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1 函数内容处理方式的新要求
《普通高中数学课程标准(实验)》(以下简称课程标准)仍将函数的基础知识安排在高中起始年级,但在内容要求和处理方式上都发生了比较大的变化。如何在继承传统教材优势的基础上,在展现函数概念的概括过程、揭示函数概念的本质、加强函数的应用以及适当使用信息技术帮助学生理解函数概念等问题上锐意创新,以突破函数概念这个难点,这是新教材的新要求。
2 函数学习背景的新要求
以往教材中,将函数作为一种特殊的映射,学生对于函数概念的理解建立在对映射概念理解的基础上。学生既要面对同时出现的几个抽象概念:对应、映射、函数,还要理清它们之间的关系。实践表明,在高中学生的认知发展水平上,理解这些抽象概念及其相互之间的关系存在很大困难。新要求是从具体实例进入知识的学习,从函数的现实背景实例出发,加强概念的概括过程,这样更加有利于学生建立函数概念、理解函数概念内涵。
3 函数思想方法应用的新要求
函数是刻画现实世界变化规律的重要数学模型。因此,函数在现实世界中有着广泛的应用。加强函数的应用,既突出函数模型的思想,又提供了更多的应用载体,使抽象的函数概念具体化。如新增加的“不同函数模型的增长”和“二分法”,前者通过比较函数模型的增长差异,使学生能够更深刻地把握不同函数模型的特点,在面对简单实际问题时,能根据它们的特点选择或建立恰当的函数模型反映实际问题中变量间的依赖关系;后者充分体现了函数与方程之间的联系,它是运用函数观点解决方程近似解问题的方法之一,通过二分法的学习,能使学生加深对函数概念本质的理解,学会用函数的观点看待和解决问题,逐渐形成在不同知识间建立联系的意识。
4 函数概念理解的新要求
函数概念并非直接给出,而是从背景实例出发采用归纳式的教材组织形式引入。在分析典型实例的共同特征的基础上概括出函数定义后,通过讨论函数的表示、基本性质初步理解函数。它们分别是从函数的表现形式和变化规律两个方面丰富对函数概念的认识。以三类基本初等函数为载体巩固函数概念,在学习了函数定义、基本性质之后,从一般概念的讨论进入到具体函数的学习。指数函数、对数函数和幂函数的概念及其性质都是一般函数概念及性质的具体化。以一类具体函数为载体,在一般函数概念的指导下对其性质进行研究,体现了“具体──抽象──具体”的过程,是函数概念理解的深化。从应用的角度再一次巩固并提升对函数的理解。对一个概念真正理解的一个判断标准就是看看是否可以运用概念解决问题。教材最后安排函数的应用,包括二分法、不同函数模型的增长差异以及建立函数模型解决实际问题,就是期望学生能在“用”的过程中提高对函数概念的理解。
5 函数概念难点突破的新要求
函数概念的理解贯穿了函数内容学习的始终,同时它也是教与学的一个难点,对于形成函数这样抽象的概念,应该让学生充分经历概括的过程。教材选择了三个有一定代表性的实例,先运用集合与对应的语言详细地分析前两个实例中变量间的依赖关系,给学生以如何分析函数关系的示范,然后要求学生仿照着自己给出第三个实例的分析,最后通过“思考”提出问题,引导学生概括三个实例的共同属性,建立函数的概念。在这样一个从具体(背景实例)到抽象(函数定义)的过程中,学生通过自己的思考从分析单个实例上升到概括一类实例具有的共同特征,更能理解概念内涵。
6 函数概念学习中使用信息技术的新要求
[关键词]计算机文化基础教学;重要性;概念图
[DOI]10.13939/ki.zgsc.2015.41.171
计算机文化基础作为一门计算机基础课,涉及了多媒体技术、文字处理、电子表格等基础知识,从某种程度上而言,其就是学习计算机的入门课程,具有教学内容繁杂、枯燥的特点。在实际教学中,怎样完善与提高教学成果成为人们亟需探讨的课题。
1 计算机文化基础教学的重要性
计算机文化基础课程主要包括理论知识教学与上机实践教学两个部分,是计算机教学的主要构成环节。学习者通过对理论知识的学习,进行上机实践,从而初步掌握计算机理论知识,熟练操作Windows 7操作系统、办公室应用软件MS-Office等,进一步解决实际中出现的问题,为后续学习提供可靠保障。与此同时,通过计算机文化基础课程的学习,可以为其他课程的学习提供辅助技能和背景知识,让学习者更加全面的理解与掌握各种信息,在实际工作中充分运用所得信息,从而达到预期的工作目标。由此可知,计算机文化基础教学担负着非常重要的使命,怎样提高教学成效,为社会提供更好、更多、更全面的计算机人才,是计算机教育者的重要任务。
2 计算机文化基础教学中概念图的运用
2.1 概念图概述
概念图指的就是围绕特定主题进行知识结构体系建设的视觉化表征,是对语义网络的可视化表达,可以称之为可视化语义网络。在某种程度上而言,概念图就是用可视化的形式体现学习者构建知识结构体系的方法与结果,可以充分展现知识结构体系的细微变化。概念图理论基础主要包括:认知同化理论、认知负荷理论、双重储存理论、建构主义学习理论、图示理论。
概念图作为一种有层次的语义网络,和人类认知结构中的储存方式、知识表征非常类似,为此,可以借助概念图激发人类大脑潜能。因为概念图基础理论非常丰富,可以支持实践教学的展开,具有很大的教学优势,并且作为教学与学习的有效工具与策略,越来越成熟,发挥的作用越来越大。与此同时,概念图也是一种有效的交流方法,能够促进师生共同反思,对提高教学评价质量有着积极意义。
2.2 具体运用
2.2.1 展示与分析教学内容
在计算机文化基础课堂教学中,主要就是将教学内容当成是教学载体,激发学习者的学习潜能,提高学习者的智力,有效增强学习者目前的计算机技能,实现预期的教学目标。为了达到以上目标,在课堂教学中,需要选择适合的教学方法,向学习者传授相关知识。通过在课堂教学中运用概念图,能够对教学内容展开全面的分析,并且筛选适合的教学内容,尽量辅助教师完成教学任务。通过概念图的运用,可以对不同教学观点予以直接展示,让学习者更加容易接受,从而全面理解与掌握教学难点与重点,有效提高学习者的学习效率。同时,通过概念图教学模式的展开,不仅可以将教学内容直接展现在学习者眼前,还可以向学习者传授教学大纲中的知识,特别是当教学内容具有较强逻辑性时,概念图不仅可以对单独知识点予以展示,还可以对各知识点进行联系,借助概念图的形式予以展现,让学习者更容易理解与掌握,最大限度地提高了学习者的计算机技能。除此之外,在计算机文化基础课程教学中运用概念图,不仅可以协助学习者构建知识结构体系,还可以充分发挥概念图作为知识呈现、文本设计工具的作用,实现各知识点的有效衔接,为教学目标的达成提供可靠保障。
2.2.2 辅助教学设计
