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首先我在这次任务中担任检验员,虽然任务算是最轻的,但重要是熟悉各个部门操作流程.主要方面有①各岗位车间的标准程序规章②设备仪器工具的使用③原料 辅料检验入库发放记录④关键工序 主要瓶颈⑤不同环境下生产产品的检验⑥检验记录。其次这次实习,帮助我树立药品生产反应是中心、工艺是主体、设备是环境、检验是条件的思想,使我认识到药品生产是按工艺和检测两大主线来实施的。通过这种普遍联系的整体—部分—整体的思维方法和认识过程,使我学到一套科学的训练方法。提高动手、观察、分析、综合等四种能力,促使生产能力的提高落到实处:动手能力是收集毕业设计资料与素材的首要能力。观察能力是生产能力强弱的直接体现。分析能力是前两种能力的发展。综合能力是前三种能力的总括和提高. 通过认识实习——生产实习——毕业实习在时间和空间上形成一个实践链,这个链的高端环节毕业实习—毕业设计(论文)将使学生的四年学习的庞杂而繁多的知识和理论得到一次新的全面的“装配”与升华。
我这次毕业实习的题目是《青霉素的工业生产及相关影响检测》.青霉素由真菌产黄青霉产生的。青霉素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。很少数亦可用化学合成法生产。此外还可将生物合成法制得的青霉素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物,绝大多数青霉素是针对新药物开发的,因此人们总希望在发酵过程或其后的工艺过程中努力提高其产率.本研究旨在探讨不同发酵条件对青霉素发酵的影响,为调控生产青霉素提供最佳的发酵条件,和缩短生产周期,提高产量提供科学依据
实习的开始通过对青霉素生产工艺的文献检索,对整理资料的认真学习和分析,掌握了青霉素的一般生产工艺流程,并有针对性的了解了青霉素的生产环境,生产状况有了实质性的认识。通过实习期间对不同PH值 温度最适时间生产的青霉素进行管碟法检测.而系统的认识到了青霉素质量检验.通过不同环境生产青霉素为调控生产青霉素提供最佳的发酵条件,和缩短生产周期,提高产量提供科学依据.最后查阅青霉素的主要用途。(研究和医药方面)了解到临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。和用于分子生物学研究
细菌的基因结构改变后会导致一系列生化改变,如细菌可产生具有灭活或降解抗生素作用的酶;细菌具有“外排泵”功能,可将进入细胞中的抗生素不停泵出细胞外,使细胞中抗生素浓度很难达到杀菌水平;细菌与抗生素结合的受体结构发生改变,导致抗生素与细菌的结合力降低,影响其效用。
抗生素不是万灵药
如今口服的抗生素不仅种类繁多,而且价格也高低错落,颇能适应从高到低不同收入水平消费者的喜好。同时,口服抗生素不用打针挂点滴,对小朋友还有各种水果口味可供选择,家长也乐得不再为如何哄小家伙吃药而发愁,的确又方便又好用。
抗生素真是如此简单有效吗?
抗生素过度滥用的危害,不仅导致药品不良事件和药源性疾病的发生,而且会导致对抗菌药物的耐药性,这样的事有逐步增加的趋势,严重威胁着人类的生命。如环丙沙星刚上市时敏感性很高,但短短几年时间耐药率已从零上升为60%~70%甚至更高。
专家指出可诱发细菌耐药,病原微生物为躲避药物在不断变异,耐药菌株也随之产生。目前,几乎没有一种抗菌药物不存在耐药现象。同时,抗菌药在杀菌的同时,也会造成人体损害,如影响肝、肾脏功能、胃肠道反应及引起再生障碍性贫血等。还会导致二重感染,在正常情况下,人体的口腔、呼吸道、肠道都有细菌寄生,寄殖菌群在相互拮抗下维持着平衡状态。如果长期使用广谱抗菌药物,敏感菌会被杀灭,而不敏感菌趁机繁殖,未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可乘虚而入,诱发又一次的感染。并且造成社会危害,滥用抗菌药物可能引起一个地区某些细菌耐药现象的发生,对感染的治疗会变得十分困难,这样发展下去,人类将对细菌束手无策。
提高监测应对抗生素耐药性
公共卫生专家在10多年来一直警告说一个“后抗生素时代”正在迅速到来,抗生素耐药性的扩散意味着有效的抗生素疗法将不再有效,而且这种局势正在以越来越快的速度恶化。尽管这种威胁的程度很高,许多卫生部门并没有充分认真地对待耐药性。我们需要监测系统从而监视耐药性的扩散、理解该问题的程度,从而为制定控制策略提供关键数据。
耐抗生素病原体的出现和扩散的主要驱动力是抗生素消费的迅速增长。这一趋势反映了全球各社会医疗的增长,现在微生物病原体被视为传染病的病因。
抗生素可以治愈疾病。再加上它们很容易使用,通常疗程要求很短,而且在世界的许多地方,不需要医生处方就可以获得,新兴市场经济体生产的仿制药供应的增加越来越能够满足这种需求。同时,消费的扩大同样也出现在了动物养殖部门,这导致了一些人担心抗生素耐药性通过食物链传播。每年使用数以百吨的抗生素扫过全世界的微生群落,这些微生物生活在人畜体内,并具有感染性。这导致了进化加速和耐药病原体的扩散。
在发达国家,迄今为止耐药性主要见诸可以传播但是不会致病的病原体。它们可以被人体携带很长时间,而且只有在与通常没有细菌群落的身体的一些部分接触的时候才能导致感染,这种情况主要是由于医学干预引起的,或者见于儿童或者免疫系统不良的人群。
因此,耐药生物的问题主要出现在医院和疗养院,患者在这些地方治疗急性或者慢性病。而在发展中国家,抗生素耐药性通常出现在社区人与人之间传播的微生物中,传播途径包括被污染的食品、不安全的饮用水或者昆虫。耐药性可能意味着这类被感染者对传统药物不敏感,如果不能获得其他治疗方法,他们就必须依赖于自身的免疫系统克服疾病。
世界卫生组织估计,传染病对全球卫生的影响将在未来的25年中稳步下降。但是这些预测主要是根据经济、社会和人口统计学意义上的发展,以及它们在历史上与死亡率的联系而做出的。这些预测是对过去50年的进步主要是通过药物干预获得的外推。但是这些预测并没有考虑到近年来最惊人的趋势之一,也就是抗生素有效性的下降。
减少抗生素使用不足以遏制耐药性
自从抗生素出现以来,对常见抗生素药物不断增加的耐药性情况已得到了广泛的认可。在人类及动物中过多并不加控制的使用抗生素是造成耐药性蔓延的主要因素。耐药性也能在不同病原细菌之间进行传播,给发达国家与发展中国家的卫生体系造成了致命的不良后果。
抗生素耐药性的蔓延程度与其卫生和经济代价在发达国家得到很好的记录,但是同时,耐药性在发展中国家的负担与不良后果却相对很少为人知晓,这些国家中记录的数据不足而且监管机制薄弱。然而,由于许多发展中国家有着非常高发的传染病,由于耐药性产生的直接经济代价一定相当巨大。缺乏获取针对耐药性传染病的有效治疗手段是造成发病的另一个重要因素。
此外,不合格的仿制药以及假冒药物也在蓬勃发展,这是由于品牌抗生素药物成本太高了。穷人们通常会从游商小贩那里买到此类药物,即使是这样也不能支付完成整个疗程。这种恶性循环促使抗生素耐药性的出现并使得治疗越来越没有效果。
这种对抗生素的广泛且频繁过度使用也与卫生体系的薄弱环节相关,由于缺乏对医疗人员的培训并缺少适当的实验室设备经常会造成治疗不当。例如,由于受限于对伤寒症细菌学上的诊断能力,治疗一开始通常是使用无效的抗生素并在临床治疗无效之后改用二线治疗。在其他情况中,医生也许会选择无效的二线抗生素来作为开始药物治疗。有时可选的某种抗生素也许一点用也没有。
合理使用药物的根本是要减少对抗菌药物的不当使用,并要求开展医生与患者的教育以及产业界的协作。另外,由于在许多发展中国家可以在药店柜台上买到抗生素,对于抗生素使用的规章制度与监管也是关键的干涉手段。另外,所有的努力都是为防止新药和二线抗生素药物在卫生体系或一般实践中广泛使用。仅仅减少抗生素的使用可能过于简化。然而有选择地适当使用抗生素(正确的使用剂量和治疗持续时间)可能会是个不错的选择。
在卫生体系中实施这些策略的挑战是公共与私人部门的共同努力。这可能会需要一系列的措施,其中包括:人员培训、加强建设卫生体制以及合理开药,同时还
有对抗生素药物使用及药店出售非处方抗生素制定相关规章制度。
合理应用抗生素
正常情况下,大多数新启用的抗生素在若干年内都会因病原菌产生抗药性而失去原有效力,而不正确的使用,更加重了耐药细菌的急剧增长。一般来说,几乎所有临床医师都基本了解抗生素在应用过程中可能出现的不良反应,如β-内酰胺类的致敏性,氨基糖甙类的耳毒性,大环内脂抗生素在临床上应用量大,面广、品种多、更新快、各类药品之间相互作用关系复杂,联合用药日趋增多,预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍然逐年增加。这些问题的发生,除抗生素本身的因素外,与药物的有效选择、合理应用也有重要关系。而合理使用抗生素需具体病人具体分析,制定出个体化治疗方案。绝没有一个固定方案可以在不同情况下套用。选择针对性较强的抗生素是取得抗感染疗效的关键。因此合理选用与合理用药是合理使用抗生素的两个关键性问题。
首先,要掌握不同抗生素的抗菌谱,各种抗生素都有不同的作用特点,因此所选的药物的抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。例如青霉素的抗菌谱,主要包括一些球菌和革兰氏阳性杆菌。链球是引起上呼吸道感染的重要病原菌,它对青霉素保持敏感,临床应用首选青霉素。不能用青霉素的宜选择红霉素或第一代头孢菌素,而不宜用庆大霉素,因链球菌对氨基糖甙类抗生素常不敏感,因而无效。根据致病菌的敏感度选择抗生素致病菌对抗生素的敏感度不是固定不变的,一些易产生耐药的细菌和金葡萄、绿脓杆菌、肠杆菌属等近年对不少常用抗生素耐药率增高。而各种致病菌对不同抗菌药的敏感性不同,相同菌种不同菌株对同一种抗生素的敏感性也有差异,加之抗生素的广泛使用,使细菌耐药性逐年有所增加,因此借助正确的药敏结果,可以帮助临床医师正确选用抗菌药物,增加临床感染治疗成功率。如早期金葡菌败菌症,头孢噻吩与头孢唑啉都有效,但病程较长者并已引起深部感染的金葡萄败血症,头孢唑啉的抗感染疗效明显优于头孢噻吩。因为头孢唑啉血浓度与组织浓度均比头孢噻吩高,其半衰期也较长,因此感染部位可达到较高浓度,所以深部感染时应选用头孢唑啉。酰尿类青霉素不仅具有强大抗链球菌与绿脓杆菌的作用。而具有血浓度、组织浓度较高、膜穿透力较强等临床药理特点,因此对链球菌属、绿脓杆菌引起的肺部感染、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎等有较好的疗效。
