智慧医疗研发进程精选(九篇)

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第1篇：智慧医疗研发进程范文

――鲁先平

汇聚中国精神，研发经济可及原创药

15年前，时任Galderma北美研发中心主任鲁先平博士及Nanogen项目首席科学家程京博士提议创建基于化学基因组学的新型药物发现公司。3年后的2001年3月21日，由清华大学鲁先平教授、程京教授（2009年当选中国工程院院士）、宁志强博士等5位资深留美的跨国药企高管和大学教授在深圳成立微芯生物――一家生物高科技领先企业，专注于原创小分子药物研发，满足尚未满足的临床需求。微芯的理念是“原创、安全、优效、中国”，致力于为患者提供经济可承受、全新机制的新颖药物。

“我们想做中国真正的原创药。然而，原创药的开发风险是最大的，周期也是最长的。理想很美好，过程很艰辛。”深圳微芯生物科技有限责任公司的主要发起和筹建人，总裁兼首席科学官鲁先平说。2001年我国国内生产总值（GDP）9.59万亿元，医药工业总产值2767亿元，医药工业总产值占GDP的2.88%，而美国和发展中国家的这一数字分别是9.0%和4.2%。《药物发现自然评论》（Nature Reviews Drug Discovery）杂志2011年的文献显示，2003～2010年187个新药中，源自中国的新药（国家食品药品监督管理总局统计数字）有70种，但其中真正的原创药（First-in-class）寥若晨星。

2003～2010年，相关国际化合物专利授权的我国在研1.1类和1-2类化学药及1类生物药，在美国或欧洲获准进入临床研究阶段的仅有2个。微芯生物研发的首个国产抗T细胞淋巴瘤原创新药西达本胺（Chidamide）在美国进入临床研究I期，是当时国内唯一经美国食品药品管理局（FDA）批准进入临床研究的化学创新药，填补了我国此类药物的空白，价格仅为国外同类产品的1/10。

2004年“十五”计划及国家“863”计划重大专项开始实施，当年新药临床试验申请（IND）29个，新药申请（NDA）4个。2007年新药品注册管理办法的实施带来更严格的评审原则与规范，当年IND和NDA分别是24个和2个。2008年“十一五”计划国家“重大新药创制”科技重大专项开始实施，IND和NDA分别是21个和2个。2009年新化学实体（NCE）开始获批，但数量很少，当年仅有一个新药申请获批。2011年，“十二五”计划“重大新药创制”科技重大专项开始实施，创新药的IND和NDA数量不断上升。但国内创新药的研发始终不得不面对两大问题，一是进人医保的问题，二是缺乏临床价值的问题。

新药研制“千军万马”过独木桥

鲁先平博士回顾国内新药研制现状时说，低水平重复上马现象相当普遍。据媒体报道，20世纪80年代末，先后出现过“头孢大战”“沙星大战”、50多家药厂扎堆报批氟哌酸等。20世纪90年代，“高水平重复”卷土重来，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）生产厂家遍地开花；20世纪90年代末，“低水平重复”再现，洛美利嗪生产厂家几近“一百单八将”；2002年60家企业争过“独木桥”，同时抢仿制“氯雷他定”。过去，国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品注册管理主要基于仿制药思路，对创新药的管理尚较为缺乏。2010年至今，新型生物靶向治疗肿瘤药物替尼类、anti-PDl等国内在研和申报产品数量剧增，成为高水平重复。而我们也不能不正视制药企业现代研发技术与管理仍存在缺失，急需具有全球眼光、科学远见，能高度整合技术、市场与管理的领导者，解决我国制药业的硬伤――缺乏创新及专利药物研发的Know-How（技能知识）。

以往大制药公司成功开发药物的机会成本是8亿美元和10-15年的时间。成功的生物技术公司能有效、高速地发现新药（用2-3亿美元的费用和5-8年的时间），比如辉瑞的XALKORI（Crizotinib）获得FDA批准治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）等。2000年，Vertex公司获得诺华制药的8亿美元，共同开发8个激酶抑制剂，用于治疗癌症和关节炎。2002年，Genta公司获得安万特公司（Aventis）4.8亿美元，联合进行抗Bcl2反义化合物Genasense（G3139）的开发。这些成功案例促进了制药公司与生物技术公司的战略联盟、合作开发和先导化合物转让。

