生物碱对肿瘤细胞增殖的抑制作用。结果表明,在0.6~4.8 mg/ml质量浓度下均对SPC-A-1和GLC-82肺腺癌细胞的增殖有明显抑制作用,且抑制作用随药物浓度的增加和作用时间的延长而增加,对SPC-A-1细胞增殖的抑制作用强于其对GLC-82细胞增殖的抑制作用。王秀坤等[26]报道了白刺花6种生物碱对人白血病HL-60及表皮癌A431有较强的抑制作用,其中以亲脂性的苦参碱、槐果碱和槐定碱的作用最佳。此外,6种生物除氧化槐果碱外,抑瘤作用均表现出较强选择性。韩国学者W.G.KO等[27]从苦参中分离出四种黄酮类化合物,测定了其对骨髓白血病HL60和肝癌HepG2细胞增殖和凋亡的抑制作用,结果表明IC50在11.3~18.5 μm对HL60以及13.3~36.2 μm对HepG2有较好抑制作用,这些化合物可以用在癌症化学治疗和化学预防上。肖正明等[28]研究了中药山豆根(SSCC)提取物对体外培养的人肝癌细胞的抑癌活性,结果表明,SSCC提取物对人肝癌SMMC-7721细胞的增殖和线粒体代谢有明显的抑制作用, 这一结果与前人用SSCC水煎剂和醇提物在在体大鼠腹水型和实体型肝癌及小鼠S180瘤所得的结果相符。
2.2 对免疫系统的活性作用
王会贤等[29]研究了苦豆子的有效成分氧化苦参碱对人扁桃体淋巴细胞和小鼠皮细胞增殖能力的影响,结果表明氧化苦参碱对一部分扁桃体来源的淋巴细胞表现为促进作用,而对大部分扁桃体来源的淋巴细胞及小鼠皮细胞则只表现为高浓度时的抑制作用。这一小部分扁桃体淋巴细胞表现为PHA、SAC低反应性。马建国等[30]报道,槐白皮可使小鼠免疫功能明显增强,显著提高MΦ吞噬能力,对MΦ形成rc花环及EA花环能力也有明显增强作用,槐白皮通过增加T淋巴细胞转化率,MΦ吞噬活性来增强有机体免疫功能。黄秀梅等[31]用LPS刺激体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞,使之剂量依赖性的产生肿瘤坏死因子观察四种苦豆子生物碱对巨噬细胞产生肿瘤坏死因子影响,发现在一定剂量范围内四种生物碱均能依赖性抑制巨噬细胞经LPS刺激产生TNF,这可能是它们抗炎、免疫调节的机制之一。伍斌等[32]利用羧基荧光素乙酰乙酸(CFDA-SE)染色,流式细胞术检测苦参中氧化苦参碱(OMT)对小鼠淋巴细胞增殖的影响。体外实验证明,OMT对二硝基氟苯所致小鼠应变性接触性皮炎有显著抑制作用,而且抑制小鼠淋巴细胞增殖,OMT是一种免疫抑制剂。蔡访勤等[33]采用苦参原药水煎剂给动物口服, 经肠道吸收后, 观察通过整体对免疫功能的作用。结果证明动物的脾和胸腺细胞对Con A 和LPS 刺激的增殖反应,脾细胞产生IL-2和腹腔巨噬细胞产生IL-1的性能都明显低于饮水对照组动物。这些结果表明苦参在体内对T细胞,B细胞和巨噬细胞的免疫功能活性都有抑制作用。
2.3 抗炎抑菌作用
马兴铭等[34]报道,砂生槐种子中总生物碱浓度在2~16 mg/0.01ml时,具有抑制G+金黄色葡萄球菌,G-大肠埃希菌的生长繁殖活性,尤其对金黄色葡萄球菌的抑制作用更显著,浓度与抑菌效应呈正相关。而其最低抑菌浓度较大,提示砂生槐总生物碱中所含的有效成分含量较少。陈明来等[35]对槐白皮以不同的有机溶剂进行分离,提取分离的醋酸乙酯和正丁醇具有抗菌活性。李洪敏等[36]用二倍梯度稀释法研究了苦参碱对结核杆菌的作用,结果表明苦参碱对结核杆菌有较强的抑制作用,最低抑菌浓度为10 mg/L。丁凤荣等[37]用100%山豆根浸出液滤纸片对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌抑菌作用进行了研究。结果表明,山豆根对以上细菌均有明显抑菌作用,提示山豆根在体外有明显的抑菌作用。
2.4 对中枢神经系统的影响
余建强等[38]的研究表明,氧化槐定碱对小鼠外观行为和自主活动具有明显抑制作用,可显著缩短戊巴比妥钠引起的入睡潜伏期而延长睡眠时间,对阈下剂量的戊巴比妥钠有明显的协同作用,提示有明显的中枢抑制作用。
2.5 对神经细胞氧化损伤的保护作用
卢艳花等[39]的研究表明,槐米水提物不仅对小鼠肝微粒体膜脂氧化有很强的抑制作用,而且对H2O2诱导的PC12神经细胞的氧化损伤亦有很强的保护作用,显示出较强的抗氧化特征。
2.6 对刀豆蛋白A致小鼠肝损伤的保护作用