在计算机文化基础课程教学中,不要只是照本宣科,必须结合实际教学内容展开相应的教学设计,符合学习者的认知水平,并且开展创造性教学,有效提高教学成果,增强学习者计算机素质。在计算机文化基础教学中应用概念图,主要就是利用概念图整理和归纳教学思路,在教学设计阶段,将教学理论、教学内容、教学经验等有效的融入到实际教学当中,之后结合学习者的认知水平,明确知识和教学目标间的关系,进而对教学计划与目标予以确定,然后制定有针对性、有条理、有步骤的教学设计方案,利用概念图展现学习者已经掌握的知识与待掌握的知识,对每个知识点予以直观体现,达到预期的教学目标。比如,在教学“Power Point 2010”这一内容的时候,教师可以根据实际教学内容和学习者的具体情况,利用概念图展示Power Point 2010课件中的重点与难点,借助探究学习与合作学习模式的综合运用,有效拓展教学内容,让学习者展开全面的学习,从而激发学习者的学习兴趣与热情,调动学习者的学习积极性,挖掘学习者的学习潜力,开拓学习者的思维能力,拓展学习者的视野,进一步提高学习者的学习能力。所以,在计算机文化基础教学中运用概念图,可以有序组织教学内容,辅助教学设计,将一些较为复杂的教学内容简单化,便于学习者理解与掌握。比如,在教学“文件夹与文件管理”这一内容的时候,借助概念图展示文件夹和文件之间的关系,之后根据概念图予以讲解,充分体现知识内容,并且在上机实践教学中,利用广播教学体系将概念图传输到学习者手中,协助其对教学内容展开全面理解,达到预期的教学目标。除此之外,在实际教学中运用概念图,不仅可以充分体现教学重点与难点,还可以为学习者学习提供有效的方法与途径,有效提高了教学成果与学习者的计算机素质。
2.2.3 教学评价运用
在计算机文化基础教学评价中运用概念图的时候,主要具有两个优点:一是,通过对教学实例的设计与展示,可以让学习者直观的了解教学内容,并且对其展开全面的学习与理解;二是,通过层级结构的设计,可以让学习者充分了解知识结构,之后根据自身现有的知识结构体系予以知识结构体系重构,有效提高了学习者的计算机综合素质。由此可以看出,概念图是一种评价教学的有效工具。运用概念图进行教学评价的时候,可以用于教学的各个阶段,例如,教师可以帮助学习者养成画概念图的习惯,在了解学习者心理状态与学习进程的基础上,合理设计教学内容,在实践教学中改进教学模式,从而有效提高教学成效。与此同时,概念图可以为教师和学习者提供可靠的考试成绩,其不再只是一个抽象数字,而是区别于传统试题测试,真实体现学习者状况,帮助学习者认知自我的评价工具。在构建概念图的时候,学习者可以清晰的认识到自身的不足,进而在以后的学习过程中予以不断补充,为自身的全面发展奠定了坚实的基础。除此之外,在绘制概念图的时候,学习者可以借助各种色彩与图形表达自身认知,利用计算机的媒体功能,创造更加生动、美丽的画面,有效提高了自身的计算机素质。
4 结 论
综上所述,计算机文化基础课程作为一门理论与实践并重的学科,在学习与工作中发挥着十分重要的作用,必须予以充分重视。在实际教学中,通过概念图的运用,可以帮助教师充分展示教学内容,制订合理的教学计划,促使学习者进行全面的学习,从而有效提高学习者的计算机素质,取得良好的教学成果。
参考文献:
1 体育课自主性学习及教学概念和教师在课堂中的作用
根据建构主义关于学习的概念,任何学习者都不会是空着脑袋走进体育课堂的。我们的学生在经历了小学学校体育教育之后,在日常体育和家庭与父母生活中,以及经过各种电视、网络、现埸等媒介的作用下,他们已经形成了一定的体育积累与运动经验,建立了体育运动的初步概念与经验。因此,当他们面对一项运动(游戏)时,通常的做法是基于自己本身相关的经验,依靠他们的本身的认知能力(智能),形成对该运动问题的某种解释,即重新开始运动构造,这是人们学习运动知识的规律。体育课学习的结果也表明,不同的学生的学习结果是不尽相同的。所以,要尊重他们的本身,引导学生从现有的知识经验中整合出新的知识,才能使学生学有所获,这样的学习过程才是主动的,学生才是感兴趣的。因此,学习过程,需要学生经过自己的努力进行知识再构,而且经过再构,由于基础不同(包括知识和身体素质两个方面基础),每个学生经过学习整合,他们得出的结果是肯定不相同的,考核因此也就不能用同一的技术掌握结果作为量化标准来进行衡量,而应允许有不同的结果。同样,学习过程的考察也因此显得特别重要。因此,体育课教学不是体育技术的传递,而是体育知识与技能的不停转换与整合过程。教师不应该只是简单的体育知识、技术的呈现者,他应该是这种再构过程的组织者,他应该重视学生自己对各种现象的理解,倾听他们现在的看法,洞察他们这些想法的过程及由来,以此为根据,引导学生来丰富或调整自己的理解。学生间的探讨,在此过程中相互交流与质疑,了解彼此的想法,彼此作出某些调整,这是一个重要交流过程,因为由于经验背景的差异,学习者对问题的理解常常各异,在学习者共同体中,这些差异本身在学习讨论中就构成了一种宝贵的学习资源。作为教学组织者,必须把学生处于主体地位,利用他们已有的知识经验,促进学习者之间主动进行知识的转换与整合,利用个体差异进行学习交流,并在这个过程中了解别人对同一问题的不同看法,拓展自己的学习视野及方法来达到对一门体育运动知识的多方理解与掌握,这就是学生体育课自主性学习的主要过程与结果。
2 自主性教学的策略与实施要点
2.1 教师应积极转换角色
教师由技术动作的示范者向课堂学习过程的组织者、指导者、评价者转变。因此在制定教案时,应根据中学体育教育目的,制定课堂学习目标,在课堂目标中,由于课时所限,不应以单个运动技术或身体素质训练提高为目的,而只是以尝试单个运动技术或身体素质练习的方法与途径为主要学习讨论为目标。这种学习与讨论,应以学习小组为单位进行组织,学生主动参与,教师引导及评价为主。这样,课程的学习与教学延伸到了学生课外空间,学生在课外进行组内交流,而来到课堂上,则是组间交流,教师及组间讨论、学习、评价为主。
2.2 营造自由、和谐的自主学习氛围
包括摈弃统一的三段式教案及传统僵硬的课堂队列组织形式,不宜过度强调课的运动强度及密度这类概念。营造和谐的教学环境,使课堂上学生成为活动的主体。上课应分组站队,让学生和自已熟悉与喜欢的人或爱好相近的人组成小组,站在一起。教师根据此自由分组的结果,将学生分成若干学习小组,以便小组成员关系融洽,易于交流。实践证明,宽松的课堂环境,和谐的组员关系,有利于学生学习主动性的发挥;学生在从事运动学习时,师生关系融洽,其学习情绪,心情愉快,积极主动,且学习过程持久,不易疲劳,学生能直接体会到学习与运动所带来的乐趣,从而获得良好的学习效果。
2.3 课堂运行以小组表现、主持为主
让小组学生按照每次课的主要教学内容在每次课中有表现的机会,轮流在课堂内进行学习、练习与讨论,教学组织措施中也以小组间游戏方法为主要措施。教师则以辅导、帮助、评价为主,并将学生的学习过程中主要的问题记于心中,在课的结束阶段,组织学生讨论与解决存在的问题则尤其重要。为提高学习的主动性与学生的责任感,老师应在课的后段部分集中的情况下让每组给该组的课堂表现自评打分,等级为A\B\C\D\E(分别是优秀、良好、中等、及格和不及格),并将自评结果记于学习过程表现的评价体系中,作为学生学习考核的主要依据之一。
2.4 重视学习目标过程的控制与管理,引导并推动学生进行自主性学习,强调小组学习及交流模式
课前根据教学目标要求,布置好每次课的学习讨论任务,各组独立完成,课堂上则进行小组间的讨论与交流。例如篮球三步上篮的教学,先布置各小组课前了解这个技术动作的概念与结构,然后上网查找相关的视频,或其它学习源,进行初步的模仿,在课外进行初步的练习。上课后,由一小组同学演示与讲解,并构想出小组的练习模式,包括技术动作讲解,练习的方法,次数。这样的过程要求,能激发出学生学习过程中小组课外体育的主动性,效果很好。因为它引导了课外体育的探索、发现,亲身体验学习过程,积极解决这个过程所遇到的各种各样问题。在此过程中,学生除了获得体育知识,提高操作、应用能力,他对从事运动的信心、情感、意识、动机、策略、能力以及对人的感激、帮助、宽容、合作、组织等综合素质都将得到相应的提高,更有利于增强对自已和对社会的一份责任感。