生物技术公司与现代制药工业是一种伙伴关系。制药业具有丰富的临床开发经验和资金，是强大的市场机器，但缺乏对现代生命科学的专家知识与创新研发的整合经验；而生物技术公司具有现代生命科学的专家知识，有灵活及整合的研发管理机制，但资金相对缺乏，也欠缺临床开发和市场经验。赢利增长来源包括专利药品（新结构体、新分子体、新作用机制药物和新型药物制剂）的持续不断开发上市。两者合作可以实现共赢，但现阶段我国生物技术公司与制药工业伙伴关系尚未形成。

如何克服创新药研发过程中的高风险？靶点在不同阶段成药的概率，从基础研究100%到临床前期只有7%的成药概率，最后批准上市仅为1%的概率，主要风险点在靶点和化合物的发现、临床Ⅰ期和Ⅱ期。在线研发产品链建立过程中有4个关键性决定，一是优先与优化，即靶点和先导化合物的选择与确定（分子医学、计算机辅助设计、平行合成）。二是早期综合评价及选择与晚期开发的成功率（分子药理与毒理的预测）。三是患者的分层；四是转化医学与药物基因组学，包括毒副作用预测（化学基因组学）；有效性预测，可做药性优化（整合及早期评价手段）；治疗获益预测及临床运用定位；临床疗效优越性（化学，药物基因组学，转化医学）。“关键性决定”的建立则是从经验判断到基于大量科学信息的综合评价。

微芯建立的核心技术是基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。微阵列技术（即基因芯片技术）是一种高通量监测技术，为药物开发中的先导化合物的快速筛选、参考化合物（探针）和化学基因组学研究提供技术支撑平台，快速选出候选药物分子。军事医学科学院高月教授领导的科研团队“中药安全性关键技术研究与应用”项目，荣获2013年国家科学技术进步奖一等奖，微芯生物的核心技术用于此项目，作为该团队的参与者列入获奖名单。

围绕着化学信息学、生物信息学，结合分子医学，药物化学，计算机辅助药物设计，进行基因芯片并行分析，多靶点高通量筛选，实现降低开发风险，提高临床试验成功率，缩短开发周期，降低开发费用的目的，源源不断提供创新药物活性分子，并对药物先导化合物进行综合评价。化学基因组学技术“正向研究”是药物治疗靶点的筛选、发现及功能学确认；化学基因组学技术“反向研究”是对先导化合物的早期评价。

国内药企成功壮大的个案

20世纪80～90年代中期，在专利制度、药品注册管理制度、市场监管、外企参与度极少的历史情况下，部分国内药企完成原始积累得以成长。如今这一模式已很难再现，必须寻找新的模式来实现未来我国生物医药产业的创新需求和规模效应。成功的个案如下：以研发为主的生物技术，生物制药公司的崛起――创新药以深圳微芯生物为代表、外包服务以药明康德为代表；创新药国际临床开发和逐步进入国际市场，以深圳微芯生物和江苏恒瑞为代表；中药的国际化进程以天津天士力为代表；由API（原料药）出口逐步变成制剂出口，主要以江苏的华海、浙江的海正等为代表；上海中信国健抓住了非商标生物药的发展机遇；江苏先声、沈阳三生、浙江贝达走的是国外引进与合作研究的道路。此外，专业化医学管理、专科用药企业及销售公司也在成长。品牌仿制药已逐渐进行其在资本、渠道、生产和销售的整合。