【关键词】 抗菌药;耐药性的产生;抗菌药的PK/PD
耐药性(resistance)是微生物对抗菌药物的相对抗性,是微生物进化过程的自然界规律,也是微生物耐药基因长期进化的必然结果。由于抗菌药物杀死了敏感菌群,而对耐药菌的存活和繁殖无效,所以耐药性是过度使用和滥用抗菌药的必然后果。
当前,耐药菌的产生和蔓延已经成为世界性问题。如肺炎、结核病和疟疾等,由于其微生物对许多现有药物产生了耐药性而变得越来越难以治疗。耐药性是如何形成和发展的?如何遏制这一威胁?已经成为全球关注的热点问题。
1 耐药性的类型
耐药性分为:天然耐药性、获得耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性[1]。
天然耐药性,又称原发性耐药性,遗传性耐药性,内源性耐药性,它决定抗菌谱。如全部肠杆菌科细菌对大环内酯类、克林霉素、利萘唑酮、奎奴普丁和莫匹罗星;鲍曼不动杆菌对氨苄西林、阿莫西林和第一代头孢菌素;铜绿假单胞菌对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、第一、二代头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松、萘啶酸和甲氧嘧啶;肺炎链球菌对甲氧嘧啶和氨基糖苷类;嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南;沙雷菌属对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克 拉维酸、第一代头孢菌素、头孢呋辛和多黏菌素E均属天然耐药。天然耐药性是某种细菌固有的特点,其原因可能是此类细菌具有天然屏障,药物无法进入细菌体内或由于细菌缺少对药物敏感的靶位所至。
获得性耐药性是在微生物接触抗菌药物后,由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变而产生的耐药性。获得性耐药性可分为相对耐药性(又称中间耐药性)和绝对耐药性(又称高度耐药性),前者 是在一定时间内MIC逐渐升高,后者即使高浓度也没有抗菌活性,如耐庆大霉素的铜绿假单胞菌[2,3]。
获得性耐药性又有社会获得性耐药性和医院获得性耐药性之分。常见的医院获得性耐药菌株为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE),多重耐药菌有克雷伯杆菌属、肠杆菌属以及假单孢菌。常见的社会获得性耐药菌株有产β内酰胺酶的大肠杆菌属、耐阿莫西林的卡他莫拉菌,耐药肺炎球菌,多重耐药结核杆菌、沙门菌属、志贺菌属、弯曲菌属以及耐青霉素淋病奈瑟菌属。医院获得性感染,仅在美国一年就有40,000病例死亡,几乎都是由耐药菌所致;国内对2000~ 2001年从13家医院分离的805株革兰阳性菌进行耐药监测。结果,MRSA检出率为37.4%,其中医院获得性耐药菌株的检出率为89.2%,社会获得性耐药菌株为30.2%;MRSE为33.8%,耐青霉素肺炎球菌(PRSP)为26.6%,屎肠球菌(AREF)对氨苄青霉素耐药率为73.8%。大肠杆菌对各种喹诺酮类呈交叉耐药,耐药率高达60%。
多重耐药性是指同时对多种抗菌药物发生的耐药性。是外排膜泵基因突变和外膜渗透性的改变及产生超广谱酶所致[4,5 ]。最多见的是耐多药结核杆菌和耐甲氧西林金葡菌, 以及在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感;嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。
交叉耐药性是指药物间的耐药性互相传递,主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率已超过60%。
2 耐药性的产生及蔓延
细菌耐药性可通过在某一核苷酸碱基对发生突变,导致抗菌药物作用靶位的改变,或通过细菌DNA 的全部重排,包括倒位、复制、插入、中间缺失或细菌染色体DNA的大段序列的“转座子”或插入顺序来完成,也可由质粒或其他遗传片段所携带的外来DNA 片段,导致细菌产生耐药性[4]。
质粒是一种染色体外的DNA,耐药质粒广泛存在于革兰阳性和阴性细菌中,几乎所有致病菌都有耐药质粒。因此通过耐药质粒传递的耐药现象最为主要,也最常见。耐药质粒有两种主要类型,即接合型质粒和非接合型质粒。接合型质粒的耐药因子包括具有一个至数个耐药基因,通过改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性,或阻断抗菌药到达作用靶位等作用,使细菌对抗菌药产生耐药的决定因子,以及负责耐药因子转移时所需物质的制备和合成的耐药转移因子。非接合型质粒的耐药因子仅有耐药决定因子而无耐药转移因子,故不能通过细菌接合转移。
抗菌药有多种类型,但细菌在抵抗各个药物的作用时,可通过一种或多种途径对一种或多种不同类型的抗菌药产生耐药性。主要有:
(1)产生药物失活酶或钝化酶。如β内酰胺酶(β-lactamase)使β内酰胺类抗菌药的酰胺键断裂而失去抗菌活性[4,6]。目前最重要的β内酰胺酶是超广谱β内酰胺酶(ESBLs)、染色体异型酶(AmpC)和OXA。ESBLs主要由质粒介导, 大约有160余种,分为TEM、SHV、OXA等类型。TEM 型由广谱酶TEM-1 和TEM-2 的基因发生突变,造成1~4 个氨基酸改变形成的一系列酶蛋白,目前大约有70余种。SHV 型有30余种,由广谱酶SHV-1 的基因发生突变,造成1~4 个氨基酸改变而形成。OXA 型有13 种,主要的水解底物是苯唑西林,故又命名为OXA,是来源于OXA-1、OXA-2和OXA-10三种基因发生突变所至。ESBLs 主要在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中发现,在肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属等其他肠杆菌科及铜绿假单胞菌中也多有发现。ESBLs导致细菌对第三代头孢菌素、氨曲南及第四代头孢菌素耐药。AmpC既可由染色体介导,也可由质粒介导,因对头孢菌素水解率高于青霉素类,故又称为头孢菌素酶,迄今已达30余种,已报道[7~9]的质粒介导AmpC 型酶有MIR-1、 ACT-1、 CMY-2、 LAT-1、 LAT-2 等;OXA是 ESBLs酶的一种,又称金属β内酰胺酶或碳青霉烯水解酶,能灭活青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗菌药,甚至能灭活酶抑制剂,包括克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
氨基苷类钝化酶是细菌对氨基苷类产生耐药性的最常见也是重要的机制。许多革兰阴性杆菌、金葡菌和肠球菌属等均可产生钝化酶,对氨基苷类分子结构中的氨基糖分子的活性基因进行修饰而使之失去抗菌作用。目前已知有乙酰转移酶(AAC)、磷酸转移酶(APH)和核苷转移酶(AAD 或ANT)3类钝化酶。不同的氨基苷类可为同一种酶所钝化,而同一抗菌药又可为多种钝化酶所钝化。这是因为一种抗菌药的分子结构中可能存在多个结合点所致。例如妥布霉素可为6 种酶所钝化,庆大霉素可为5 种酶所钝化,而阿米卡星则主要为一种AAC所钝化。
(2)靶部位发生改变。细菌可改变抗菌药与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类和氨基苷类等药物不能与其作用靶位结合,也可阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力。细菌对大环内酯类的耐药主要是因为核糖体50S的腺嘌呤残基转录后甲基化,使药物不能与核糖体结合而抑制了蛋白质的合成。细菌核糖体30S 亚单位的S12 蛋白可发生突变,使链霉素不能与核糖体结合而导致耐药。革兰阳性菌可由于其青霉素结合蛋白(PBPs)的改变,使其与β内酰胺类抗菌药的亲和力降低,导致细菌耐药。例如肺炎链球菌可以从耐青霉素链球菌属中获得耐药基因片段与自身基因组合成镶嵌式耐药基因, 使之成为耐青霉素肺炎链球菌。金葡菌与屎肠球菌中的一些菌株可诱导产生新的PBPs,与β内酰胺类的亲和力明显降低,造成细菌耐药。在淋病奈瑟球菌和流感嗜血杆菌等革兰阴性菌的某些菌株中也存在与β内酰胺类亲和力降低的PBPs 而导致细菌耐药[3]。
(3)膜泵外排。细菌普遍存在着主动外排系统,它们能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外,导致细菌耐药。目前已知有5个家族、20多种外排泵。主动外排系统首先是在大肠埃希菌对四环素的耐药机制研究中发现的。细菌中的主动外排系统可分为4类: MF 类、RND 类、Smr 类和ABC 类。在铜绿假单胞菌、淋病奈瑟球菌、肺炎克雷伯菌、包皮垢分支杆菌、金葡菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、化脓链球菌等细菌以及白念珠菌中均存在主动外排系统。氯霉素、红霉素、氟喹诺酮类和β内酰胺类等抗菌药物均可由一种或数种主动外排系统泵出细胞外。
(4)其他。如建立靶旁路系统,使金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a,取代了固有的青霉素结合蛋白PBPs,与β内酰胺类抗生素的亲和力减低,致甲氧西林对金葡菌耐药; 改变代谢途径, 使抗菌药物与细菌生长所必须物质如叶酸结合,影响其生长繁殖;降低细胞膜(或壁)的通透性,导致细菌膜蛋白变性、膜孔蛋白缺损或形成生物膜,使亚胺培南对铜绿假单孢菌耐药等[9]。