2.5 可充分利用的自主教学手段日益丰富
加强师生间,各学习小组间的交流与合作,使教师与学生成为平等的学习讨论者。要求学生及小组间在课外就课的专题进行研究、探讨,并以课外作业的方式与教师进行交流。现代通讯手段及互联网的高度发达(即时交流采用MSN、QQ,教学博客,电子邮件、视频网站等),使得这种交流变为可行,教师需采用写博客等方式办教学网页,供师生间学习交流指导之用。学习群体间以手机短信、飞信、网络上建立QQ群,MSN等等,并以电子邮件的方式上交文字作业甚至视频作业。
2.6 自主性学习的教学评价内容与标准,重过程轻结果
教师应明白课外体育自学过程才是学习的主流程,因此要制定相应的教学考试方法与标准。去年我校体育课程评价主要以结果评价为主:不同的素质考试结果各20%,这样对学生的学习情况鉴定来说显然是不够的,也是不符合学生真正的学习状态的,因为它只是对学生的身体素质的现状进行甄别与判定,根据学校学生体育发展现状,一个学生在短短的一个学期中或二学期的体育课学习中,受到运动埸地、运动设施及体育知识的限制,要想在运动技术与身体素质上得到较为显著的发展是很难的,因此这种重结果的评价方法与标准对学生的学习过程是没有促进的,反而对学习积极性是个打击,对学生终身体育极为不利,只能造成学生考前突击或教师考试标准降低、放水等问题,不能有效地监督及提高学习过程及学习质量。而目前标准的百分制的评分方法,过多地增加了学生相互对比的心理负担,增加了学习焦虑程度,于学习过程也不利,应采用等级评价制,减轻不平等现象及学生的学习压力。将评价指标主要指向学习过程中,包括小组的作业准备情况、学习讨论的深度与广度、学习投入及学习态度、课中小组间分工协调。教学考核等级分为A\B\C\D等级,即优秀、良好、及格与不及格,去除具体的量化考核指标。作者依此认为,过程考核是对学习过程的全程有效的监督与关怀,不考察学习过程,而只对期末考试一考定成绩,是对学生学习的不负责任的做法,难以获得好的学习效果。
3 自主教学面临的问题与建议
[关键词]中药药剂学中药学专业教学改革应用型人才
[中图分类号]G642.0[文献标识码]A[文章编号]2095-3437(2013)22-0110-02
本文就目前中医药院校中药药剂学课程教学改革中存在的问题,结合长春中医药大学中药药剂教研室理论与实践教学的改革经验,探索培养应用型中药药剂学人才的措施及途径。
一、教辅手段——多媒体在中药药剂学教学中的应用优势
(一)静态信息动态化,有利于反映生产过程,能有效地突破教学难点
药厂GMP车间对环境有严格的要求,学生很少有实地参观考察的机会,而使用影像资料可以生动直观地反映生产过程,轻松突破空间限制,让学生获得印象深刻的直观认识。使用影像资料可生动直观地再现生产过程中的各个环节,配以解说等能给学生以身临其境般的感受,且逻辑性强,印象深刻。利用Flash动画模拟制药设备运行状况,有利于讲解制药设备的工作原理。如讲解压片机的构造和原理时,用Flash动画表现压片过程中上冲、下冲的运动过程,让学生对压片的细节过程有一定认识,再用录像展示压片的全过程,可以激发学生学习的兴趣,取得传统教学方式不能达到的效果。
(二)抽象概念直观化,有利于抽象知识的理解
中药药剂学授课中的一些概念特别是新剂型比较抽象,实践教学中又不能涉及,学生缺乏直观印象,往往难以理解,利用图片则可形象展示其外观或内部构造,有利于抽象概念的掌握。如利用实物照片展示纳米乳剂的透明外观及普通乳剂的白色浊液,进而指出纳米乳剂因其质点粒径小于可见光波长而使光线可透过形成透明外观,可使学生留有深刻印象。再如用图片展示微囊、脂质体等药物载体的结构或其电镜照片,形象而直观,教学效果远远超出教师口述描绘。
(三)信息量大,可灵活调整,容易跟踪学科前沿,形成对教材的补充
由于教材本身具有滞后性,又受篇幅所限,往往不能全面反映学科的研究动向。多媒体教学允许教师通过查阅文献或结合自己的科研补充相关知识,拓展学生的视野。如靶向给药中的受体途径,近年来病理学的研究特别是肿瘤细胞病理学的研究发现了诸多的受体途径,教材中均未涉及,在教学时间允许的情况下教师可向学生介绍,让学生及时了解到这个领域的科研动向。
(四)可形成网络课件,打破授课的时空限制,形成良好互动
目前很多高校已建设了网络教学平台,教师可将相关教学材料上传至网络,让学生随时随地地复习相关知识,巩固课堂教学效果。学生还可以在网络平台中自由发言,就自己的疑惑提出问题寻求教师帮助,或者就多媒体授课的效果进行评价,发表自己的意见,这一点对在课堂授课中不善于表达个人疑问的学生具有更重要的意义。教师亦可在网络平台上解答学生提出的疑问,或根据学生在网络平台提出的意见对授课进行适当调整,逐渐形成以学生为主体的学习方式。
二、教学内容与科研、生产实际、社会需求紧密结合
(一)教学内容与生产实际紧密结合
中药药剂学课程直接与生产实际相关连,实践性强。为弥补欠缺生产实践教学的现状,在教学过程中教师可通过对布局合理、设备先进的药品生产企业拍摄的常用中药制药设备工作运行以及常见剂型生产工艺过程的影像资料逐步补充到多媒体课件中,使学生对中药制剂的生产有较为感性的认识,对理论课教学相对抽象、空洞的现象有较大改观。
(二)教学内容与科学研究紧密结合
在中药药剂学课程教学过程中,可将教师的最新研究成果、本学科前沿知识、发展动态及时补充到教学内容中去。如本课程组成员承担着国家支撑项目、省科技重大专项等多项科研课题的研究,在教学过程中,将在科研活动中的收获、体会以及经验教训结合相应教学内容与学生交流,提高学生学习本课程的兴趣以及基础的科研素质的养成。针对本课程属综合性应用技术科学、发展较快的特点,指导学生利用网络、图书查阅相关资料,引导学生使用学校现有的学科数据库资源,获取相关信息,每学年与学生进行不少于2次面对面的交流。使学生能够加深对本课程的认识,加强对学生主动学习、自我提高方面的能力培养。
(三)教学内容与社会需求紧密结合
注重学生实践能力的培养:本课程授课对象有近80%的学生毕业后直接参加工作。在教学过程中教师应注意将掌握的本行业的相关信息、动态介绍给学生,对学生就业起一定的引导作用。
三、构建较为完善系统的实验教学内容体系
在实验教学中,按照学校人才培养方案及实验教学大纲的要求,结合学科的特点,可对实验教学内容进行改革。比如将实验内容分为验证性实验和设计实验两部分,验证性实验着重对学生的基本功和基本技能进行训练,强调统筹安排实验内容和手技,达到合理安排、规范操作的效果;设计实验突出综合性、创新性。除中药制剂工艺设计实验以外的三个设计实验着重培养学生对本学科知识的综合运用能力;中药制剂工艺设计实验培养学生对所学知识的综合运用能力以及创新意识。学生通过设计实验训练达到基本掌握能根据处方特点、要求以及临床需要,进行中药新制剂设计的基本方法;熟悉中药制剂工艺条件、稳定性的考察和优选。
四、充实“综合技能培训”的内容
“综合技能培训”(中药药剂部分)主要是对中药学类专业学生毕业实习前,对其进行中药制剂生产常用生产设备的使用及调试、保养及注意事项等方面进行较为系统的培训。培训过程中主要针对与中药生产企业联系密切的特点,结合实例介绍中药生产企业的生产工艺过程及管理程序、基本运营情况以及相应岗位的基本工作技巧等,并加强与学生的互动与交流,突出培训的实效性,使学生对中药生产企业管理运营有了一个初步了解。同时,对学生毕业前由于就业压力带来的迷茫甚至恐惧心理起到了一些缓解作用,增强了学生的自信心。