李长青等[40]探讨了苦参、山豆根和苦豆子中苦参碱对刀豆蛋白A(conA)所致肝损伤的防治作用,实验结果表明苦参碱对conA所致肝损伤有较好的防治作用,抑制T淋巴细胞活化和INFr,TNFα的释放可能是其主要的作用机制。
2.7 对心血管系统的作用
李青等[41]用多种实验动物研究了氧化苦参碱的强心作用。结果表明,氧化苦参碱能明显增加正常离体蟾蜍的心肌收缩力和心输出量,强心的同时不增加心率,并能显著增加戊巴比妥钠和低钙离子体心衰模型的心肌收缩。
2.8 抗氧化作用
胡庭俊等[42]采用邻二氮菲-Fe2 + 氧化法测定了山豆根多糖(SSP1)清除羟自由基(·OH)的作用,结果表明,山豆根多糖(50~400 mg/L)具有清除羟自由基的作用,且呈明显的量效关系;对邻苯三酚自氧化具有抑制作用,对调理酵母多糖诱导的小鼠脾脏淋巴细胞释放H2O2具有抑制作用。该结果提示山豆根多糖具有抗氧化作用。
3 小结
在槐属植物的化学成分以及生物活性的研究方面,前人已做了大量的工作, 且对其的研究还在继续,槐属植物在我国分布广泛,有长期作为民族用药的历史,如常用中药苦参、苦豆子等,就是我国历史悠久的传统药物。该属植物具有药用及经济价值,值得对其化学成分和药理活性进一步研究,以期开发出新药。
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[关键词] 早期宫颈癌;复发;分子生物学
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2013)10-39-03
宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤。宫颈癌死亡率每年大约26万,其中80%发生在发展中国家,HPV16和18是最常见的两种致宫颈癌的病毒,70%的宫颈癌由这两种病毒引起[1]。近年来采用阴道脱落细胞图片检查的普及,使不少宫颈癌患者能早期发现、早期治疗,提高了患者的生存期。但临床发现宫颈癌年轻化倾向明显,25~54岁人群发病率不降反升[2]。导致早期宫颈癌复发的因素较多,许多国内外学者对早期宫颈癌的各方面进行了大量的研究分析,得出了很多与早期宫颈癌复发有关的原因。本资料通过对国内外最近五年相关文献资料的研究学习,总结导致早期宫颈癌复发的分子生物学因素。
1 宫颈上皮细胞间质转化
大量的研究表明宫颈上皮细胞间质转化(EMT)与宫颈癌的形成和转移复发有密切关系。
1.1 上皮细胞间质转化(EMT)
正常的上皮细胞靠专门的细胞间粘附力紧密连接在一起,而且具有顶-基底极性。间质细胞形似纺锤体,连接松散,流动性强,具有前-后极性。上皮细胞通过复杂的程序转变成间质细胞的过程称为上皮细胞间质转化。上皮细胞转变为间质细胞后会失去原来的特性,中间会形成一种亚稳定的细胞既有上皮细胞又有间质细胞的特性,这是一种很多肿瘤都有的过程[3]。上皮细胞间质转化有3种类型,其中第3型存在于肿瘤的侵袭与转移中[4]。宫颈上皮细胞通过EMT过程,形成上皮样的癌细胞失去极性,不稳定,但是还具有上皮细胞的其他特性,经恶化和分化形成具有转移、侵袭能力的癌细胞。癌细胞离开原始位置,侵入基底膜下,侵入血管和淋巴管随血液转移到另一个地方形成转移灶。在这过程中,还有以下因素参与,干细胞机制[5]、抗吞噬作用[6]、免疫逃避、药物抗性等。
1.2 EMT的分子生物学
上皮细胞间质转化的标志性分子变化主要有:(1)E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的下调。E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的下调与早期宫颈癌的组织学分化、转移和复发成正相关[7]。(2)N-钙粘着糖蛋白、纤维连接蛋白以及波形蛋白的上调表达。波形蛋白的上调表达与早期宫颈癌的转移、复发成正相关[7]。(3)Rho GTP酶介导的细胞骨架重排。RhoC在正常宫颈组织、CIN 组织和宫颈癌组织中的表达逐渐增高,在有淋巴结转移的宫颈癌组织中的表达明显高于无淋巴结转移组织,同时RhoC的沉默可以明显降低SiHa细胞的体外粘附能力和侵袭、迁移能力[8]。(4)调控EMT的基因转录因子的上调和易位,如Twist1、Twist2、Snail、Slug、Six1等。Twist1、Twist2和E47抑制E-钙粘蛋白的表达以及调节其它基因功能诱导EMT过程[9]。