生物医药产业：与国际差距加大？

改革开放30年来，尽管我国生物医药产业取得了很大的进步与发展，但相比其他产业，我们与发达国家的差距不仅没有缩短，甚至还在加大。原因何在？

鲁先平分析，差距拉大基于以下原因：一是国内绝大多数新的治疗手段来自国外，我国仍缺乏原创性治疗；二是“十一五”“十二五”计划中资金分配更多偏向于大学和研究机构（基础研究的原创者），而不是具体发现药物（实现临床价值）的主力；三是以研发为主的生物技术或生物制药公司仍屈指可数，更多的是个案的成功而非系统性的成功；四是国际性药企在我国的发展与增长趋势十分可观且备受重视，称为“Second home market”；而基本药物招标中的“安徽”模式，让本土医药产业“自相残杀”，国内原研药（巨大的资金和时间投入）与仿制药在价格差异上也缺乏基本的公平性；五是“一个不信任和两个妖魔化”的影响――公众对医生的不信任（如深圳“8毛钱治疗10万元病”事件、广东省妇幼保健院患儿家属对医护全程录音录像事件等）；医生把国内药企看作“药贩子”，而将创新与高学术水平与国外药企划等号；国内药企对政府持有的“阻碍国内创新药发展”的固化眼光；六是专业媒体的声音不够宏大和权威、非专业媒体“妖魔化医生”的推波助澜，而根本原因是体制问题――缺乏与行业特征相适应的政策体系。

宏观政策制约医药产业核心竞争力

目前制约我国医药产业核心竞争力建立的宏观政策主要包括：药品上市有医保体系、基本目录和政府定价的多重制约；以生产成本核算而非研发成本（增值税）；没有合理的利益驱动；医疗及医保体系的缺陷（医学教育、社区基础医疗、综合医院、用药评价）。

以药养医的痼疾

药品生产企业没有足够的利润空间来支持研发和承受风险，医院不得不以追逐利润为目的；处方的规范和处方行为的管理缺失；政府无力支撑国内原创药研发；医疗及医保体系的缺陷（大病保险、保险设计合理化、住院和药品报销等问题）导致以药养医的现状。

药品管理法及注册管理法的不足

企业不能委托加工，使创新的难度和成本急剧增加（目前政府正在改革，已出台上市许可人制度）；同质化的企业和重复建设，导致资源的极大浪费；创新药首先上市的评审规范与原则，正在形成并清晰化（如西达本胺的国内临床试验Ⅱ、Ⅲ期一起获批）。

风险投资退出机制的缺失

资本市场，如创业板或长期风险投资的接力机制没能协力建立产业链、支持研发企业的持续发展和药企国际化。20世纪80年代，美国面临BT（生物技术）和IT（信息技术）两大产业革命，是资本市场支撑了科技革命和经济转型。而创业板和长期风险投资的缺失是制约我国医药产业进步的关键因素。新三板和注册制革命性变化是否会带来改变？2014年我国卫生总费用占GDP的5.56%，2009年美国的这一数字是17%，到2020年我国老龄人口比例将达到17%，约2.48亿人，老龄人口的药品消费将占到药品总消费的50%以上，我国将成为全球第二大医药市场。然而相比其他产业，医药工业总产值与发达国家的差距仍在拉大。2010年我国医药工业总产值是1.23万亿元，2014年是2.73万亿元，2019年预计达到4.38万亿元。

当前形势下我国制药企业面临哪些机遇和挑战？鲁先平博士精辟总结了7个方面的趋向。

海归生物药人才集聚大量海归科学工作者的回归，带来了生物医学研究水平大幅提升，产业化人才（尤其是生物药领域）也集聚起来，这为我国制药企业招揽英才提供了很好的机遇。

仿制药产能过剩，企业生存危殆

从15年前7500家制药企业，到今天3500家通过GMP认证制药企业，没有改变产能极度过剩的现状――97%为仿制药品。我国上百家新药研发机构很大程度上开发的也是仿制药，缺乏具有品牌号召力的中国原创产品和创新药。以仿制为主，价格竞争为手段，以带金销售取代研发的企业发展模式遭遇了前所未有的严峻挑战，企业面临生存危机。

过去生物药研发严重滞后，抗体药物研发缺位在20世纪90年代初是国外20个品种与国内15个品种的竞争，如今则是国外200个品种与国内20个品种的比拼，其中仅有一两家代表性的品种。最近几年，国内抗体药物研发进步很大。