五、激发学生的学习兴趣,贯彻“四问”教学法
教学方法方面,采用问题式、启发式、质疑式、讨论式相结合的“四问”教学法。在传授知识的同时,不仅发展学生的智力,而且注重培养学生的能力。同时,在授课中还注意学生哲学思维的训练,以提高学生的人文素养。
提出疑点式问题,激发学生主动思考。在上课时,适时质疑问题,激发学生思考问题的兴趣,调动学生思维的积极性和创造性;设计导向式问题,促使学生主动探究。根据教学内容、教学进程,在较为关键之处,提出彼此相关的问题,连续提问,使学生主动参与教学过程,积极进行探究和总结;提出发散式问题,引导学生变换思维角度。在教学中变换思维角度,探求不同的解决问题途径,开拓新思路,对激发学生的创造性思维非常重要;设计互逆式问题,启发和训练学生举一反三、逆向思考,使学生不仅知其一,而且知其二,从而加深了学生对基础知识的全面理解和掌握。
六、引入PBL教学法,并形成自己特色
我们在中药学专业的部分学生中开展了题目为“浸出制剂制备工艺的设计”的PBL教学,先由主讲教师制定出PBL教学法实施计划,根据中药药剂学理论课讲授的中药制剂的浸提、分离、纯化、浓缩的单元操作及浸出制剂的制备内容,每组由指导教师给学生提供处方,由学生查阅相关资料,完成设计方案,组织学生讨论,最终制定出合理的制备方法。通过学习,使学生掌握了中药浸出制剂制备工艺的设计过程,加深了对基础理论知识的掌握、理解并与生产实践相结合,提高了学生分析问题和解决问题的能力。授课教师通过组织学生座谈,认真总结,不断改进,增加了学生的学习兴趣,提高了教师的教学效果,为今后的教学方法改革奠定了基础。
七、结语
在培养具备创新科研能力的中药学高水平人才的过程中,建立以培养学生的综合能力为目标的教学模式已成为目前高等中医药院校中药药剂学教学改革的重中之重,任课教师在教学实践中需要不断积累经验,研究并改进教学方法、教学内容,为中医药事业培养出更多优秀的实用型人才。
作者:贾艾玲等
[ 参 考 文 献 ]
[1] 储晓琴等.中药药剂学的教学改革探索[J].药学服务与研究,2012,12(5).
[2] 时军等.中药药剂学启发式教学的认识与实践[J].安徽医药,2010,14(12).
[3] 王晓颖.中药药剂学教学中探讨教改关键之教师因素[J].海峡药学,2011,23(3).
【关键词】多媒体教学;药剂学;注意事项
中药制药技术的主要课程是中医药剂学。它是一门具有综合性应用技术的学科,该课程具有实践性、应用性、综合性强、涉及面广等特点,中医药剂学以中医药理论为指导,研究中医药药剂的配制理论,生产技术,质量控制与合理应用,并且与中药生产企业有着密切的联系,为中药制药企业培养了大批实用性优秀人才。但是由于学校资源有限,中药制药的生产设备机器更新又快,使学生在学习上受到了很大的阻力,在加上没有太多机会到工厂去实习参观。学生对一些具体的制药设备,和不同的药剂生产过程产生疑惑,一些文字性比较强的话语对于学生们来说也不能充分理解,课堂教学变得枯燥,乏味,为了不使这种局面继续下去,使学习变得生动有趣,从而调动学生的积极性,主动性,就必须改变传统的教学方法,结合多媒体设备的应用,进一步增强学生的就业竞争力。
一、多媒体在高职院校药剂学教学中的应用
(一)借助多媒体模拟药剂生产过程
胶囊剂的自动填充是中医药剂学中最常见的一种技术原理,但是在传统的教学过程中,都是通过文字,图片等来说明胶囊的生产填充过程,对于学生来说,常常是听得一头雾水,不能理解,如果利用多媒体设备课件上课,把图片连起来制作成一个个小的动画影片,生动形象的展示胶囊填充的过程,这样对于学生来说更能理解和掌握。这只是其中的一小部分,对于中医药剂学来说,许多剂型的制作原理和过程都可以运用多媒体设备技术,把原来的图片,文字,视频制作成生动形象的有声课件,给学生强烈的视觉刺激,使学生更能直观的学会剂型胶囊的制作过程,从而,在以后的运用中更加的了解其中的原理。
(二)使用多媒体强化知识掌握
在药学专业中,中医药剂学内容包括几十种剂型,而彼此之间又逻辑联系不强,各种剂型差异又大,对于药学专业的学生来说,这无疑又是一项巨大的挑战。想要加深学生对原有知识的印象,提高学习效率,保证学习任务的完成,就必须利用多媒体技术来加深学生所学的内容,并且学生可以和多媒体直接交流,互相沟通,既能听见又能看见,这种生动的的上课方式,实现了对学生的感官上的多重刺激,为学生提供了更多的学习机会,通过运用多媒体,把问题化简,更能有效的完成教学任务
(三)使用多媒体拓展教学内容
随着新辅料、新剂型、新工艺、新设备的不断涌现,药物制剂的理论发展也越来越迅速。因此教师们不仅要让学生在原有的基本理论和基本概念得以掌握,还应该及时扩充内容,使学生及时了解最新研究动态,最新生产工艺,最前沿的理论,为此学生们可以通过多媒体设备来了解最新的技术和新知识,这样既节约了时间,又可以使学生们对新事物产生印象,从而开拓了学生的视野
二、多媒体在高职院校药剂学教学应用中需要注意的事项
(一)注意多媒体教学中的交流互动
虽然多媒体教学很新颖,能调动学生的积极性,使课堂变得生动有趣,但是对于教师来说,依旧是占主导位置,由于上课的内容大部分都在多媒体课件上,学生们过多的关注多媒体课件,这就需要教师对整堂课的内容了如指掌,偶尔提出一些小问题与学生之间进行沟通,使课堂不会变成只用课件,只用鼠标的方式,这样既能准确的掌握上课进度,又能举一反三使学生对课堂内容了解透彻。对于药剂学专业的学生来说仅仅学会还是不够的,会学会用才是最主要的。
(二)注意科学合理设计教学内容
运用多媒体课件教学,要做到以重点内容为核心,结合章节单元的知识点来合理安排。由于课件的制作需要大量的图片,文本,声音,视频等来组成教学素材,所以在高职院校药剂学教学中运用多媒体更应该做到条理分明,排版清楚。
(三)教师需要掌握多媒体节奏,突出重点
在运用多媒体教学设备中,作为教师必须对制作的课件内容有一个总体的充分了解,掌握上课节奏,对于所讲述的内容难易程度进行取舍,使学生对所学内容有一个整体的思考,而不是全盤照抄,使得无法掌握所学内容的重点。同时也要根据学生的基础程度和所学的问题的难易程度进行合理的研究,对教学中出现的重点进行详细的讲解和叙述,并且及时调整运用多媒体课件教学后所出现的教学问题,把教学过程变成艺术的体现。
三、总结
综上所述,对于药剂学专业的教学来说,运用多媒体课件上课,将原本枯燥,乏味的课本知识变成生动有趣的动画知识,图文并茂,对于学生来说这种上课方式显得更加活泼,更加有吸引力。因此,多媒体在高职院校药剂学中运用可以提升学生的学习主动性和积极性,并且对所学的内容的理解和记忆是有很大帮助的。由于目前社会形势所推,这就对教师们提出了更高的要求,在课堂中,教师应不断的进行探索,创新,改革,善于利用多媒体设备强大的拓展功能,使多媒体设备发挥出更大的科学性和实用性,令学生们能充分的借用多媒体设备学会更多的知识,并且要及时听取其他教师和学生们的意见,观摩其他教师的上课方式,扬长避短,这样才能利用多媒体课件的强大功能创造出更好的教学成果。
参考文献:
[1]窦金凤,刘汉珍,张孝林,周国梁,秦梅颂.中药药剂学教学实践与思考[J].广州化工,2017,45(07):141-142+147.