1.3 EMT的信号通路
上皮间质转化的信号通路有转化生长因子(TGF-β)通路、Wnt通路、Notch通路、NF-κβ通路等。这些通路相互作用,共同调节EMT的过程[10]。
1.3.1 TGF-β信号通路 TGF-β是一组具有广泛生物活性的多肽,哺乳动物中有三种亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,其中TGF-β1是TGF-β相关的致瘤作用研究的重点,TGF-β1在肿瘤细胞中是上调的[11]。TGF-β通过细胞膜表面具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的TβR Ⅰ和TβR Ⅱ结合形成复合物。TβR Ⅰ有ALK1/TSR-1、ALK1/TSK7L、ALK5/TβRⅠ 3种受体,TβR Ⅱ只有一种受体。TGF-β与TβR Ⅱ结合形成复合物使TβR Ⅰ磷酸化,随之smads被磷酸化,诱导该复合物进入细胞核;这一信号通路受到干扰发生异常,与肿瘤的发生有重要关系[12]。与TGF-β信号通路影响细胞核内转录的因子有smad、Ras、Rho、TAK1、PP2A、β-catenin 以及NF-κβ、ATF2等。Smad7和TGF-β1与宫颈癌的发生发展、临床分期、侵润和淋巴结转移相关[13]。Stephanie等[14]的研究发现TGF-β信号通路在EMT过程中起着重要作用,从而导致癌细胞具有侵袭和转移能力。Iancu等[15]研究TGF-β通路在HPV诱导的宫颈癌中发现TGF-β通路的破坏与宫颈恶性进展有很大关系;在宫颈上皮样瘤变到宫颈癌的过程中TGF-β1表达减少;同时TGF-β1受体基因表达也下降。
1.3.2 Wnt信号通路 Wnt信号通路有经典的Wnt信号通路、Wnt/ca+通路、Wnt/PCP通路,其中经典通路最重要,通过β-catenin激活基因转录;其机理概括为WntFzdDshβ-catenin降解复合体解聚β-catenin入核TCF/LEF基因转录[16]。参与Wnt信号通路的蛋白有Frizzled、Dishevelled、Gsk3β、CK1、APC、β-catenin等。Wnt信号通路受到刺激后,APC基因突变使β-catenin降解复合物合成障碍,以及β-catenin基因突变使β-catenin不能被磷酸化和泛素化降解,从而使β-catenin降解障碍,胞浆内游离的β-catenin聚集,进入核内激活Cyclin D1、C-myc等基因转录,导致肿瘤发生。细胞核的Survivin、Cyclin D1受Wnt通路的激活[17],影响宫颈癌的复发和转移。Survivin、P21、Cyclin D1蛋白对早期宫颈癌复发的影响中发现,三者在早期宫颈癌中的表达明显升高,并且三者共表达时与临床分期、病理分级有关;Survivin、Cyclin D1表达与早期宫颈癌复发有关,二者共同表达与盆腔淋巴结转移有关[18]。
1.3.3 Notch信号通路 Notch信号通路是肿瘤血管生成和转移的一个关键因素[19]。Notch信号通路由Notch、Notch配体(Jagged)、受体等组成,其中配体有Delta-like1、3、4,Jagged1、2,CSL,受体有Notch1、2、3、4,Notch信号通路在不同的肿瘤以及不同的阶段作用不同。Notch信号通路概括为DeltaNotch酶切ICN细胞核CLS/ICN复合体基因转录[19]。Notch1中有Notch1-RBP-Jκ路径、Notch1-PI3K-PKB-Akt路径、Notch1-IKK-NF-κB路径共同相互影响宫颈癌的发生发展[20]。Bajaj等[21]研究发现CD66+细胞中Notch信号通路对宫颈癌有重要作用。免疫组织化学分析显示Notch3在宫颈鳞癌中过度表达,Notch阳性表达的宫颈癌患者比阴性表达的患者的生存率小[22]。