通常情况下,由染色体介导的耐药性,耐药基因是由染色体编码介导,即DNA或RNA突变所致,耐药菌往往有一定缺陷,其特点是发生率较低(1/105)。但质粒(又称R-质粒)介导产生的耐药菌则与敏感菌一样,特点是通过转化、转导、结合及易位等方式,其发生率高,通常表现在产生失活酶或修饰酶而耐药。可迅速生长繁殖,并可在正常人和体弱者中引起感染。无论质粒或染色体介导的耐药性,一般只发生于少数细菌中,难于与占压倒优势的敏感菌竞争,故其危害性不大。只有当敏感菌因抗菌药物的选择性作用而被大量杀灭后,耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌,并导致各种感染的发生。因此,细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征的过度使用和滥用的后果。
耐药基因和耐药菌株在人与人或人与畜之间均能够传播与蔓延。当一个病人感染耐药菌株,就可以成为重要的传播源。在医院,一个感染了MRSA的病人,往往成为其他许多人感染或带菌的来源。因此,在采取行动遏制耐药性时,除了应该考虑耐药性的出现,也必须考虑耐药菌株的传播。
单一微生物细胞能够携带耐药基因对付整个系列的、完全不相关的抗菌药物。例如引起痢疾的志贺菌,它的基因链的每一个耐药性编码都能对抗一种不同的抗菌药,所以它对任何一种抗菌药可产生耐药性。而且这一基因链能够从一个细菌细胞传递到另一个细胞。因此,一种以往敏感的志贺菌,在一次攻击过程中,就可以获取5个或6个耐药基因。一个细菌在24h内可将耐药基因留下1,677,722个后代,还横向传给其他细菌[3,9]。
抗菌药物本身并不产生耐药性,只是在抗菌药物被不合理使用时才加剧这一过程。当抗菌药物自然选择有利于产生耐药性基因的细菌生存时,耐药性便产生了。所有抗菌药物的使用,无论适宜与否,都对细菌群有一种选择性的压力,而且抗菌药物使用越多,压力越大。所以,不适当地使用,包括药品的错误选择、剂量不正确或不良的治疗顺应性等都能造成耐药菌的产生。如肺炎,及时用青霉素治疗,肺炎链球菌就会被杀死,感染在耐药性出现之前得到治愈。然而,若药物剂量或给药间隔时间不准确,青霉素对肺炎链球菌的耐受突变株就有时间产生、繁殖、并替代对青霉素易感的菌群,不仅治疗结果不好,而且使急性感染中的肺炎链球菌也就成了许多第一线药品的耐药菌。
据WHO最新估计,发达国家医院抗菌药物的使用率为30%,美国是20%、英国是22%。而我国抗菌药物的使用率为60%~70%,过度使用和滥用的情况已很突出,细菌耐药问题也十分突出[10,11]。葡萄球菌中耐甲氧西林的菌株已占金葡萄菌株的64%,占凝固酶阴性葡萄球菌的77%。这些细菌对青霉素类、头孢菌素类、红霉素、庆大霉素等常用抗菌药多数耐药。在我国目前用于MRSA治疗的药物主要用糖肽类、万古霉素、替考拉宁、链阳霉素和利奈唑烷。肠球菌的主要耐药问题是耐万古霉素的肠球菌(VRE)和高耐氨基糖苷类的高耐药菌株(HLAR)。全国26家医院,HLAR占耐庆大霉素菌株的60%~80%,粪肠球菌与对万古霉素和替考拉宁的耐药率分别为2.95%、0.83%,屎肠球菌则为5%和3%。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是易产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的主要菌株[9],在我国1994年ESBLs分别为10%和12%,2000年分别为25%和30%,2001年分别为35.3%和32.7%。由于产ESBLs菌常对青霉素类、头孢菌素类和单酰胺类药物治疗不佳,使病死率升高。
另据国家细菌耐药性监测中心2002年的报告(60余家医院)[12,13]。MRSA的平均耐药率,1988年为34.8%,1999年为33.8%,2000年为29.7%。MRSA对庆大霉素的耐药率为65.7%,氯霉素为44%,环丙沙星为73.7%,红霉素为89.1%,复方新诺明为67%,四环素为61%。
我国结核病人耐药率已达到28.1%~41.1%,其中一部分病人对目前常用的抗结核药物已无效,成为长期细菌的感染源和结核控制中的一大难题。
3 耐药性的预防和遏制
抗菌药耐药性是一种自然的生物学现象,是细菌等微生物受到抗菌物药使用的选择性压力的反应。最主要的办法是预防感染,其后才是遏制问题。自从抗菌药使用以来,它就促使了耐药性的产生,因此,任何遏制战略都应该归结于尽量减少抗菌药物不必要、不适当或者不合理的使用。
对于药耐药性的产生,医院是一重要环节,因为高度易感染病人常常需要延长抗菌药治疗,并出现交叉感染的问题。每家医院都应该遏制和控制多重耐药菌的高发比例,有效的控制医院感染,具体的做法是:
(1)建立良好的微生物实验室,并发挥其诊断服务的重要作用。(2)加强抗菌药物处方的管理,限制抗菌药临床适应证范围。(3)预防多重耐药菌在院内的传播,加强院内感染的控制。(4)提高患者正确使用抗菌药的认识,即抗菌药不能随便用。用抗菌药来对付感冒,基本上是没有用的。(5)抗菌药使用的原则是能用窄谱的就不用广谱的,能用低级的就不用高级的,用一种能解决问题的就不要几种联合用。(6)一般情况下,不要为了预防而使用抗菌药,特别是广谱抗菌药。还要避免外用青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类抗生素,不要把这些抗菌药配成液体冲洗伤口,避免诱发耐药细菌的产生。(7)严格控制抗生素的预防使用和非医疗中农、林、牧、副、渔以及饲料的抗生素使用。(8)采取限用策略,如轮作制,即将某些抗菌药停用一段时期后再用,以恢复细菌对药物的敏感性。(9)根据药效学/药动学(PK/PD)特征制订方案等[14~16]。
抗菌药分为浓度依赖型和时间依赖型二种类型,所以在根据PK/PD参数制订给药方案时,也有较大的不同。浓度依赖型抗菌药,浓度越高杀菌力越强,如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。其药效学参数是:24h药物浓度时间曲线下面积(AUC)/MIC,即AUIC>125~250时不但起效快,且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生,临床有效率可达>90%,故应该大剂量每日1次给药。以及血清药物峰浓度(Cmax)/MIC的比值>8~12。如氨基糖苷类为每日1次,喹诺酮类为每日1~2次为宜。研究表明,如果喹诺酮类的AUIC>100时,细菌即使未被清除,其对药物的敏感率仍维持在90%以上;倘若AUIC
时间依赖型抗菌药,包括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多数品种。其Cmax相对不重要,而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要[8,15]。时间依赖型抗菌药要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度(T>MIC),其持续时间应超过给药间期的40%~50%。不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。头孢菌素类的最佳疗效为T>MIC 60%~70%,青霉素为50%。所以,时间依赖型抗菌药需要每日多次给药,或持续滴注,以维持MIC在间隔时间的50%~60%内,避免诱发耐药细菌的产生。
根据药物的PK/PD参数制定给药方案,以MIC为依据的抗菌治疗策略,除了有效地消除感染外,对阻止耐药突变菌株被选择而导致耐药率上升有着重要作用。近年来在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中,提出了防“突变浓度”(MPC)、关闭或缩小“突变选择窗”(MSW),最大限度的延长MSW的新概念。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围,即以MPC为上限,以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度,或是抗菌药物的阈值浓度,即耐药菌株突变折点[15,17]。
MSW为可产生耐药菌株的范围,MSW越宽越可能筛选出耐药菌株,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性就越小。如药物浓度仅仅大于MIC,容易选择耐药菌株。为此,欲防止耐药菌株产生,在选择药物时,应选择药物浓度既高于MIC,又高于MPC的药物,这样就可关闭MSW,既能杀灭细菌,又能防止细菌耐药。研究证实,氟喹诺酮类的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免选择出耐药菌。如莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,是左氧氟沙星的6倍。所以治疗药物浓度高于MPC,不仅可以获得成功的治疗,而且不会出现耐药突变。凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物,或者药物在MSW以上的时间越长越好,如莫西沙星在MSW以上的时间长达24h,吉米沙星为14h,加替沙星为6h,左氧氟沙星只有3h[10,12]。
细菌耐药性是细菌进化过程的自然界规律,也是病原微生物与抗菌药物之间永恒的矛盾。人类要想减少病原微生物对自身健康的威胁,必须制定和采取合理使用抗菌药物的严格措施,包括研究开发新药、制定管理法规和提高用药水平等。避免人类被迫回到抗菌药物前的年代。
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15 许景峰.根据PK/PD参数使用抗生素即关闭或缩小MSW可有效遏制抗生素耐药性的发生.中华医学实践杂志,2006,5(9):999-1001.