[2]万军,徐瑶,杨阳,周霞.多媒体结合信息技术在药剂学教学中的应用[J].西部中医药,2016,29(04):69-71.
近十余年来,我国制药有关单位通过研究与开发,引进新的生产技术,提高产品质量和研制新品种,既生产出更好、更多的药品,同时也为制药企业的持续性发展打下良好的基础。在这期间,作为反映制剂先进理论和工艺技术水平的综合性应用学科药剂学,其内容也有了较大变化。国内外新剂型、新制剂、新材料、新技术、新设备层出不穷。药剂专业的领域不断扩展,其分支学科如物理药剂学、生物药剂学、临床药剂学、工业药剂学与制药工程类的内容也在更新和充实。
药品生产GMP是适应药品生产管理需要而产生的一套系统的、科学的管理制度,是保证产品质量的最有效手段,已成为各国制药企业共同遵循的基本原则。我国自上世纪80年代起开始实施GMP。GMP以生产高质量的药品为目的,要求药品不仅要符合质量标准,而且应对其生产和质量的全过程进行严密的监控,并采取完善和优化质量保证体系等措施。以此实现在管理上与国际接轨,使更多的质优产品进入国际市场,增进国际间药品贸易。
虽然我国医药行业已取得明显的进步,但同时也应看到国内制药技术水平还较低,尤其是开发具有自主知识产权的新药、研制新品种方面与世界先进水平相比还有较大差距。因此,不断提高我国制剂水平的任务还相当繁重,特别体现在高素质药品制剂技术人才培养上。然而长期以来,针对药剂生产、科研技术方面的图书有限,不能满足药学相关科技人员了解新信息,掌握新技术、新设备的需要。为此,读者需要现代药剂学科专著以达到培养创新型技术人才的目的。《新编药物制剂技术》一书的出版正是适应这一形势发展的需要。
全书共分八章,其特色如下。
1. 以制剂及各大剂型为主线,面向新世纪,重点介绍了常规制剂中片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、外用制剂和中药制剂的基本概念、基础理论知识和制备工艺,理论与实际相结合,应用与实例相结合,突出了药物制剂与研究的实用性。有关制剂生产中新技术、新材料、新设备的应用及药品质量控制等内容,基本反映了国内先进水平。例如:制备注射用无菌粉末、大容量注射剂、眼用制剂、外用制剂等,均是采用先进工艺技术;片剂包衣广泛应用新型材料,更多的采用高效包衣(程控)设备。使用水分散体的包衣技术进展很快,水性包衣品种增多,工艺技术亦更加成熟,适用于片剂、丸剂,包括缓释、控释制剂包衣。对制剂加工技术如空气净化、灭菌、过滤等单元操作及新设备,包括药物粉体制备技术,也进行了阐述。
2. 强调了药品生产企业实施GMP的必要性。并介绍了加强GMP管理的措施。由于验证是实施GMP的基础工作之一,本书列举实例,对验证的规范化操作进行了说明。
3. 本书还讨论了药物创新,对一些热点剂型如药物的经皮给药新剂型、眼用制剂新剂型等制备新技术,联系生产实践进行了适当介绍;对缓释、控释制剂,结合实例进行了阐述;为落实国家制定的“中医药创新发展规划纲要”,本书还对中药制剂制备、质控新技术等作了较全面的叙述。
4. 对药品生产管理与制剂技术相关的法律、法规作了简介。
书中配有多幅新插图,图文并茂,利于读者加深对知识的理解。
本书选用了200余个处方实例,力求联系实际,吸取国内外制剂工艺、研究方面的先进内容,内容充实、新颖,实践性强,能较全面反映现代药剂学学科知识,可供从事教学、生产、质检、研究、监督管理的各类专业人员等参考使用。也适合于职业院校药物制剂专业及相关药学专业学生的学习和实践。
关键词:化学制药技术专业; 药剂学; 教学内容; 教学方法
《药剂学》是化学制药专业的主干课程,它是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术科学。综合和应用,是药剂学最重要的外在特征,同时药剂学具有学习内容多而分散,记忆性、背诵性强的特点,难以系统掌握,为了改变这种局面,我们课程组展开了对该课程的全面建设工作,尤其是教学方法与手段的研究与改革。在对学生进行课程满意度调查的基础上,我们在教学方法上改变了以教师讲课为中心的传统教学模式,采用以“学生为主体、教师为主导”的因材施教的模式,在教师理清教学主线的前提下,课堂教学侧重讲练结合、讨论启发,鼓励学生独立思考,激发学习的主动性,培养学生的创新意识和良好的个性,取得了良好的教学效果。在此,谈一下自己的教法与体会,与同行交流共勉。
1 教学内容
《药剂学》是一门实践性较强的主干专业课程,本课程的教学能对学生掌握药学领域的基本知识与技能起到主导作用。学生通过药剂学课程的学习后,能够掌握药物剂型和制剂的制备、生产及质量控制等方面的理论和技能,为日后从事药剂的生产、销售、管理和临床合理用药奠定基础。我们对课程内容的选择围绕着药剂学的基本任务来进行,主要包括药剂基本理论、药剂剂型的处方及生产工艺、药物新制剂、药品调剂与药学服务等4个方面。
1.1 药剂学基本理论基本理论的研究对提高药剂的生产技术水平,制备安全、有效、稳定、质量可控、顺应性好的制剂十分重要,对完善和丰富药剂生产工艺、开发新剂型、新制剂和新型给药系统及提高产品质量都有重要的指导意义。虽然高职的主要培养对象是高技能人才,但是使学生具备一定的基础理论知识,如溶解理论、常见药剂辅料特性、药物制剂的稳定性理论等,还是十分必要的,没有理论指导的技能就犹如空中楼阁,缺乏发展的后劲。
1.2 传统剂型的处方及生产工艺方法、原理和技术成熟的、目前相关工作岗位常用的符合《中国药典》规范的药剂剂型的处方及生产工艺应该是我们课程的重点,教学时间占课程学时的一半以上。常见剂型包括:溶液剂、栓剂、糖浆剂、片剂、注射剂、胶囊剂、气雾剂等。对这些剂型的学习内容主要包括:①剂型的定义、特点、分类、质量要求等,这是一种剂型有别于其它剂型的特征;②制备流程、处方和工艺,这是学习的核心,也是我们组织教学的主线。
1.3 药物新制剂高效、长效、速效、低毒、缓释、控释、定位和靶向释放等各种新剂型与新制剂始终是药剂学的中心工作,也是体现高职课程先进性的地方。课程主要介绍比较成熟的新剂型的制备方法、生产过程、质量监控及相关理论,以典型实例贯穿实际生产操作全过程,以生产或实验室操作过程顺序组织课堂教学。我们讲解的药物新制剂主要包括:缓控释制剂、靶向制剂、透皮给药系统等。
1.4 药品调剂与药学服务药品调剂与药学服务是药房的重要工作,也是药剂工作者必须要熟悉的内容。该部分的学习有利于学生日后在药品流通行业的工作。
2 教学方法
2.1 流程教学法药剂学具有知识点多而分散,叙述性和记忆性强的特点,传统的教学方法没有清晰明确的引导性思路,内容之间缺少必然的联系。采用流程教学法可以将药剂学的主要内容整合进药物剂型的制备或应用流程中,使学生对药剂学的内容有清晰的思路,沿着剂型的制备流程,非常容易掌握各种剂型的学习内容,学习药剂学不再是死背硬记,提高了课程教学的系统性、趣味性,便于学生对相关内容的掌握[1]。如对中药剂型这一章的学习,我们将内容归纳到以下流程中,对本章所有知识点的学习都围绕着这张流程图来进行,提高了学习效率。
2.2 启发式课堂教学以“学为主体、教为主导、发展智能”为原则,在教师指导下,充分调动学生学习的主动性,激发学生的兴趣,师生互动教学,训练学生独立思考、解决问题的能力。如在对药剂质量要求的讲解过程中,抓住“安全、有效、稳定”的原则,启发学生探究如何才能使片剂、注射剂、输液剂等实现以上目标?对个生产环节如何控制?对生产环境有哪些要求?需要哪些质量控制指标?使学生在能够带着问题听课,积极思考,提高了学习效率。
2.3 讲练结合式的课堂教学 改变“满堂灌”的传统教学方法,采用“讲-练-讲”结合的方式进行课堂教学,即教师讲习后,出一些灵活性高且能体现课堂重点知识点的习题由学生自己练习后,教师再总结,这样可以起到事半功倍的效果。如在注射剂这一章关于调节等渗的计算方法讲解后,让学生自己动手用不同的方法(如冰点下降数据法和氯化钠等渗当量法)计算同一道题,结果数值有差异,再提出问题:用冰点下降数据法和氯化钠等渗当量法计算同一道题的结果为什么不同?同学马上就会仔细地翻阅书本,找到答案:原来冰点下降数据法计算出的是100 ml该溶液需加入等渗调节剂的量,而氯化钠等渗当量法则是实际溶液所需加入的氯化钠的量,自然有区别。此后教师再对调节等渗的几种计算方法进行总结,加深学生对该知识点的理解。