1.3.4 NF-κB信号通路 基本的NF-κB信号通路包括受体、受体近端信号衔接蛋白、IκB 激酶复合物、IκB 蛋白和NF-κB二聚体。受到刺激后IκB 激酶复合物被激活,IκB 蛋白磷酸化和泛素化,IκB 蛋白被降解,NF-κB二聚体释放修饰后进入细胞核内,进行基因转录。NF-κB一般情况下位于细胞胞浆内,由两个功能亚单位P65和P50组成,与其抑制因子IκB-α和IκKB-β结合在一起。宫颈癌中IκB-α的去磷酸化使IκB-α减少,从而NF-κB的P65进入细胞核内[23],参与细胞核内基因的表达调控。NF-κB激活对肿瘤的促进作用主要有:(1)①NF-κB激活对宫颈癌的转移有明显促进作用[24];(2)NF-κB的GADD45α和γ表达下调使肿瘤细胞逃避凋亡;(3)NF-κB上调Cyclin D1等,促进肿瘤细胞生长。NF-κB的P65和c-IAP2的过度表达和caspase-3的下调,是宫颈癌发生发展的重要因素[24]。
2 小结
目前国内外对早期宫颈癌治疗后复发的因素研究较多,都认为复发是由于多方面、多路径的因素共同作用的结果。发现复发转移的关键因素,提高患者的生存率,减轻患者的痛苦是有必要的。除EMT、VEGF信号通路、notch信号通路等,是否可以发现更多关键的分子生物学层面的相关因素,使早期宫颈癌能更早的发现,得到早期治疗,阻断关键的分子生物路径,减少复发率。
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关键词 腧穴配伍 脾胃疾病 针灸疗法 文献综述
腧穴配伍是在辨证论治的指导原则下,将两个或两个以上的腧穴按一定规律和治疗要求进行配伍组合,进行针灸治疗的措施。现代医疗实践证明,针刺对防治脾胃疾病的疗效可靠,并且其疗效的取得主要是通过腧穴配伍来达到的。为进一步促进针刺治疗脾胃疾病的发展,笔者总结近年来针刺治疗脾胃疾病的文献,从腧穴配伍研究方面进行分析探讨,以期为进一步的临床研究和实验研究提供参考。
1 临床研究
1.1 腧穴配伍治疗:刘文全等将68例功能性消化不良(Functional Dyspepsia,FD)患者随机分为2组。针刺组取中脘、足三里、内关等穴,对照组选用多潘立酮10mg,每日3次,连服1个月。结果显示针刺组总有效率为94.7%,对照组为83.3%,组间比较有显著性差异(P
1.2 腧穴配伍对照观察:吴绪荣等[8]用针灸治疗胃、十二指肠溃疡50例,与对照组30例进行腧穴配伍研究。治疗组第一组取足三里、内关、公孙;第二组取中脘、脾俞、胃俞。胃痛甚加梁丘,胃寒甚加灸中脘,腹胀甚加天枢,反酸加太冲,便秘加支沟,失眠加神门,乏力加灸气海、足三里。以上两组穴位交替使用,每日1次,5天为1个疗程,疗程间隔2天,治疗9个疗程,而对照组则单纯取内关、公孙穴,两组疗效比较显示有显著性差异(P
2 实验研究
2.1 腧穴配伍增效:罗海鸥等观察比较中脘、胃俞配伍和公孙、内关配伍针刺治疗消化性溃疡患者血浆内皮素(Endothelin,ET)和一氧化氮(NO)水平的变化。将50例消化性溃疡患者随机分为中脘、胃俞配伍和公孙、内关配伍两组进行针刺治疗,均采用捻补法及小幅度震颤手法,观察治疗前后血浆ET和NO水平,结果显示各组配伍治疗前后比较均有非常显著性差异(P0.05)。表明两种配穴针刺治疗消化性溃疡获效均可能与ET和NO变化有关,但不同配伍方案对疗效和ET、NO变化的影响无明显差异。王荣等观察电针天枢加不同配穴对溃疡性结肠炎(Ul―cerative Colitis,UC)结肠粘膜的保护作用。将Wistar大鼠60只随机分为正常对照组、模型组、天枢组、天枢+中脘组、天枢+上巨虚组、天枢+中脘+上巨虚组,每组10只,电针治疗。结果显示各治疗组均可明显降低粘膜损伤指数和NO含量,提高超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)的含量,但各组间存在差异,以天枢+中脘+上巨虚组效果最佳。该项研究表明,电针天枢加不同配穴对UC大鼠结肠粘膜有明显的保护作用,以天枢、中脘、上巨虚三穴配伍疗效最优。彭楚湘等观察了电针足三里加不同配穴对胃粘膜损伤的修复作用。研究将i00只大鼠随机分为空白对照组、模型组、足三里组、足三里配内关组、足三里配中脘组、足三里配公孙组、足三里配内关中脘组、足三里配内关公孙组、足三里配中脘公孙组、足三里配内关中脘公孙组。结果显示各电针组均能提高表皮生长因子(Epidermal GrowthFactor,EGF)和NO含量,降低胃泌素(Gastrin,GAS)含量,与模型组比较有统计学意义(P