化学小分子药物研发基本停滞近20年生命科学和生物技术的突飞猛进给现代制药业带来重大影响和改变，但似乎与中国制药业无关。近几年，小分子创新药公司不断涌现。

跨国药企产品占据我国高端医疗市场2010年我国医药市场上60%的品种源自跨国药企，国内医药行业60%的利润进入跨国药企腰包，两个60%道尽了国内药企的尴尬处境。

外包服务高速发展药物研发外包服务公司促进了研发水平的提升和产业链的完善，但仍未带来技术与产品创新的根本改变。

技术与产品创新面临成本攀升困境我国刚刚步人技术与产品的创新，但各项成本的快速升高将使原创新药的问世更加困难，顶层制度仍然缺位。

生物医药：国家战略性新兴行业

医改必须改变以药养医的机制，建立规范的临床用药和治疗途径；解决原创药的动力和承受力的问题；好药是临床研究出来的，不能缺失临床研究这一重大环节。尽快提高创新药物临床研究能力，培养具有独立科研精神的研究型临床医生，以体制改革来保障和促进他们参与生物医药产业创新迫在眉睫。

参照工业化国家和地区如美国、欧盟和日本的药品注册管理制度，建立独立、明确、科学数据驱动的体系；根据临床获益，风险，制定全新机制且无上市的创新药物在国内首先上市的评价原则、标准和规范；首次批准在他国上市申请、开放委托加工等政策的落地，将会极大影响我国创新药及整个生物医药产业的发展、转型和腾飞。如何实现国内生物医药产业的规模效应？世界贸易组织（WTO）未包括此项谈判，跨太平洋伙伴关系协定（TPP）有类似安排但我们不在其中。

创新模式促进产业进步

落户于苏州、杭州、上海、北京、成都、南京和武汉等园区的海归企业中，出现了新型生物科技公司、研发为导向的制药企业，比如杭州歌礼生物研发的首个全口服免干扰素慢性丙肝治疗方案获批在我国台湾地区进行临床Ⅱ期研究；君实生物anti-PDl抗体IND“重组人源化抗PDl单克隆抗体注射液”已获批进入临床，这是国内首家PD-1单抗获批进入临床；健能隆医药启动全球首创生物药F-652在澳大利亚的I期临床研究，F-652是一种基因重组白介素-22（IL-22）的二聚体，因其简单、快速、要求低而被欧美接受，回到中国被亿帆鑫富以10亿元并购；IL-22在全球范围内首次被成功开发为基因重组药物并进入人体临床试验，证明了国内的生物科技公司有能力开发全球首创生物创新药（first-in-class）；华医药研发的首个糖尿病全球原创新药――第四代葡萄糖激酶激活剂HMS5552进入国内临床Ⅱ期，并拿到了美国FDA新药临床试验申请（IND）；江苏亚盛制药研发了多个小分子原创新药，抗肿瘤靶向药物APG-1387在澳大利亚开始临床试验，并拿到了CFDA国家1.1类新药临床试验批件；另一个抗肿瘤靶向药物AT-101取得了国内Ⅱ期临床批件（香港和记黄埔药业投资）。

从百济神州公开的产品线来看，走的是“Me-too”（跟随模仿）路线，已有4个产品进入早期临床试验阶段，比较早的B-raf抑制剂BGB-283。另一个产品BTK抑制剂BGB-3111走“Me-better”路线，最近公布了Ⅰ期临床数据，疗效和安全性显示了优于Acerta上市重磅产品ibmtinib的潜力，然而，Acerta的ACPl96（Ⅲ期）的数据显示疗效更优，还解决了ibmtinib大出血的问题。如果当初BGB-3111解决了出血问题，疗效与ACPl96相当，就可以保持与其竞争的潜力。

信邦制药以20亿元收购中肽生化（多肽药物），填补其在生物制药方面的空白，提升研发实力、产品附加值和盈利能力；美国礼来制药和我国企业信达生物制药签订了全面的战略协议，在中国和全球联合开发潜在肿瘤治疗药物，启动3个单克隆抗体新药的合作；成都康弘药业独立研发了具有自主知识产权的康柏西普，是中国首个获得国际通用名的生物新药。

国内药物研发外包服务公司（CRO）正通过并购与投资，完整布局产业链。如药明康德打造一体化的新药研发平台，并专注于产业链上下游的并购合作，借助一体化平台的广度，从化学CRO开始，到生物检测平台、合同加工（CMO）商业化生产、医疗仪器的检测等核心业务的拓展，走向临床终端市场。而面对我国基因治疗、细胞治疗、生物仿制药的蓬勃发展，应关注伦理规范、市场过度竞争等问题。国内这些成功案例大部分为商业模式创新或规模创新，而技术创新模式（依靠临床需求，科学导向，数据说话）还很欠缺。