2.4 运用现代教育技术手段授课多媒体教学是我国高校普遍采用的一种现代化教学手段,它具有信息量大、直观、图声俱全等优点,本课程教学过程中,教师制作了全程的多媒体课件,充分利用药剂学教学素材包括文本、图像、视屏、动画等,并在使用过程不断完善和补充,直观生动、图文并茂的教学方法使学生易于了解和掌握抽象的理论概念和课程难点[2]。如在片剂讲解中我们通过动画影片展现压片的全过程;通过网络将药剂学的发展动态和企业状况介绍给同学,推荐课程国内外相关网站;通过网络实现与学生的交流与互动,激发学生的学习热情,培养学生的创新思维和能力。
2.5 改革课程作业与考试方式从促进素质教育的指导思想出发,改变常规的作业与考试方式[3]。课程作业除了传统的书面题目外,还经常布置药剂学文献检阅与综述题目,提高学生自主学习的能力。采用了综合考核的方式,如以期末开卷考试为基础,综合实验能力的考核、综述能力(归纳报告)、平时测试和课堂讨论、课堂出席等情况综合给分,引导学生平时加强学习、注重活学活用,防止期末突击应付考试。
教学内容及教学方法的改革是药剂学课程建设的核心内容,只有从社会、岗位、学生的需求出发,合理的设计、调整、改革教学内容,采用灵活多样的合适的教学方式,才能真正提高药剂学教学质量。
参考文献:
[1]龙晓英. 流程药剂学[M].北京:中国医药科技出版社, 2003:9.
靶向制剂的概念起源于诺贝尔医学奖获得者德国科学家PaulEhrlich提出的“神奇子弹”(magicbul-let),近二十年来,脂质体阿霉素等药物载体制剂的上市,把肿瘤的药物治疗带入了“分子靶向药物”时代。药剂学也从传统的工业药剂学,发展到了新型的分子药剂学领域。通常根据靶向制剂在体内的靶标不同,将靶向方式分为:一级靶向(作用于特定器官和组织)、二级靶向(作用于特定细胞)和三级靶向(作用于细胞内特定部位和细胞器)。三级靶向主要是新型分子药剂学的研究领域,细胞生物学(Cellbi-ology)的学科基础有助于分子药剂学的深入发展。线粒体是真核细胞中由双层高度特化的单位膜围成的细胞器。主要功能是通过氧化磷酸化作用合成ATP,为细胞各种生理活动提供能量,是细胞生长的能量工厂。已有学者研究以线粒体为靶点的新型药物传递系统,通过作用于细胞内的线粒体,促进癌细胞的凋亡及坏死,起到靶向治疗肿瘤的目的[8]。干细胞(Stemcells)是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,在一定条件下,它可以分化成多种功能细胞。肿瘤干细胞对肿瘤的存活、增殖、转移及复发有着重要作用。从本质上讲,肿瘤干细胞通过自我更新和无限增殖维持着肿瘤细胞群的生命力,肿瘤干细胞的运动和迁徙能力又使肿瘤细胞的转移成为可能。已报道通过脂质体及其靶向修饰技术,可以靶向传递抗癌药物至肿瘤干细胞[9]。细胞内涵体逃逸(osomalescape)是一些药物发挥效应的必经过程。采用制剂技术来加强这些药物的内涵体逃逸是药剂学前沿的研究热点。如在RNA传递实际应用中,必须克服递送后RNA被内涵体包埋这一问题。一些研究运用内涵体溶解肽、化学内涵体溶解剂和光诱导内涵体逃逸的策略来解决这一问题[10]。此外,将细胞穿透肽(CPP)-药物复合物靶向递送到特定器官、肿瘤、病毒感染细胞的方法对于实际治疗应用也是必要的。近年来在这方面已有很大进展,尤其是通过非共价结合形成药物CPP复合物[11]。纳米技术已经在药剂新技术中具有重要位置。由此产生的纳米药物具有增加难溶性药物溶解度、吸收和生物利用度的优势。新型的纳米材料已经用于改善疾病的诊断和治疗,通过有效传递药物、生物大分子和成像剂到靶部位的细胞。这种诊断性和治疗性的药物也叫纳米药物(Nanomedicine)。这需要部位特异性的细胞传递以及随后亚细胞的定位。探究纳米药物进入细胞的路径对于纳米药物的开发十分重要。纳米药物可以通过很多通路进入细胞,但目前并未完全清楚。纳米药物可以通过网格蛋白介导、小窝蛋白介导、内涵体通路、溶酶体通路或巨胞饮方式进入细胞[12]。
2材料学
与药剂学相关的材料学(Materials)包括药用高分子材料学、晶体材料学、生物材料学等。以高分子聚合物为基础的聚合物前药已经有二十年以上的发展历史,高分子聚合物以聚乙二醇、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚谷氨酸等最为常用[13]。聚合物前药用于肿瘤治疗主要基于肿瘤部位的EPR效应(加强穿透和滞留效应),一般认为分子量大于20000的聚合物EPR效应最为明显。聚合物前药载药量也从5%~10%发展到30%以上,聚合物前药在溶液中可以形成0~20nm左右的纳米粒子,因此该类药物也是纳米药物的一种。聚合物前药通常以酯键、酰胺键、二硫键等相连,此外,也出现了温度敏感、pH敏感、酶敏感的连接键类型。这些类型进一步丰富聚合物前药的发展方向和内容。目前,该类药物还没有上市品种,最接近上市的是聚谷氨酸-紫杉醇前药,进入了Ⅲ期临床。很多聚合物前药因为药效降低及非靶器官的副作用终止于Ⅱ期临床[14-15]。这类药物还需进行大量和深入的研究才有可能在商品化上有所突破。难溶性药物增溶及生物利用度的改善一直是药剂学研究的热点。难溶性药物绝大多数是晶体药物,药物溶解需要克服晶格能,从规律排列的点阵中解脱出来。无定型药物(Amorphous)可以增加难溶性药物溶解度和溶出度,主要是由于其中药物的无序排列,需要克服更少能力即能溶解。但无定型状态是不稳定的,在溶液中,溶解的药物趋向于结晶(Crystalli-zation),在溶液中可以形成超饱和的状态(Supersatu-rablestate)[16]。无定型形式也是药物多晶型中的一种。晶体材料学的学科理论有助于认识和理解无定型药物的特征,指导无定型药物的设计。对超饱和状态对结晶规律的深刻认识有助于无定型药物的设计。很多研究发现[17],采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以扩展超饱和状态,并可以抑制结晶的产生及生长。聚合物的类型和浓度在抑制超饱和状态下的药物结晶程度是不同的。结晶类型也分表面结晶、大块结晶、边缘结晶等。普渡大学的Taylor教授课题组[17]和威斯康星大学的YuLian教授课题组[18]是两个知名的课题组,在此领域进行了深入和细致的研究。生物材料已经广泛用作药物传递系统的载体材料。生物材料学理论基础有助于设计具有体内靶向性的药物控释系统。生物材料用于人体组织和器官的诊断、修复或增进其功能的一类高技术材料,即用于取代、修复活组织的天然或人造材料,其作用药物不可替代。生物材料能执行、增进或替换因疾病、损伤等失去的某种功能,而不能恢复缺陷部位。药物缓释支架(DES)就是很有代表性的生物材料[19]。给金属裸支架穿上一层化疗药物的“外衣”,如紫杉醇、丝裂霉素等,可以降低再狭窄的发生,称之为药物缓释支架。缓释支架是一种崭新的药物控制释放系统,给组织、器官损伤的治疗带来了新的希望,也有很多此类的基础研究[20]。美国食品与药品监督管理局(FDA)于2003年批准了DES应用于临床冠状动脉治疗之中,至今已应用非常广泛,欧美国家、新加坡、日本等药物支架的使用率在30%以内,在我国一些大医院,药物支架的使用率达到60%~90%,个别医院甚至高达100%。
3分子影像学