行治疗时,中脘、胃俞俞募配伍和冲阳、公孙原络配伍两者可以任选其一。任婷婷探讨足三里、中脘配伍及单独使用在调整胃运动方面是否有明显区别。采用放免法检测针刺前后血清胃泌素及血浆胃动素(Motilin,MTL)含量的变化。结果显示针刺组可促进胃运动恢复,同时GAS、MTL含量出现相应变化。各组在针刺前后GAS含量的自身比较及组间比较均有显著性差异(P
2.2 腧穴配伍拮抗:徐放明等观察内关、脾俞、足三里两穴、三穴配伍是否产生拮抗效应。以正常小鼠为观察对象,以胃肠推进率为观察指标,结果显示,电针足三里、内关配脾俞、内关配足三里均能明显促进正常小鼠胃肠推进功能,3组治疗前后比较均有显著性差异(P0.05)。表明足三里配脾俞及内关、脾俞、足三里三穴配伍可能存在拮抗效应。徐放明等观察电针内关、脾俞、足三里及两穴、三穴配伍的拮抗效应。在小白鼠阿托品模型上以胃肠推进率为观察指标。结果:内关组、足三里组、内关配足三里组及脾俞配足三里组对小鼠胃肠推进功能有显著的促进作用,内关配脾俞组亦有显著的促进作用,三穴配伍则呈拮抗效应。表明腧穴拮抗效应客观存在。
3 现状分析
[关键词]周围性面瘫;穴位注射药物;研究进展;综述
[中图分类号] R245.9+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2017)01(c)-0020-04
[Abstract]There are many kinds of drugs for treating facial paralysis by acupoint injection,and the curative effect is good,but the method is not uniform.The related literatures about the treatment of peripheral facial paralysis (facial paralysis) by acupoint injection in the last 5 years are summarized,and the drugs,usage and dosage and curative effect of acupoint injection treating facial paralysis have been concluded in this paper,to provide reference for the choice of drugs.
[Key words]Peripheral facial paralysis;Drugs of acupoint injection;Research progress;Review
周围性面瘫(peripheral facial paralysis)(面瘫)又称特发性面神经麻痹或Bell麻痹[1],指颈乳突内急性非化脓性面神经炎,临床表现主要为患侧额纹消失、闭目漏睛、睫毛征、鼻唇沟消失、口角下垂等,经正规治疗大多数患者能治愈,若治疗不当或未及时治疗,往往遗留终身面瘫的后遗症,影响患者面容,带来身心痛苦。本病的治疗方案多样,包括药物、针灸、穴位注射、理疗及手术等。穴位注射(acupoint injection)[2]兴起于60多年前,其方法为将液体药物注射在腧穴、经络、皮下阳性反应物或压痛点上,是一种不良反应少、简便而且效果好的方法。兹将近年来穴位注射治疗面瘫的药物有关文献进行概述,以利于其药物选择的总结与探讨。
1营养神经类药物
1.1甲钴胺
蔡礼松[3]报道,治疗组和对照组均针刺阳白、地仓、颊车3个穴位。治疗组在针刺基础上对以上3个穴位给予穴位注射,用注射器吸取500 μg甲钴胺注射液,进针得气后每穴注射0.33 ml,每日治疗1次,10 d为1个疗程,疗程间休息3 d。所有患者治疗4个疗程。治疗组平均治愈时间为(27.35±4.93)d,对照组为(36.46±7.69)d。李妍[4]在治疗组基础上对观察组进行穴位注射,选用甲钴胺注射液,翳风注射0.5 ml,太阳、迎香均注入0.25 ml。每日治疗1次,10 d为1个疗程。观察组总有效率达到96.0%,对照组为80.0%。有学者研究表明,甲钴胺注射液是甲基化维生素B12,是新型的内源性辅酶维生素B12,更易进入神经细胞内,其在生物转甲基、体内蛋白等代谢中以及促进卵磷脂合成等方面作用重大。穴位注射后局部穴位在一定时间内仍有一定的压力,并提高了局部血药浓度,可持续有效地刺激穴位[5]。