抗癌原创新药、国家“863”及“重大新药创制”专项成果西达本胺，首个适应证复发及难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。2015年华尔街日报、中央电视台新闻联播相继报道了深圳微芯生物原创抗癌药西达本胺登上国际舞台”的新闻。西达本胺是通过表观遗传调控的全新作用机制发挥作用，完全区别于传统化疗和靶向药物治疗，实现了首次对美国药企进行专利技术授权许可使用和国际临床联合开发，是中国首个获准在美国进行临床研究的中国原创化学新药。

鲁先平博士介绍，西达本胺实体瘤适应证（联合治疗）开发，已完成非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究，启动乳腺癌Ⅲ期临床研究。作为我国首个进行全球同步开发的原创新药，西达本胺实现了源于中国发现、全球同步开发的战略目标，在美国、日本、中国台湾地区开展了国际开发工作，美国已完成I期临床研究，实体瘤Ⅰ b/Ⅱa期阶段联合PD-L1等，复发或难治周边T细胞淋巴瘤（PTCL）；日本I期临床研究完成；完成PTCL+成人T细胞白血病，淋巴瘤（ATLL）孤儿药申请，联合TKI治疗肝癌（沪亚生物国际/卫材药业）；专利授权我国台湾地区，并向台湾地区卫生福利部食品药物管理署（TFDA）申报复发或难治周边T细胞淋巴瘤适应证。西达本胺在血液肿瘤（B淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、造血干细胞移植治疗等）、实体瘤和HIV等多种疾病的临床研究也正在进行。

国内也开展了西达本胺联合抗病毒药物更昔洛韦，针对EBV阳性的难治性NK/T细胞淋巴瘤的临床实践。对于既往治疗无效的高危NK/T淋巴瘤患者，联合方案获得了完全缓解（CR）的疗效。服用西达本胺后，体内EBV活化（EBV-DNA显著升高），在联合更昔洛韦的情况下，逐渐降低至无法检出，患者获得完全缓解。未来可能的临床应用方向：包含“选择性HDAC抑制剂”的联合方案，西达本胺联合化学药物、靶向药物、放射治疗、免疫治疗联合用于外周T细胞淋巴瘤；维持治疗方面：现有治疗增敏、提高长期疗效、改善患者预后、提高生活质量。

新药研发：临床治疗价值是核心

现在正是中国生物医药创新最美好的时刻，2015年国家食品药品监督管理总局（CFDA）急风骤雨式的改革――建立上市许可人制度、仿制药一致性评价、新药定义修改、从新药临床试验申请（IND）到新药上市许可申请（NDA）的改革、强调发起者为第一责任主体、强调数据真实性、完整性及评价、强化常态监察，种种改革措施带来了创新的春天。

那么，新药研发者如何找到“真正的”临床需求？临床医生如何帮助发掘“准确的”临床需求？在新药领域，Me-too的特征是：新化学结构体，可专利保护；与同类已上市药物或同期在研药物相比，具有3个“类似”――分子结构类型类似，作用机制类似，临床应用定位和临床获益类似；开发风险较小（同类已上市）或较大（同类在研）、周期长；有一定同质性和竞争性。First-in-class（原创新药）以临床需求为驱动，以科学为导向，满足那些尚未满足的临床需求――新分子结构体，可专利保护；新颖的作用机制；临床治疗定位有明显差异；显著的临床价值；开发风险很大，周期很长；竞争少。仿制药（Generic Drug）作为目前我国97%的药企主营业务，与已上市同类药物一模一样，开发周期短，投入小，基本无风险，竞争大。