临床上常用的抗生素有:(1)β-内酰胺类。(2)氨基糖苷类:链霉素、卡那霉素、庆大霉素。(3)四环素类。(4)大环内酯类。(5)氯霉素类:氯霉素。(6)林可霉素类:林克霉素、克林霉素。(7)喹诺酮类。(8)多肽类。(9)磺胺类:复方新诺明。(10)抗结核药。(11)抗真菌药。(12)其他:磷霉素[2]。
1.1β-内酰胺类
这类抗生素药物具有抗菌谱广、毒性低得特点,主要作用于病菌的繁殖期。除青霉素外,新型的β-内酰胺类还包括碳青霉烯类和单环β-内酰胺类。复合制剂的杀菌效果更强同时其抗菌谱更广。
1.2氨基糖苷类
氨基糖苷类抗生素药物主要是针对G型杆菌,如绿脓杆菌、沙雷菌、不动杆菌等。作用时期是在静止期。
1.3四环素类
四环素类药物的抗菌谱也较广,但因其常见的致病菌的耐药性增强,现多用于支原体及衣原体的感染。
1.4大环内酯类
大环内酯类抗生素药物的抗菌谱较窄,但使用后的起效速度较快,与G型青霉素相似,同时对支原体、衣原体及一些流感杆菌有一定疗效。新型的大环内酯类抗生素的适用范围依然有限,但其副作用与药物的代谢有较大改进。
1.5氯霉素类
此类药物的抗菌谱很广,对革兰氏阴性菌作用较强,肠杆菌及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等均对其敏感。支原体、立克次体及一些厌氧菌同样如此。但在临床上,氯霉素对人体造血系统有相当大的不良影响,因而要慎用。
1.6林可霉素类
其抗菌谱窄,主要用于金黄色葡萄球菌及厌氧菌的感染,其抗菌作用于红霉素相似。
1.7喹诺酮类
喹诺酮类抗生素药物抗菌谱较广,对G-杆菌作用较G+强。新型的喹诺酮类药物对阳性杆菌的效用有所加强,其中以克林沙星与曲伐沙星最强。
1.8多肽类
多肽类药物中,多粘菌素B与E临床上仅用于耐药严重的G-杆菌,其对肾有较大伤害。万古霉素、去甲万古霉素的主要作用其同β-内酰胺类药物一样是在病菌的繁殖期。
1.9磺胺类
多是针对中度细菌感染用的。也有病原体的感染使用磺胺类抗生素。
1.10异烟肼是抗结核首选药物,其作用效果能遍布病菌发展的整个时期,对繁殖期效果尤为明显。临床表明异烟肼、利福平与吡嗪酰胺的联合使用能增强疗效,同时能延缓耐药性的产生。
1.11抗真菌药
两性霉素B抗菌谱广,但毒性较大,尽管如此,临床上仍为治疗深部真菌感染的首选药物。
1.12其他
临床上还会使用到一些其他的抗生素药物,如磷霉素,其抗菌谱广,毒副作用小。还有类似于治疗口腔炎症的甲硝唑,由于其针对性强,故对厌氧菌的效果好,与其他抗生素联合使用可治疗混合感染。
2呼吸内科须知的抗生素使用原则
一般入院患者在选择服用抗生素之前都会做痰涂片检查,医师通过检查报告可以针对性地给患者选择抗生素类型。一般来说,通过社会获得性感染的患者,病原体多是支原体、军团菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等,医生多建议使用红霉素、林可霉素、四环素等抗生素。对于在医院内受感染的患者或者是有免疫抑制患者的病原体多以杆菌、分杆菌、厌杆菌等为主,临床上多使用第一代头孢菌、抗真菌药和亚胺培南抗生素等。患者在使用抗生素的同时要及时进行病原学检查,还要及时询问患者恢复情况,若患者有所恢复说明选择了正确的抗生素。如若患者服用抗生素之后病情没有好转,则要考虑重新使用其他类的抗生素。抗生素的选择要多以廉价、低毒性、敏感度高的药物为主,剂量要保证,嘱咐患者定期服药。总之,抗生素的选择要以为病人节省时间和成本、缩短治疗时间为根本标准,医生要最大限度的发挥抗生素的作用挽救病人的生命[3]。患者在服用抗生素之前最好要用双氧水等杀菌性的物品清洁口腔,患者在痰涂片检查之前,最好在周围人的帮助下将下呼吸道的痰清除干净。在呼吸内科中,儿童的病原体多以病毒为主,成人的病原体以细菌为主。
3呼吸内科对抗生素联合用药、后效应以及给药间隔时间的认识
一般情况下,抗感染用的抗生素只需一种即可,联合用药是针对那些经过检查病菌不够明确、服用抗生素后无显着效果、严重受感染、并发心肺功能不全等患者。这类患者免疫功能不好、受感染情况严重,为控制病情,增强疗效,医生才会采取联合用药的方法。联合用药可在以下情况下使用:繁殖期杀菌剂+静止期杀菌剂、静止期杀菌剂+加速效抑菌剂、青霉素类+头孢菌素类、速效抑菌剂+繁殖期杀菌剂等。诸如此类的两种药物同时配合服用,可以起到协同作用,增强疗效,控制感染速度。我们大家都知道抗生素具有抑制细菌的作用,对于已滋生的细菌还有杀灭的作用。但是很多人都不知道抗生素还有后效应,后效应(PAE),简而言之,就是服用的抗生素与体内的真菌间产生的反应。抗生素的后效应指高浓度的抗生素与真菌接触后,在体内新陈代谢的作用下,药物的功效逐渐减低,药物浓度在一定数值时依然能起到抑制和杀灭真菌的作用。临床上把这种一定的数值称为MIC,不同的抗菌药物在人体内都会有不同的MIC。青霉素、头孢类抗生素几乎是没有后效应,药物浓度越高,MIC越大,药物对人体的作用性就越强。调节药物的给药时间和浓度能够增加药物的作用[4]。调整服用抗生素的给药间隔时间也是很有讲究的。给药间隔时间直接影响着药物的疗效。肾功能正常的患者建议每天剂量一次;肾功能减退者每天要分两次给药;浓度依耐性高的药物原则上不能一天只用药一次,最好是一天平均两次给药。
4呼吸内科对抗生素的选择
[关键词] 婴幼儿;淋病;壮观霉素
[中图分类号]R759.2 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210(2008)05(b)-190-01
淋病是目前世界上发病人数最多的性传染病,妇女感染淋病,多无症状,易被忽视,而这些无症状病人更具危险性,可成为带菌者继续传播,如不及时治疗、控制,直接传给下一代,则可造成婴幼儿淋病逐渐增多。我院共诊治婴幼儿淋病24例,现报道如下:
1资料与方法
1.1一般资料
男婴6例,女婴18例,4~6个月9例,2~3个月8例,1个月4例,出生后10~20 d 3例。
1.2临床表现
24例婴儿共同特点:哭闹、睡眠欠佳、尿频,尤其是排尿时哭叫严重。6例男婴主要表现为尿频、包皮及红肿;尿道口有脓性分泌物,呈“糊口”现象;18例女婴除了尿频外,外阴和阴道口红肿,从两侧间流出黄绿色黏稠脓性分泌物,6例女婴并发直肠炎、周围红肿、糜烂、有脓性分泌物流出; 2例男婴及4例女婴同时伴有双眼睑红肿及流黄绿色黏稠脓性分泌物。
1.3实验室检查
取分泌物涂片和细菌培养革兰染色,镜检中可见多形核白细胞内淋病双球菌。
2治疗与结果
24例婴幼儿治疗均选用壮观霉素(淋必治)治疗,按月龄公斤体重给予0.25~0.50 g,按病程长短给予用药4~7 d,药物治疗同时配合局部处理。用1∶1 000高锰酸钾液清洗会,对6例伴有淋病性角膜炎婴儿用0.9%生理盐水洗眼部分泌物,用红霉素软膏轻涂入眼睑部。经上述治疗症状逐渐消失。用药1周后复查淋病菌均转阴。本组24例进行了6~12个月随访,未见复发。
3讨论