1.2单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液
尚莉莉等[6]在针刺治疗基础上,加用穴位注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液。选取阳白、颧s、四白、颊车、翳风、地仓针刺治疗后,间隔30 min,每穴注射以上药物0.3~0.5 ml。每周2次,约3个月为1个疗程。观察组治愈率为70% ,对照组为50%。神经节苷脂可促进神经功能的恢复包括神经元分化、生长以及轴浆转运和再生[7]。单唾液酸四己糖神经节苷脂除具有以上作用外,还可减轻神经细胞水肿、防止Ca2+集聚于细胞内,减少自由基的损害,可以更好地恢复神经功能。此方案将针刺刺激及神经节苷脂修复神经的作用相结合,发挥其综合效应,促进面神经功能的恢复。
1.3复方樟柳碱注射液联合甲钴胺注射液
王兵等[8]治疗面瘫,第1组选取攒竹、阳白、太阳;第2组选取迎香、颧s、下关;第3组选取地仓、承浆、颊车。复方樟柳碱注射液2 ml、甲钴胺注射液1 ml。据穴位所处位置肌肉厚薄程度,每穴酌情注射0.5~1 ml。每次选1组穴位,每周3次,20次为1个疗程。儿童用量及疗程减半。总有效率为80.70%。复方樟柳碱注射液由氢溴酸樟柳碱和盐酸普鲁卡因组成,其中樟柳碱属胆碱能神经阻滞剂。其结构和东莨菪碱相似,药理作用和阿托品的类化合物相似,但樟柳碱的毒性较低[9-10]。
1.4维生素B1、B12混合液或硝酸一叶c碱
张勇[11]选取翳风、牵正、颊车、地仓、四白、阳白、颧s、迎香、太阳进行穴位注射,将维生素B1、B12混合液或硝酸一叶c碱分别注入以上穴位,每穴0.5~1.0 ml,每次取3~4穴,隔日1次,12次为1个疗程,两疗程间休息1~2 d,3个疗程后评定疗效。总体有效率为89.22%。王萍[12]在针刺基础上用维生素B12穴位注射单侧足三里,每次量为2 ml,每日1次,双侧足三里交替使用,连续10次为1个疗程,疗程间休息2 d,3个疗程后评价。治疗组治愈率为94.34%,对照组为77.50%。维生素B1、B12肌内注射后与焦磷酸结合成辅酸酶,并可促进神经髓鞘恢复[13],能有效改善因维生素B12缺乏,氧化受阻形成丙酸酮、乳酸堆积而引起的感觉异常、神经痛及肌肉萎缩。硝酸一叶c碱可加强肌肉紧度和反射,使早期神经完全变性率大幅度降低。
1.5牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液
张朝晖[14]在针刺患侧阳白透鱼腰、翳风、牵正、合谷、承浆、水沟、地仓透颊车、迎香基础上,选4穴行电针治疗后,由4个电针治疗穴位中选取3个,每个穴位缓慢注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液1 ml。每日治疗1次,每周治疗5 d,2周为1个疗程,治疗2个疗程后,总有效率为96.7%。牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液具有神经亲和性,为含多糖的生物制剂,通过在家兔皮肤上接种牛痘病毒疫苗,使其产生炎性和免疫反应后,从其皮肤组织里提取、纯化得到[15] 。其具有镇痛、调整自主神经紊乱、改善末梢循环障碍、修复细胞损伤、使神经细胞活化、恢复突触功能、促进神经轴突形成、促进下丘脑调节神经内分泌等作用[16]。
1.6腺苷钴胺
许彬等[17]在对照组基础上予腺苷钴胺进行穴位注射。穴取:患侧阳白、颧s、攒竹及附近阿是穴,操作方法:针刺起针后以腺苷钴胺1.5 mg,用注射用水配成2 ml。每次选两穴,每个穴位注射1 ml,每日1次。2周为1个疗程,疗程间休息2 d。2个疗程后有效率远高于对照组。腺苷钴胺促进神经髓鞘中卵磷脂的合成,从而修复损伤的神经,维持细胞生长增殖及神经髓鞘完整,促进轴突再生,加快恢复神经突触传递[18],从而帮助神经修复[19]。
1.7注射用鼠神经生长因子
戴慧峰[20]采用注射用鼠神经生长因子注射液治疗面瘫,主穴选用为地仓、颊车、四白、阳白、鱼腰、牵正、迎香、翳风、太阳、合谷(双)、太冲(双)、足三里(双)。选用注射用鼠神经生长因子20 μg,用2 ml注射用水溶解,对患侧面部每次选2~3个穴位进行注射,共3个疗程。治疗组总有效率为96.88%,对照组为84.38%。注射用鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中提取纯化的一种神经营养因子,是周围神经再生微循环的重要成分,可维持神经元的功能、再生、修复,促进病变纤维的愈合。在此期选用注射用鼠神经生长因子局部注射,可直接作用于面神经,促进损伤面神经的恢复,从而有助于提高对该病的临床疗效。