分子影像学(Molecularimaging)是随着分子生物学的发展而逐渐出现并发展起来的,影像技术最早是分子生物学的研究方法之一,随着技术手段的逐渐完备和多样化,形成了自身的科学规律,进而成为分子生物学的一个分支学科。分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,反映活体状态下分子水平变化,对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。在诊断方面,通过对肿瘤发生过程中的关键标记分子进行成像,可在活体内直接观察到疾病起因、发生、发展等一系列的病理生理变化和特征,而不仅仅显示疾病末期的解剖改变。在药物治疗方面,观察药物作用过程中一些关键的标记分子有没有改变,即可推论这种治疗有无效用;在药物开发方面,通过设计特异性探针,直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变,通过建立高能量的影像学分析系统,可大大加快药物的筛选和开发[21]。药剂学中,新型药物传递系统的体内靶向性研究、体外摄取研究、细胞定位、细胞内吞机制研究等领域常运用分子影像学的手段。人们选择有荧光吸收的药物(如阿霉素或柔红霉素)作为模型分子,对其载药系统的细胞水平吸收与定位进行深入研究[8]。靶向释药系统的靶向性验证通常采用近红外染料或放射性核素,利用活体成像技术进行组织分布研究[22],这种研究大大缩短了研究周期,使体内过程更加直观和生动,这也是分子影像技术用于药剂学研发的成功体现。
[关键词] 多成分;吸收代谢;液质联用
Intestinal absorption and metabolism of Puerariae Lobatae
Radix decoction by in situ closed-loop method
MA Xiao-yun1, LIU Yang1, YANG Rui-rui1, LUO Zhi-qiang1, LU Li-na1,
ZHAO Hai-yu2, ZHAO Hui-hui1*
(1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China;
2. Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700, China)
[Abstract] Biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica (CMMBCS) emphasizes characteristic of the multi-component environment based on the drug solubility and permeability. In this study, the in situ closed-loop method combined with LC-MS technique was utilized to study the intestinal absorption and metabolism of Puerariae Lobatae Radix decoction (PLRD), providing selection basis for intestinal permeability components in CMMBCS. A total of 36 components were identified from PLRD. Among them, 17 components could be detected in the plasma sample, indicating that 17 components could be absorbed into blood, so these 17 components could be used as intestinal permeability evaluation components in CMMBCS. The other 19 components were not detected in the plasma sample, suggesting that they may not be absorbed or metabolized by the gut wall enzymes.
[Key words] multi-component drug; absorption and metabolism; LC-MS
口服中药的多成分在进入体循环前,需要经历复杂的生物转化过程。肠吸收屏障网络作为机体的第一重保护系统的同时,也是限制药物吸收的主要因素。首先肠黏膜上皮细胞及表面覆盖的黏液物对药物极性及大小的选择性构成了吸收的第一道物理屏障[1];其次胃肠道中的酸碱消化液、消化酶等往往会引起某些不稳定成分的降解;而肠上皮细胞的代谢酶及肠道外排转运蛋白的存在可能会极大地影响药物吸收[2]。
生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)的概念于1995年提出[3],用于判断药物在口服吸收时是否出现生物利用度的问题,并对药物制剂体内外相关性作出合理性预测,自提出以来,受到广泛关注与重视[4]。体内环境的复杂性导致生物药剂学分类属性变化机制的多样性,对此近年来有学者就胃肠液pH、缓冲能力、腔体积等的影响因素提出对Ⅱ,Ⅳ类药物的次级分类(酸性、碱性、中性)[5],更为科学地阐明了体内溶解度预测方法学的机制。中药生物药剂学分类系统[6]在BCS基础上,强调中药的多成分环境特点,然而因物理屏障、代谢酶及外排转运蛋白等的存在,并不是中药中所有成分均能被吸收,已有研究表明肠壁代谢影响中药多成分吸收[7-8]。研究肠壁对中药多成分的影响有助于厘清引起多成分渗透性变化的作用机制,进而明确评价多成分渗透性的方法选择依据。
葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata (Wild.)Ohwi的干燥根。研究表明葛根中异黄酮类成分具有广泛的药理作用[9]。目前对葛根的吸收代谢研究多见于单个成分[10-11],未见其整体多成分肠吸收的评价报道。本研究运用在体封闭肠环法结合液质联用技术,定性分析成分结构,同时检测入血成分,明确其吸收情况,为葛根中复杂多成分渗透性评价方法选择提供依据。
1 材料
1.1 仪器
Thermo UHPLC-LTQ-Orbitrap MS/MS液质联用仪(美国赛默飞世尔科技有限公司),包括Ultimate 3000高效液相色V仪,自动进样器,DAD检测器,柱温箱,二元泵和LTQ Orbitrap质谱;Xcalibur,Metworks和 Mass Frontier 7.0数据采集和处理系统;BT 25S赛多利斯分析天平[赛多利斯科学仪器(北京)有限公司];RE-52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);电热恒温水浴锅(DZKW-4,北京中兴伟业仪器有限公司);QL-901漩涡混合机(其林贝尔仪器制造公司);1-15PK离心机(德国Sigma公司);蠕动泵(BT-100-1F,保定兰格恒流泵有限公司)。
1.2 药品与试剂
对照品:鹰嘴豆芽素A(批号MUST-16030604)、染料木苷(批号MUST-13080501)均购自成都曼思特生物科技有限公司,染料木素(批号G106672);大豆苷元(批号G109561)购于上海晶纯生化科技股份有限公司;葛根素(批号20130310)、大豆苷(批号20130728)购于上海源叶生物科技有限公司,所有对照品纯度均≥98%。葛根片购自于北京同仁堂药店,药材经北京中医药大学张贵君教授鉴定,为豆科植物野葛P. lobata的干燥根,甲醇、乙腈(色谱纯,Fisher公司),娃哈哈纯净水(杭州娃哈哈集团有限公司),其余试剂均为市售分析纯。
1.3 动物
SD大鼠,雄性,体重280~330 g,斯贝福(北京)实验技术有限公司提供,许可证号SCXK(京) 2011-0004,动物饲养于北京中医药大学实验动物部标准屏障环境内,实验前适应性喂养大鼠1周以上,自由饮食,明暗节律12 h/12 h。
2 方法
2.1 溶液制备
2.1.1 对照品溶液的制备 分别精密称取适量的鹰嘴豆芽素A、染料木苷、染料木素、大豆苷元、大豆苷、葛根素对照品于置于10 mL量瓶中,70%甲醇溶解稀释至质量浓度约为10 mg・L-1的对照品溶液。
2.1.2 供试品溶液的制备 称取葛根25 g,混合,加12倍量蒸馏水煎煮1 h,趁热过滤,药渣加入10倍蒸馏水再煎煮1 h,趁热过滤,合并2次滤液,滤液浓缩至1 g・mL-1,作为样品储备液,4 ℃保存备用。