PPAR激动剂药物最新研究进展

2型糖尿病（T2DM）药物在安全性方面的主要问题：磺酰脲类引发低血糖、体重增加以及心血管病风险。2011年糖尿病协会年会报道了一项人组8500例≥65岁的T2DM患者的研究，结果显示给予磺酰脲类药物治疗的患者有12.4%的心血管病风险，而使用二甲双胍的患者的这一比例为10.4%，GLP-1类增加胰腺炎和甲状腺肿瘤的风险（FDA安全警告）；DDP-4抑制类或可增加胰腺炎、胰腺癌、心力衰竭的风险；TZD类的罗格列酮和吡格列酮或可增加充血性心衰和骨折风险，吡格列酮长期服用可能增加膀胱癌风险；SGLT-2抑制剂可导致严重酮症血酸中毒、低血糖和感染风险增加。TZD类PPARy激动剂有较好的临床表现，APOPT研究[n=4351，空腹血糖（FPG）>180mg/dL]结果显示，罗格列酮单药治疗具有最好的长期疗效表现，5年时单药治疗失败率为15%，长期治疗对空腹血糖和糖化血红蛋白水平有更好的控制（KahnSE，et a1.NEJM，2006，355：2427-2443）。

缺血性卒中及短暂性脑缺血（TIA）患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮研究（IRIS TRAIL）随访5年后，吡格列酮治疗组共有175例患者发生主要终点事件（致命或非致命卒中，非致命性心肌梗死），占该治疗组（n=1939）的9%，安慰剂组有228例患者（11.8%）发生主要终点事件。吡格列酮治疗组与安慰剂组总体严重不良事件发生率相似，住院、死亡、恶性肿瘤发生率均无统计学差异，特别是备受关注的膀胱癌风险，两者发生率无统计学差异。吡格列酮在已知的安全性风险――骨折、体重增加、水肿的发生率显著高于安慰剂组。综合来看，应用吡格列酮干预胰岛素抵抗且伴有卒中及短暂性脑缺血的患者疗效显著，安全性方面并未发生显著非预期的风险。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的作用机制是针对胰岛素抵抗（2型糖尿病的重要发病环节），且具有胰岛B细胞保护作用，控制血糖和血脂优势显著；但PPAR激动剂的安全性是关键，它能否提供心血管保护作用？至少应不增加或加重糖尿病心血管事件。

现有糖尿病和高血脂临床治疗中分别有一类针对PPAR家族不同亚型的药物，其中PPARy亚型激动剂（TZD类胰岛素增敏剂药物）在血糖控制的长期疗效已得到临床证实（如罗格列酮、吡格列酮），而PPAR a亚型激动剂药物（贝特类药物）对血脂调节和心血管事件的保护作用也已明确，而PPAR 8亚型的脂代谢、能量代谢调节活性还需要临床验证。

基础研究和循证医学结果表明，对于核激素受体类药物，对受体粘上去就下不来的化合物肯定不理想（对受体的超强激活作用），导致转录因子激活的持续时间太长，尽管药理作用显著，但副作用也很强。平衡且不过度激活受体的药物，甚至激活作用特别弱的药物，可能更合适些。PPAR激动剂的开发，如能综合考虑其受体激活活性和安全性之间的平衡关系，将有利于未来成功开发出安全有效的治疗药物。

理论上，如果开发出能同时针对PPAR不同亚型的药物将不仅可以控制糖尿病患者的血糖水平，还能对其伴随的脂代谢及血压异常起到调节作用。不过，一些采用上述策略开发的双激活剂由于潜在的安全性问题终止了临床开发。如何有效降低对PPAR受体的广泛激活或更有选择性地激活与恢复胰岛素敏感相关的下游靶基因，是能否成功开发出有效性与安全性优于现有治疗药物的关键。相关基础及临床研究已明确，不同分子结构对药物活性特点具有决定性的作用。在世界该领域基础研究的前沿，2010年和2011年连续发表的几篇文章，通过实验证实PPAR y受体27发3位的丝氨酸（S273）位点的磷酸化水平升高与糖尿病患者的胰岛素抵抗状态直接相关，而通过设计使用特定结构的化合物分子来抑制PPARy受体在$273位点上的磷酸化，可以产生显著的降糖活性，同时并没有观察到传统TZD类药物诱发的水肿和体重增加等副作用，这类研究从分子作用机制层面展示了合理的结构设计在平衡药物靶点相关的药效活性和不良副作用方面的重要意义，即选择性激活与恢复胰岛素敏感相关通路的可行性。另一方面，深入研究PPAR受体转录复合物也发现了更多过去没有认识到的活性调节机制，由于核受体需要首先形成同源或异源二聚体形式，与靶基因的启动子结合，然后募集各种不同的共辅助因子以进一步发挥组织、细胞特异的选择性转录激活或抑制作用。