淋病是由奈瑟球菌引起的泌尿生殖系统化脓性感染,女性与男性患者同房,其感染率90%,有少数患者被感染后不出现症状或症状轻微,成为淋病带菌者,通过感染传染对方。淋病于20世纪60年代初基本被消灭,80年代又重新出现,并且逐年蔓延,尤其在中青年男女中发病率明显上升,直接威胁着下一代的健康成长。本组调查24例婴幼儿传播途径,一种是通过母亲垂直传播,本组24例中出生10~20 d发病婴儿3例,占12.5%,另一种是水平传播18例,占75%,追问病史其父母均有不洁史。以上说明婴幼儿染上淋病特点,主要与婴儿父母有淋病史有关。加之婴幼儿的生殖器官发育不成熟,防御机能不够健全,特别是女性婴儿容易被感染,由于(幼儿)外阴鳞状上皮薄、无角化、雌激素分泌又少,阴道上皮缺乏糖元和酸性杆菌,不能维持阴道内应有的酸度,因此易受淋球菌侵袭。由于患儿双亲感染后,未彻底治愈,日常生活不注意消毒隔离而使婴幼儿直接与间接被感染。
关于淋病防治问题,要加强对青少年的性病防治知识宣传教育和社会道德教育、性伦理、性知识教育。及时发现淋病患者,规范治疗和行之有效的宣传教育及行为规劝,不仅可以消除现患的疾病,而且可以通过配偶或性伴的追踪,发现潜在的传染源,并促进患者减少再次感染的危险,防止传给下一代。自20世纪70年代中期,国外发现抗青霉素淋球菌株后,近年来在我国沿海开放城市也报道过耐青霉素菌株。临床观察目前用青霉素治疗不能取得满意疗效。本组病例中,大部分曾用过大剂量青霉素无效而转我院诊治。追问患儿双亲也曾应用过上述常规药物,未治疗彻底而造成淋病传播给下一代。因此,对染上淋病的孕产妇及其配偶要加强淋病治疗,定期复查,采分泌物涂片,直到未发现淋球菌可初步判断治愈,这样才能消灭传染源,避免幼儿患上淋病。
我院对婴幼儿选用壮观霉素治疗同时,对孕产妇及成人也应用此药进行治疗,直到分泌物涂片未发现淋球菌才可判断为临床治愈。临床观察壮观霉素治疗淋病效果好,价格便宜,值得推广。
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实习,是大学生活的结束,也是自己步入社会努力工作的开始。在这短暂的实习期间,我深深感到了自己的不足,专业理论知识和实践应用上的差距。在以后的工作学习中,我会更加努力,取长补短,虚心求教,不断提升自我,在社会上贡献出自己的一份力量。亲爱的读者,小编为您准备了一些实习生自我总结范文,请笑纳!
实习生自我总结范文1作为一名即将毕业的大学生,我实习的目的很明确,就是获取工作经验,将理论与实际工作相结合,所以第一天我就下定决心要好好干。走进公司的那一时刻,我就感受到那种很强烈的工作氛围,无论是从墙上张贴的图片和标语以及各种报表和数据,都给我很大的新意,我想这也许就是我想要的生活,一种不断挑战自我,实现自我的工作。
由于刚刚从学校来到公司,作为一名新人,尽快熟悉岗位职责和业务流程是十分必要的,在这里我感受到自己的不足。因为学校学的是书本的知识,只是停留在理论上,但在平时的工作中,理论有时候是用不上的,所以处理好这样的转变是关键。
经过九天的实习,渐渐地我对公司运输生产的整个操作流程有了一个较完整的了解,尽管岗位职能与所学专业仍有较大的差距。通过实习,我拓宽了自己的知识面,现把学习体会总结如下:
此次毕业实习,我领悟了 “理论与实践的结合才是硬道理”,掌握了运用所学知识解决处理实际问题的方法和技巧,学会了与员工同事相处沟通的有效方法途径,积累了处理有关人际关系问题的经验方法,同时我体验到了社会工作的艰苦性。实习中也暴露出自己的很多缺点和不足,我想这对我以后的工作和发展都是有较大限制的。人们常说,大学是个象牙塔。确实,学校与职场、学习与工作、学生与员工之间存在着巨大的差异。从校园走向社会,在这个转换的过程中,人的观点、行为方式、心理等方面都要做适当的调整。所以,不要老抱怨公司不愿招聘应届毕业生,有时候也得找找自己身上的问题。而这次实习提供了这样一个机会,让我接触到真实的职场,有了实习的经验,以后毕业工作时就可以更快、更好地融入新的环境,完成学生向职场人士的转变。
在实习的那段时间,也让我体会到从工作中再拾起书本的困难性。每天较早就要上班工作,晚上按时下班回家,深感疲惫,很难再有精力静下心来看书。这让我更加珍惜在学校的时光。
实习工作已经划上了句号,但留在心中的回忆与感受却是久久难以忘怀的。在这九天中,我紧张过,努力过,开心过,醒悟过,自信过。这些从未有过的经历让我进步,成长了许多,学到了一些在学校未曾学过的东西。接下来需要做的就是调整心态,踏实勤奋地进入到自己的下一个角色,做好自己的阶段规划,树立远大的理想,并为之努力奋斗。
实习生自我总结范文2通过这次实习,我觉得我收获很大,首先,我知道了大学生实习报告怎么写,同时,在老师的指导下,我也知道了毕业论文怎么写。这次实习使我明白走向社会工作是一件多么不容易的事。在以后的工作中,我一定会珍惜机会,争取将工作做得更好。以下是我的毕业实习个人总结:
首先我在这次任务中担任检验员,虽然任务算是最轻的,但重要是熟悉各个部门操作流程.主要方面有①各岗位车间的标准程序规章②设备仪器工具的使用③原料 辅料检验入库发放记录④关键工序 主要瓶颈⑤不同环境下生产产品的检验⑥检验记录。其次这次实习,帮助我树立药品生产反应是中心、工艺是主体、设备是环境、检验是条件的思想,使我认识到药品生产是按工艺和检测两大主线来实施的。通过这种普遍联系的整体—部分—整体的思维方法和认识过程,使我学到一套科学的训练方法。提高动手、观察、分析、综合等四种能力,促使生产能力的提高落到实处:动手能力是收集毕业设计资料与素材的首要能力。观察能力是生产能力强弱的直接体现。分析能力是前两种能力的发展。综合能力是前三种能力的总括和提高.通过认识实习——生产实习——毕业实习在时间和空间上形成一个实践链,这个链的高端环节毕业实习—毕业设计(论文)将使学生的四年学习的庞杂而繁多的知识和理论得到一次新的全面的“装配”与升华。
我这次毕业实习的题目是《青霉素的工业生产及相关影响检测》.青霉素由真菌产黄青霉产生的。青霉素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。很少数亦可用化学合成法生产。此外还可将生物合成法制得的青霉素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物,绝大多数青霉素是针对新药物开发的,因此人们总希望在发酵过程或其后的工艺过程中努力提高其产率.本研究旨在探讨不同发酵条件对青霉素发酵的影响,为调控生产青霉素提供最佳的发酵条件,和缩短生产周期,提高产量提供科学依据
实习的开始通过对青霉素生产工艺的文献检索,对整理资料的认真学习和分析,掌握了青霉素的一般生产工艺流程,并有针对性的了解了青霉素的生产环境,生产状况有了实质性的认识。通过实习期间对不同ph值 温度最适时间生产的青霉素进行管碟法检测.而系统的认识到了青霉素质量检验.通过不同环境生产青霉素为调控生产青霉素提供最佳的发酵条件,和缩短生产周期,提高产量提供科学依据.最后查阅青霉素的主要用途。(研究和医药方面)了解到临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。和用于分子生物学研究