2脱水消肿药(地塞米松)
冯常武等[21]针刺位注射患侧翳风,选用地塞米松磷酸钠注射液1 mg、盐酸利多卡因注射液0.5 ml、维生素B12注射液0.5 mg。直刺深度1.5~2.0 cm,每3天注射1次。15 d为1个疗程,2个疗程后治疗效果明显更佳。地塞米松属肾上腺皮质激素类药,抗炎消肿作用好[22];利多卡因为常用的局麻药,有镇痛功效;维生素B12可改善神经髓鞘代谢,从而维持神经系统功能。
3活血化瘀类药物(川芎嗪)
邱东升[23]选用川芎嗪治疗面瘫,在患侧攒竹、阳白、鱼腰、四白、地仓、颊车、迎香、翳风、下关、牵正、风池针刺后,再选5个穴行穴位注射,每穴注射川芎嗪0.1~ 0.2 ml。共治疗12次,前6次隔天1次,后6次每隔2天1次。治疗组总有效率为100.0%。用穴位注射川芎嗪注射液加传统的针刺,给予受压的面神经一个刺激使其产生兴奋,可加速局部的淋巴和血液循环,促进新陈代谢,改善受损面神经和面肌的营养状况。川芎嗪注射液是为吡嗪生物碱类化合物,具有活血化瘀、扩张小动脉、改善微循环和脑血流、护肝肾,还具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等作用[24]。
4 小结与展望
4.1祖国医学对面瘫的认识
面瘫属于祖国医学“口僻”“口眼■斜”的范畴,俗称“吊线风”或“歪嘴风”,中医认为是正气不足,应为空虚、风寒等邪气治病因素所致。病因病机:正气不足,邪之所凑。正急邪缓相互引动引发面瘫。古代医家认为内外因相互作用导致面瘫。病位:多数医家认为在手足太阳、手足阳明和手足少阳之面部经筋[19]。
4.2西医对面瘫的认识
目前较多学者认为其病理机制是面神经的血运障碍。面神经通过骨性管道面神经管后从茎乳孔出颅,支配面部表情肌。缺血或炎症引起面神经局部水肿,会引起其功能出现障碍[25]。病毒感染学说目前被很多学者接受,动物接种实验证明存在病毒感染诱发面瘫的可能,但在人体试验中缺乏强有力的证据证明此学说。相关研究指出,EB病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、单纯性疱疹病毒也与面神经炎的发病有关,另外,血管内血液因素、免疫缺陷因素、环境损害因素、类固醇激素因素也与面瘫有关。
4.3穴位注射疗法理论研究
穴位注射是在经络、腧穴或压痛点、皮下阳性反应物上注射药物以防治疾病的疗法。穴位注射减轻水肿,降低骨管内压,使面神经血液循环、供氧得以改善,从而改善细胞代谢,促进神经修复[26]。有学者报道,穴位有特异性、效应放大性、三重效应。穴位特异性指穴位与非穴位,此穴位与彼穴位对同种药物作用有明显差别[27],说明穴位注射药效与经络相关,与腧穴自身对药物的辨别性和经络的特殊传感性关系密切。效应放大性:大量实验观察证实,在选穴适当的情况下,穴位注射疗效优于口服、肌内注射,甚至接近或超过静脉注射给药[28]。侯湘[29]所述“三重效应”指时效应、慢反应和后作用:时效应是在治疗后数小时以内产生的针刺和药物局部作用,也称机械刺激效应,与经络的传导相关;慢反应是指治疗后短期内药物所发生的生物化学作用;后作用是治疗后期在前两者的基础上通过自身的调节而获得的治疗效应,三重效应可有效延长穴位注射的有效期,从而使疾病的治疗更有效、更彻底。穴位注射作用方式:穴位注射法可通过注射针具对经穴的机械性刺激发挥针刺样治疗作用,与腧穴自身对药物的辨别性和经络的特殊传感性关系密切。
4.4展望
穴位注射效果好、简单、药物多样且量少,并且治疗安全。其药效与经络相关,研究经穴本质是突破口,也是探索药物归经的好途径。目前研究多偏重于临床,希望有更多的研究从现代分子生物学技术、 组织学、病理学、生理学和物理化学等对穴位进行更加深入的研究和探索,进一步阐明穴位注射的作用及本质。在中医辨证论治理论指导下,完善穴位选择、药物选择、进针速度、注药速度等环节的技术规范。穴位注射治疗面瘫缺少统一的评价疗效的标准。应进一步确立标准的治疗方案和疗效评价系统。中医和西医结合治疗面瘫是未来发展的趋势,今后进一步研究使治面瘫的研究资料更加科学化,从而提高疗效。