这次实习对我来说收获非常大,真是学有所用,我可以把以前书本上学到的知识和实际工作结合起来,使我对我所学的专业技术有了更大的兴趣,也学到了一个科研工作者应该有的态度,就应该是脚踏实地,吃苦耐劳。在以后的学习生活中我一定要积极主动学习老师同学的优点和长处。本次实习相信对我以后的工作会有很大帮助,是我走向社会的最后一堂很有意义的实践课。
以上也算是我的实习工作总结,最后,我感谢学校给我这次实习的机会以及精心指导和鼓励我实习的马金柱老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。
实习生自我总结范文3一、实习目的
税收作为国家财政收入的主要组成部分,无疑在其中扮演了极其重要的角色。因此为了加深对税收政策的领悟,了解税务机关——税务机构——企业三者之间的关系,我来到了__税务师事务所,进行了为期一个月(7月——8月)的挂职实习。
二、实习成果
部主要业务是为企业做税务,其中主要包括:1、税务登记;2、税款计算和纳税审核;3、申报和缴纳税款并依法退税;4、申请减、免税;5、企业税收复议,提供涉税诉讼税法依据;6、制作涉税文书。
一个月的实习期间我获取了不少新知识也巩固了许多老知识。
首先,刚进公司的几天我就体会到了公司制度的严明,还有从事税务工作的同事的敬业与热情,他们具备专业素质,不惧日晒雨淋,
对客户体贴备至,只要客户有要求,不管再辛苦同事们也马上行动,最大限度为客户着想,例如:有一次我和同事到春熙宾馆拿报表,结果客户的税控专用发票快用完了,需要马上补充,并且由于税控收款机的限制,必须当天下午之前买到,同事对这额外的工作并没不悦,并承诺17点前一定送到。面对某些客户的故意刁难,同事不仅不恼,而且笑面相对耐心的解开他们的疑惑。例如:成都市政府就安置残疾人员下达了一号政令,这本一项是造福残疾人同志的很好政策,体现了社会主义国家的优越性。但是,当同事们把文件和相关资料送达企业手中时,企业却认为,十分不理解,同事们面对企业的刁难,并不是一问三不知,也不是有意推卸,而是耐心的向企业解释,对企业做工作,使很多企业最终明白了政府的用心良苦。
其次,纳税的申报期决定了部业务期的特点。每月的1号到10号是企业纳税申报期,因此这段时间的部的业务也是最繁忙的,此后的一段时期,时间就相对宽松些,同事们就可以利用这段时间来为自己“充电”,在所订的资料中,我能学到很多知识,尤其是《成都税务公报》这份杂志是由成都市地方税务局主办的,其中,“在税法公告”栏中,我能了解到最新的税务政策,例如,《成都市地方税务局关于开展落实下岗职工再就业税收优惠政策检查的通知》“依法治税”栏中我能了解到不法企业为了偷逃纳税所采用的各式花招,但是,魔高一尺道高一丈,恢恢法网,总是能将其一网打尽;“征管天地”栏是我最喜欢的,它通过一些具体实例,来告诉我们一个税种的征管,并且对一些特例也有说明。比如,我对个人所得税的征管,原来就只知道工资,薪金所得,税法规定以每月收入额除去费用800 元后的余额为应纳税所得额,但是实际上考虑到不属于工资,薪金性质的补贴,津贴收入,不征税,要从个人所得税扣除,为便于计算,对不征税的项目从总的所得中扣除200元,加上税法规定扣除标准800元,故在实际操作中按1000元/月的定额标准进行扣除,所以工资,薪金应纳税所得=(月收入额-1000)╳适用税率-速算扣除数.
三、评价小结
在短短一月的实习时间中,我体会最深的莫不是税收的广泛性和复杂性,面对如此种种形形的大中小企业,诸多的税种加各种优惠政策,对我们的税务工作也提出了严峻的考验,企业——税务机构——税务机关,三者之间如何沟通以致达成默契,并传递出准确而有效的信息,我想寻求一种好的制度,把税务工作化繁为简,并采用科学的管理,才能创造出质量和效率.税控收款机的出现我想也是正是这种内在矛盾的产物,利用它税务部门就可以方便地取得纳税产每月的销售资料,并记录在税务部门的电脑中,供税务部门实施征收,统计,分析,稽查,为税务部门的征管工作提供了更加有效,准确和科学的第一手资料,同时它又能如实记录每一笔收入,业主不必亲自守在前台,既减轻了业主的管理负担,又担负起在前台监督经营的作用,帮助纳税人加强了企业管理,这样也有效的避免了偷逃税现象的发生.
这次实习是有益的,为我以后踏入社会工作准备了很多良好的知识与经验。 感触有很多,体会也有很多,收获更是不少,对于陌生的东西,不再陌生了,下次要是有什么东西坏了,完全可以靠自己的去发现问题,去修理它。做人做事也有了一定的认识。要胆大心细。敢于去实践,有困难的时候选也要向别人取取经验。毕竟团队的力量是很大的,是可以去依靠的。
实习生自我总结范文4珍贵的两年半的大专生活已接近尾声,感觉非常有必要总结一下大专两年半的得失,从中继承做得好的方面改进不足的地方,使自己回顾走过的路,也更是为了看清将来要走的路。
学习成绩不是非常好,但我却在学习的过程中收获了很多。随着学习的进步,我不止是学到了公共基础学科知识和很多专业知识,我的心智也有了一个质的飞跃,能较快速的掌握一种新的技术知识,我认为这对于将来很重要。在学习知识这段时间里,我更与老师建立了浓厚的师生情谊。老师们的谆谆教导,使我体会了学习的乐趣。我与身边许多同学,也建立了良好的学习关系,互帮互助,克服难关。现在我已经接近毕业,正在做毕业设计,更锻炼了自我的动手和分析问题能力,受益匪浅。
通过两年半的大专生活,学到了很多知识,更重要的是有了较快掌握一种新事物的能力。思想变成熟了许多,性格更坚毅了。认识了许多同学和老师,建立起友谊,并在与他们的交往中提升了自身素质,认清了自身的一些短处并尽力改正。回顾两年半,本人在思想觉悟上始终对自己有较高的要求,能用科学发展观来认识世界认识社会,能清醒的意识到自己所担负的社会责任,对个人的人生理想和发展目标,有了相对成熟的认识和定位。 在专业课程的学习上,根据自身专业方向的要求,有针对性的认真研读了有关核心课程,为自己的学习工作打下扎实基础;并涉猎了一部分其他课程,开阔视野,对本专业方向的应用背景以及整个学科的结构有了宏观的认识。在学习工作上,根据导师的指导,研读了大量论著,逐步明确了发展方向,通过自身不断的努力,以及与师长同学间的探讨交流,取得了一些比较满意的成果。在这期间,综合分析等基本素质不断提高,书面表达的能力也得到了锤炼,尤其是独立思考判断和研究的能力,有了很大进步,这些对于未来的工作也都是大有裨益的。 平时生活中,为人处世和善热情,和同学关系融洽。根据自身爱好和能力,业余参与了一些活动,为个人综合素质的全面发展打下基础。 毕业在即,在工作实践中,除了提升适应工作要求的具体业务能力,还提高了和同学沟通交流的能力,团队协作的素质也得以培养,为走出校园融入社会做好了准备。 本人在大专阶段所获颇丰,从学业、生活工作,到个人素质,都得到了充分的培养和锻炼,是充实且有意义的两年半。相信这些经历和积累都将成为我人生道路上的宝贵财富社会实践能力也有很大提高,为将来走向社会奠定基础。
两年半的大专生活是我人生这条线上的一小段,是闪闪发光的一段,它包含了汗水和收获,为我划平人生的线起着至关重要的作用。
以上便是这几年来的感悟、总结,希望对自己起到提醒、激励的作用,未来的路还很长 !