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一、“两个”坚持,彰显教育科研价值
(一)坚持为教育内涵发展提供“增量”
以提升质量为核心,促进教育内涵发展,是我市教育科研工作的基本定位。“十一五”期间,我们立项四川省基础教育类首个“国家社科基金课题”《促进大面积有效教学的问题资源开发》,建立了“问题资源开发”基本研究范式、“教学与研究互动”新型教学改善机制,着力解决教学实践中“教育理论应用困难”、“策略有效但难以深化”、“习惯性顽疾难以解决”等六大类“共同问题”,沟通了教学理论与教学实践双向转化,为实现大面积有效教学、推进教育内涵发展提供了新的“增量”。
(二)坚持破解素质教育“难题”
破解素质教育难题,我们在“十二五”期间确立了“找准难点突破口,寻求多元路径”的思路,聚焦评价要素、实践模式和教育活动研究,力图建立有绵阳特色的“素质教育规范”:确定基础教育发展改革试验点;制定教师素质提升计划;寻求考试改革与课程改革的“契合点”,最大限度地扫清素质教育的实施障碍。
以学校特色建设为抓手落实素质教育。2011年我所增设“学校特色建设研究室”,在全省率先组织化开展灾后学校特色建设研究。在义务教育段开展了“为生活而设计”的学生创新实践活动,让生活催生创意,用智慧改善生活;在高中阶段启动了“让学生在参与中成长”的社团活动。我们还将在“中国(绵阳)科技城创意大赛”中设置中小学学生专场,以丰富素质教育活动。
二、“四大”举措,增强教育科研效能
(一)建立“多元立体化”教育科研模式
整合业务科室的研究职能,建立多元化研究格局,“学科教研”、“教育研究”和“特色建设”并驾齐驱,探索“任务制”与“项目制”相结合的组织方式,强化跨学科、跨科室协作研究;丰富和整合教改研究类型,重视区域“共同问题”,关注学校“典型案例”,强化调查类、中宏观类研究;建构“问题资源开发”研究范式,立足“原生态”研究,辨析、选择和解决“真问题”,将其转化为教育教学资源。2011年12月,我所独立承担的六项省级课题组织联席研讨,就是我们实施“立体化”教育科研的一种尝试。运行“多元立体化”教育科研模式,为推进我市教育科研发挥先导作用提供了有力保障。
(二)努力培养实践者的教育科研文化自觉
实践者对教育科研文化的自觉和亲近,是教育科研的动力源。近年来,我们充分重视唤起教师教育科研文化自觉,引导教师认识自己的传统、基因、平台和发展优势,自我反思、克服弱势,挑战自我、自觉行动,追求更大范围的拓展创新,并从四个方面强化实践者教育科研文化自觉:其一,树立稳定的核心价值观——“踏踏实实追求修身养性塑特长,勤勤恳恳争做行者智者学问者”。其二,形成梯次发展战略,着力建立“多元立体化”教育科研模式,逐渐把教科所建设成教育“智库”。其三,生成教育科研核心技术,教研互动、研训一体,常规与专题结合,基于实践问题大兴调研之风,基于问题解决开发问题资源。其四,自觉努力,创造职业幸福,破除“被动跟风”、“封闭短视”式思维,让学习成为一种习惯,研究求真,人际求善,生活求美。
(三)催生和推广有实践影响力的研究成果
注重教育科研成果形成推广,尤其针对那些对优化实践有较大影响的研究,我们集中精力、广泛调研,帮助研究者梳理经验、提炼成果,体现了催生、推广研究成果的鲜明特点。对于一些被实践证明行之有效的研究成果,我们通过现场交流、资料编撰等方式推广。在卓有成效的“自主发展”、“快乐教育”等成果影响下,我市学前教育研究生动活泼,教育科研成为幼儿园提升办学品位的共识;“教育均衡”、“减负增效”的研究成果,在义务教育阶段催生了一批实践成功的“典型案例”;整合传统考试与非考试科目,聚焦学科“共同问题”的考试改革研究,对优化教学过程发挥了积极作用;区域性高中选修课资源平台的研究,对深化高中课改,促进优质教育资源均衡起到了促进作用。
(四)不断提升决策执行、决策咨询效能
根据《绵阳市“十二五”教育事业发展规划》,我们着力在决策执行、决策咨询方面,聚焦全局性、战略性问题,加大决策服务力度,提升决策服务效能。市教体局领导多次肯定“教科所在提升全市教育质量中发挥了不可或缺的作用。”从制度机制上保障教育科研可持续发展,去年底绵阳市人民政府颁布了《绵阳市教学成果奖励办法》,今年初分管市长亲自组织召开了全市首届教育科研工作会。