实习生自我总结范文5实习结束了,在这里首先感谢公司为我提供的这次宝贵实习机会,感谢领导在工作中对我的悉心教导,感谢同事的协作支持。
十几年的学习生涯接近尾声,实习时我走向社会的一个的一个热身运动。毕业后,我们又买入一个新的起点。新的旅程艰难而宽广,充满着挑战与机遇。
通过此次实习,主要有以下几点体会。
1.首先是个人角色的转换及人际关系的变化—从学校里的学生变成了未知领域从头学起的实习生,而熟悉的校园也变成了陌生的企业单位,身边接触的人也变换了角色,老师变成了领导,同学变成了同事,相处之道完全不同。
在这样的转变中,对于沟通的认知显得非常苍白。于是第一次觉得自己并没有想象中的那么善于沟通。当然适应新的环境需要过程的,所以我相信时间和实践会让我很快的完成这种角色的转变,真正的融入这个环境,融入这个集体。
2.在心理上努力去适应全新环境的同时,最大的体会没过与实际工作方面的收获。
特别是在实习过程中,我看到了工人和领导对工作的态度,认真负责。对于我们这个养殖行业更是要多有一份细心和爱心,才可以把工作做的更好。工作中有许多的困难,都是在领导的决策和工人的努力大家团结一致,把工作做的更好。让我看到了团结、智慧、爱心的伟大力量。
3.走出校门,踏进社会,不能把自己的期望要求的太高。
因为期望越大,失望可能会越大,但适当的期望与渴望还是非常必要的。不能认为我在学校里读了多少书、写了多少字、听了多少课,自己就很了不起。我们毕竟还是一个初出茅庐的的社会新人,没有任何实践经验,比起工人经验差的很远,比起领导更是有很大的距离。告别了学校生活,社会生活起步,应该在步入社会后,继续努力的学习,不断的增长和扩展知识面,才能使自己在社会有一席之地,才能更好的融入这个社会。
4.多听、多看、多想、多做、少说要知道自己是否能胜任这个工作,关键在于自己对待工作的态度。
态度对了,工作就可以更好的进行。态度不好,就算自己有在大的优势也不会把工作做好。我们刚到这个环境,我们更应该多看别人怎么做,多听别人怎么说,然后自己多想,工作中自己更要多做,少说一些没用的。因为做比说来的更实际吧。
5.少埋怨在我们这个工作环境,也许会有人觉得这里那里不好,同事的相处工作也不如愿,经常埋怨,这样我想了只会影响自己的工作情绪。
不但做不好工作,还增加自己的工作压力。所以对存在的问题尽可能的去解决适应,看到好的一面,这样才可以保持工作的激情。
6.与人为善,和睦相处,加强和同事领导之间的沟通交流从学校走到实习单位,一切都变换了,所以相处之道固然不比学校,所以要及时调整自己,但是与人为善,与他人和睦相处,多和同事交流,多和领导沟通。
我想这样会更好的让我们及时适应这个环境。
7.错不可怕,就怕一错再错。
每一个人都有犯错的时候,第一次犯错了不要紧,大家会提出帮你纠正也可以原谅你,但是同样的错误再有下一次就说不过去了。
8.自己自重,尊重他人在新的环境,要严格要求自己,自己要自重,尊重他人,这个很重要的。
【摘要】对应临床用药,护士不仅仅要熟悉和了解相关的药理知识,同时要具体分析工作中实际情况,解决现实中问题。个人认为,护士在掌握药理学的基本知识外,尚须注意几点:(1)要坚持以严谨的态度,科学的方法执行给药方案;(2)针对个体,要十分注意药物的疗效和副作用;(3)根据药物的特性,必须注意药物的禁忌,注意用药时间及食物对药物疗效的影响。
由于社会不断发展,人类医疗水平的提高,医药事业的迅速发展,掌握临床药学知识是护理工作的迫切需求,作为一名优秀护理人员除必须具备热爱专业、忠于职守、同情病人、热情真挚的基本素质外,还应该有丰富的医药知识和精湛的护理技术。因此,护士在学习药理学的过程中,如何根据护理工作的实际情况,合理用药是提高业务水准的重要内容之一。笔者认为,护士在学习药理学中,在认真掌握药理学基本知识的同时,还必须注意解决好如下问题
1 必须按照实事求是、科学的态度执行给药方案
通常情况下,护士通常在医师制订治疗方案后,按医嘱用药。如医师要求给予某病人肌注庆大霉素注射液8万单位,每日三次。护士在执行医嘱时考虑到临床的治疗习惯和作息时间上的方便,于是给病人的注射时间分别安排在8∶00, 14∶00, 20∶00点各注射一次,这一安排,从表面上看,护士已经完全按医嘱执行了给药方案。但笔者从药物动力学理论分析,认为庆大霉素的最佳血药浓度为2-8ug/ml,如果血药浓度高于12ug/ml,容易引起毒性反应;若低于2ug/ml,则药物达不到治疗效果。因此,护士在执行医嘱时,安排的三次注射时间是不合理的。这一注射时间安排,导致在注射间隔时间低于有效血药浓度所持续的时间分配不均匀。倘若将肌注时间改为8∶00,16∶00,24∶00点各注射一次,就完全符合医师的用药意图,而且亦是一种最佳治疗方案。由上可见,药物的合理应用,不仅取决于医师制订的给药方案是否合理,而且还依赖于护理人员在执行医嘱时的科学态度。
2 必须注意药物的疗效的副作用
护士在临床应用药物时,除了要认真观察药物的疗效外,尚需注意药物的副作用。如对于水肿病人应用大剂量利尿剂(速尿),护士除要观察水肿有无减轻,即体重有无减轻,尿量有无增多,腹围有无减小等外,尚需注意有无出现脱水及电解质紊乱,即低钾、低氯血症。而对老年人与小儿和肝肾功能不全者,其药物动力学特性与中青年不同,对药物的反应有很大差异,有必要对他们实行特殊护理。所以,注意药物的疗效的副作用,是护士在临床应用药物过程中不可忽视的一个问题。
3 要十分注意药物的配伍禁忌
在临床实践中,为了提高药物的疗效,减少毒副作用的发生,医生采取联合用药的方法通常可见。值得注意的是,医师在根据病情和诊断给病人选择药物时,往往仅注意了药物的治疗作用,即对症和对因治疗,而对药物之间可能发生的相互作用常常忽略遗忘,以致某些药物配伍后不仅得不到所期望的疗效,有时疗效还反而减弱,甚至无效。如青霉素与庆大霉素合并使用后就致使青霉素疗效降低。因此,笔者建议,护理人员在执行医嘱的药物治疗前,应注意药物的理化性质、药理作用、医疗要求等因素,必要时查看常用药物配伍禁忌表。此外药物对化验室检验结果的干扰也应该引起护理人员的关心和注意。有许多药物能不同程度地影响血液、生化等检测值,而得出错误的诊断,如青霉素、维生素C等可使还原法尿糖定性试验产生假阳性。能引起肝细胞损伤的药物(如氯霉素、抗癌剂),可以干扰血清转氨酶的检测结果。维生素A、口服避孕药使胆固醇测定值升高。因此,护理人员在抽血或取检品送检前,应查对患者是否在使用能影响该项检验结果的药物,遇到此类问题时应及时与医师联系,以确保疾病的诊断和治疗的准确性。
4 要根据药物的性质注意用药时间及食物对药物疗效的影响
【关键词】红霉素;碳酸氢钠;小儿百日咳综合征;疗效Analysis of the effect of erythromycin combined with sodium bicarbonate in the treatment of whooping cough syndrome in xindu district
HUANG Ying
【Abstrack】 Objective: evaluation of erythromycin combined with sodium bicarbonate and the clinical effect of treatment of children with whooping cough syndrome.evaluation of erythromycin combined with sodium bicarbonate and the clinical effect of treatment of children with whooping cough syndrome. Methods: in 54 children with whooping cough syndrome randomly divided into 2 groups, are made of erythromycin in the treatment of the two groups on the basis of treatment groups combined clinical study on the efficacy and safety of intravenous infusion of sodium bicarbonate. Results: total effective rate of 90.91% treatment group, control group total effective rate of 61.9%. Erythromycin combined with sodium bicarbonate therapy in children with whooping cough syndrome significantly the control group (p〈 0.05). Conclusion: erythromycin combined with sodium bicarbonate therapy in children with whooping cough syndrome effective.
【Key words】therapeutic effect of erythromycin/sodium bicarbonate/children with whooping cough syndrome【中图分类号】R256.11【文献标识码】B【文章编号】1004-5511(2012)06-0353-02近年来随着预防接种的普及,在儿童中百日咳发病率很低。但随着社会的发展,百日咳综合症成为一种威胁婴幼儿健康的疾病。[1]婴儿百日咳综合征为一组临床症状、体征与百日咳难以区别的症候群,又称类百日咳综合征。多发生于6月以内小婴儿,早期易误诊为支气管炎、肺炎,但其临床治疗、护理、病程以及预后均与一般呼吸道感染存在明显的不同,如不能早期发现及处理可能会导致严重并发症。由于其症状与百日咳很难区分,更应加以重视。百日咳综合症的发病机理目前尚不清楚,但与包括病毒在内的其他微生物,常见的为腺病毒、其他呼吸道病毒、肺炎支原体和副百日咳杆菌。其临床症状、肺部X线征和血象所见,与典型百日咳有相似之处。对于该病的治疗在痉咳期出现之前,可使用红霉素、氮苄青霉素、复方新诺明等药物,而这样做在临床治疗中疗效缓慢。近年来,笔者使用红霉素联合碳酸氢钠治疗小儿百日咳综合征疗效显著。
1 资料与方法
1.1临床资料:我院自2009-2011年收治符合百日咳综合症的诊断标准[2],住院婴幼儿共54名,年龄2月-3岁,随机分为治疗组及对照组,对照组21例,男12例,女9例,平均年龄(1.52+0.48)岁,治疗组33例,男18例,女15例,平均年龄(1.50+0.52)岁临床表现患儿均有阵发性痉挛性咳嗽,其中咳嗽过程中发生屏气,青紫26例,伴有典型的高调鸡啼样吼声42例,咳毕呕吐36例,末梢血象白细胞总数15~35×10’/L,分类中淋巴细胞均>60% ,胸片两肺纹理增多28例,胸片两肺斑片状阴影16例,两肺散在点状阴影10例。
1.2治疗方法:所有患儿入院后均予以解除气道痉挛(异丙嗪),雾化吸入布地奈德、博利康尼、特布他林并配合拍背吸痰等综合治疗基础上,随机分为治疗组及对照组。两组均采用红霉素静滴(注射用乳糖酸红霉素,国药准字H43020027湖南中南科伦药业有限公司),治疗组予红霉素联合5%碳酸氢钠注射液静滴(红霉素 30-50mg/kg 分2次静滴,红霉素联合碳酸氢钠的用法为:在稀释红霉素的5%葡萄糖液中加入适量的5%碳酸氢钠液(按每100ml溶媒中加入0.1ml5%碳酸氢钠液的相应比例调配)静滴。7-10天为一疗程。
1.3观察项目: 观察治疗前后发热,痉挛性咳嗽,高调鸡啼样吼声,气促,肺部干湿啰音等症状和体征的变化,住院时间及不良反应等。
1.4疗效判定:显效:治疗3天内,痉挛性咳嗽改善,高调鸡啼样吼声及气促好转,肺部干湿啰音明显减少或消失。有效:治疗7天内痉挛性咳嗽消失,无高调鸡啼样吼声,气促明显好转或消失,肺部干湿啰音明显减少或消失。无效:治疗7天,上述症状及肺部体征五明显改善。
1.5统计学方法:采用卡方检验及t检验。
2结果
2.1两组疗效比较
对照组与治疗组总有效率为61%,90.91%,两组之间的总有效率有明显统计学差异P
腹痛消化道表现,治疗组有6例出现上述消化道不良反应。两组未见皮疹等不良反应。
3讨论
1 滥用抗生素现象分析
1.1 抗生素市场占有率过高中国抗生素销售额占前100位药品销售额的47%,而欧美国家为10%左右.据统计,在2002年中国医用抗感染药物市场规模达到了345亿元人民币.
1.2 医院抗生素使用量过大美国及英国等发达国家医院抗生素使用率为22%~25%,而在中国则为67%~82%,其中有40%以上的抗生素用于预防感染.另外,在预防性用药的病人中半数属于使用不当,使用抗生素病人中1/3以上不需要使用抗生素.
1.3 畜牧业中使用量过多 随着畜牧业的发展,使用抗生素治疗畜禽疾病更加广泛,致使各种肉类及奶制品中抗生素含量常超出规定.
2 滥用抗生素的原因分析
2.1 社会因素 1)生产厂家过多,竞争过于激烈,造成恶性市场竟争,给医师使用抗生素造成不少困难.2)中国食品药品监督管理局规定,从2004年7月1日起,抗生素必须凭处方购买,但目前仍然可以在药店容易买到抗生素药品,致使抗生素市场泛滥.3)临床药师指导用药不够普及,缺乏临床药师的培训和临床药师指导治疗的制度.
2.2 医务人员因素医师滥用抗生素的原因主要是与未能掌握合理使用抗生素的原则和方法有关.1)经常把抗生素当作安慰剂使用,无论何种原因引起的疾病,部分医师总觉得不用抗生素就不放心.2)分不清抗生素和消炎剂的区别,抗生素不是直接针对炎症发挥作用的,而是针对引起炎症的微生物,是杀灭微生物的,而消炎药是针对炎症的.许多医师以 为有炎症就应用抗生素,如关节炎多由微生物感染以外的原因引起,多数情况下不需要使用抗生素.3)分不清抗生素和抗菌药的区别,抗菌药只对细菌感染有效,对其他微生物感染无效或效果很差,而目前在病毒性感染(如感冒)或在发热时使用抗菌药现象较为普遍.4)盲目认为价格越贵疗效亦越好,而事实上药品的疗效不在于价格的高低,而在于病原菌对药物的敏感性,在临床上不少价格便宜的药物,也有明显的疗效,如青霉素等.5)选用抗生素或联合用药不科学,不少医师为了让患者早日康复,对细菌感染性疾病患者联合使用2种以上的抗生素.殊不知,每种抗生素的抗菌谱不尽相同,若联合用药不当,不仅达不到理想的疗效,反而降低疗效,甚至加重毒副作用.6)无指征预防性用药:有的医师为保险起见,随意扩大预防性用药范围或缩短给药间隔时间,在手术前后长时间大量使用抗生素.为提高细菌性感染的抗菌治疗水平,保障患者的用药安全,减少耐药菌株的产生,医务人员应严格掌握预防性用药的指征.7)无规律用药:有些医师由于未能掌握抗生素的药代动力学,随意延长给药时间,又有些医师看到患者病情缓解,又随意地减少剂量或停药.给药次数、剂量或疗程的掌握不合理,不但不能彻底杀灭病原菌,反而会促使病原菌产生耐药性.8)局部用药现象比较多见.局部软组织的瘀血、红肿、疼痛和过敏反应引起的接触性皮炎、药物性皮炎等均不宜局部使用抗生素.9)频繁更换使用抗生素.抗生素的疗效有周期问题,如果疗效暂时不理想,首先应考虑用药时间不足,给药途径不当以及全身的免疫功能状态等因素,频繁更换药物,易使细菌产生对多种药物的耐药性.10)应用广谱抗生素的倾向较多,抗生素的使用原则是能用窄谱的不用广谱,在未能明确病原微生物时可使用广谱抗生素,如果明确了致病的微生物应使用窄谱抗生素.
2.3 患者因素由于种种原因,患者及其家属认为抗生素是万能药,习惯性使用抗生素,例如不少感冒患者或家属到药店自行购买感冒药和抗生素联合使用,这是滥用抗生素的常见现象.
2.4 畜牧业中的大量使用我国每年有6000吨抗生素应用于饲料添加剂,占全球抗生素饲料添加剂使用量的50%左右.
3 滥用抗生素的后果
3.1 病原菌产生耐药菌株病原菌耐药菌株的形成是一个全球性的问题.世界卫生组织曾发出过警告,抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束,人类有可能再一次面临很多感染性疾病的威胁.耐药菌株的形成与细菌基因突变和产生灭活酶、纯化酶有关,并且与抗生素用量的增加呈平行关系,即抗生素疗程越长愈易引起耐药.目前,世界范围内的细菌耐药情况如下:1)耐药菌株产生速度过快,人类研制1种新型抗生素大约需要10年或更长的时间,而细菌产生耐药性的时间却不足2年,新药的研制速度远远跟不上细菌耐药产生的速度.2)许多抗生素耐药情况严重,20世纪五六十年代青霉素1次剂量只是2万~3万U,而如今则需用几十万、几百万U.我国金黄色葡萄球菌的耐青霉素比率已经高达90%.喹诺酮类抗生素进入我国有20多年,而它的病菌耐药率已达到60%~70%,曾使肺炎及肺结核的病死率降低了80%的大环内酯类抗菌药目前对70%肺炎球菌无效.3)耐药菌可以在不同地区或国家之间的人群中传播的,而且母亲在妊娠期间滥用抗生素,新生儿也可能耐药.
3.2 产生各种不良反应所有药物均既可治病也可致病,即任何药物包括抗生素均有不良反应.抗生素的不良反应大体上可分为不良作用和毒性反应,其中不良作用是指在正常剂量时发生的与用药目的无关的其他作用,症状较轻,而毒性作用是指由于用药剂量过大、用药时间过长或患者的高敏感性所引起的.我国每年有20万人死于药品不良反应,其中40%死于抗菌药物的不良反应.在临床上常见的抗生素的不良反应有如下几种:
3.2.1 肝脏损害 有慢性肝炎或肝功能异常的病人宜避免使用或慎用在肝内代谢、具有肠肝循环及对肝脏有害的抗生素,如氯霉素、林可霉素、四环素、利福平及红霉素等.
3.2.2 肾脏损害 两性霉素及氨基甙类抗生素等,对于肾脏疾病的病人应慎用或禁用.
3.2.3 造血系统损害 第三代头孢菌素如头孢派酮及拉氧头孢等可导致维生素K缺乏,引起凝血功能障碍许多抗生素若长期大量使用,可引起造血功能障碍,如氯霉素等.
3.2.4 神经系统损害 神经系统损害包括中枢神经系统、听力障碍、视力减退、周围神经病
变以及神经肌肉传导阻滞等.氨基甙类抗生素可诱发听力障碍和神经传导阻滞,而乙胺丁醇则可引起视力减退. 3.2.5 胃肠道反应 常见的胃肠道反应有食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等,如金霉素、强力霉素、二甲四环素、红霉素类药物对胃肠道反应较重,而四环素类和利福平等若长期服用可致胃溃疡.
3.2.6 过敏反应 是抗生素引起的最常见的不良反应,是一种抗原抗体相互作用而致,如青霉素和链霉素引起的过敏反应,使用前须进行皮肤过敏试验.
3.2.7 后遗效应 是指停药后的后遗生物效应,如氨基甙类抗生素对听力的影响已引起重视..
3.2.8 二重感染 如果长期大量使用抗生素可引起体内维生素B族和维生素K族的缺乏症,还可以引起菌群失调症,如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎或真菌感染等.
3.2.9 抗生素引起的药物热 在临床上并非少见,许多感染性疾病在感染初期经过抗生素治疗后,虽然感染得到控制,但发热仍然得不到控制时应考虑是否是药物引起的.
3.3 干扰和掩盖病情,延误及时的诊断和治疗 由于对感染性疾病不合理地使用抗生素,致使对诊断有参考作用的症状和体征被掩盖,给诊断带来困难,而且有时因延误诊断而错过最佳治疗时机。