2.1.3 样品分析 精密量取上述葛根提取液适量于10 mL的量瓶中,甲醇稀释成质量浓度为10 g・L-1的药液。取适量的药液于离心管中,12 000 r・min-1高速离心后UHPLC-MS进样分析。
2.2 动物手术
封闭肠环实验 6只SD大鼠禁食12 h,自由饮水,分为2组,4只为供血组,1只为实验组,腹腔注射10%的水合氯醛麻醉,供血组腹主动脉取血,血液混合置于肝素化离心管置于37 ℃水浴锅中保温,用于实验组大鼠血液供给与空白血取样。固定实验组大鼠于加热鼠板上,颈静脉插管用于输血;沿其腹缝线打腹腔约3~4 cm,选取空肠肠系膜静脉插管用于收集血液;结扎肠系膜上腔静脉总管,截取空肠肠段10 cm,用温热的生理盐水冲洗干净,注入1 g・mL-1药液5 mL,结扎。通过蠕动泵维持血液供给与采集,采集30 mL。
2.3 血液样品处理及分析
含药血液及空白血4 000 r・min-1离心10 min,取上清液,加入3倍量甲醇,涡旋2 min,4 000 r・min-1离心10 min,取上清液,40 ℃氮吹至干,300 μL甲醇复溶,12 000 r・min-1离心10 min,UHPLC-MS进样分析。
2.4 色谱条件
Thermo Bos Hypersil C18(2.1 mm×150 mm,2.4 μm)色谱柱;流动相:A相0.1%甲酸水,B相乙腈;梯度洗脱(0~15 min,3%~25% B;15~22 min,25%~40% B;22~30 min,40%~90% B;30~32 min,90% B);流速0.3 mL・min-1;柱温35 ℃,进样量3 μL。
2.5 质谱条件
采用电喷雾电离离子源(ESI),正负离子分别检测,喷雾气压344.74 kPa,干燥气(N2)流速5 L・min-1,干燥气温度330 ℃,气化室温度350 ℃,毛细管电压4 kV,电晕放电电流4.0 μA,破碎电压(Fragmentor)100 V,扫描范围m/z 100~1 000。
3 结果
3.1 葛根水提液中多成分液质联用分析
采用2.4项下的色谱条件能够对混合对照品及葛根水煎液中的成分实现较好的分离,见图1,2,对质谱图进行分析,结果表明葛根水煎液中主要为以大豆苷元及其甲基化羟基化物为基本结构的异黄酮类成分。通过精确化合物相对分子质量信息偏差在5×10-6以内计算其可能的元素组成,根据二级碎片信息、文献报道数据、保留时间及对照品对照推测并鉴定出葛根水提液中36个化学成分,结果见表1。
化合物1一级质谱分子离子峰为m/z 595 [M+H]+。二级质谱中存在m/z 433[M+H-C6H11O5]+,313[M+H-C6H11O5-C4H8O4]+等碎片离子,结合文献[12]报道,推测该化合物3′-hydroxy-4′-O-β-D-glucosylpurerarin。
化合物2,4,7,12,30一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 579[M+H]+,化合物4二级质谱中存在碎片峰m/z 417[M+H-C6H11O5]+,255[M+H-C6H11O5-C6H11O5]+,结合文献[12]报道,推测该化合物为daidzein7,4′-O-diglucoside;化合物30二级质谱中存在m/z 447[M+H-C5H8O4]+,285[M+H-C5H8O4-C6H11O5]+,结合文献[12]报道,推测该化合物为5,7-dihydroxy-4′-methyloxyisoflavone 7-O-[apiofuranosyl-(16)] glucopyranoside;化合物2,7二级质谱中存在m/z 417[M+H-C6H11O5]+,297[M+H-C6H11O5-C4H8O4]+,且二者碎片信息基本一致,结合文献[12]报道,推测两化合物为puerarin-4′-O-glucoside或puerarin-7-O-glucoside,化合物12二级质谱中存在m/z 447[M+H-C5H8O4]+,327[M+H-C5H8O4-C4H8O4]+,结合文献[12]报道,推测该化合物为4′,7-dihydroxy-3′-methoxyisoflavone 8-C-[β-D-apiofuranosyl-(16)]-glucopyranoside。
化合物3一级质谱分子离子峰为m/z 711 [M+H]+,二级质谱中存在m/z 579[M+H-C5H8O4]+,417[M+H-C5H8O4-C6H10O5]+,297[M+H-C5H8O4-C6H10O5-C4H8O4]+,结合文献[12]报道,推测该化合物为mirificin4′-O-glucoside。
化合物5,17一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 433[M+H]+,化合物5二质谱中存在m/z 313[M+H-C4H8O4]+,结合文献[12]报道,推测该化合物为3′-hydroxypuerarin,化合物17二级质谱中存在m/z 271[M+H-C6H10O5]+,且保留时间、质谱数据与染料木苷对照品一致,故该化合物为genistin。
化合物6,15一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 565[M+H]+,且两者二级质谱中均存在m/z 433[M+H-C5H8O4]+,313[M+H-C5H8O4-
C4H8O4]+,结合文献[12,14-15]报道及其相对保留
时间,推断6,15化合物分别为3′-hydroxy-daidzein 8-C-apiosyl(16)glucoside,genistein8-C-apiofuranosyl(16)glucoside。
化合物8,13一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 413[M+H]+,其中化合物8二级质谱中存在m/z 297[M+H-C4H8O4]+,且保留时间、质谱数据与葛根素对照品一致,故该化合物为puerarin,葛根素的质谱裂解途径见图3;化合物13二级质谱中存在m/z 255[M+H-C6H10O5]+,且保留时间、质谱数据与大豆苷对照品一致,故该化合物为daidzin。
化合物9,11一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 549 [M+H]+,二级质谱中均存在m/z 417[M+H-C5H8O4]+,297[M+H-C5H8O4-C4H8O4]+,且二者碎片信息基本一致,结合文献[12-13]报道,推测2化合物为mirificin或puerarinxyloside。
化合物10,14,31一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 447[M+H]+,其中化合物10二级质谱中存在m/z 327[M+H-C4H8O4]+,结合文献[14]报道,推测该化合物为3′-methoxypuerarin,化合物14,32二级质谱中均存在m/z 285[M+H-C6H10O5]+,但化合物14的m/z 285[M+H-C6H10O5]+碎片峰经RDA裂解产生m/z 137的碎片峰,而化合物32的m/z 285[M+H-C6H10O5]+碎片峰经RDA裂解产生m/z 152的碎片峰,结合文献[12]报道,推测化合物14为3′-methoxydaidzin,化合物31为5-mydroxyononin。
化合物16一级质谱分子离子峰为m/z 463[M+H]+,二级质谱中存在m/z 445[M+H-H2O]+,427[M+H-H2O-CO]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为tectoridin。
化合物18一级质谱分子离子峰为m/z 475[M+H]+,二级质谱中存在m/z 313[M+H-C6H10O5]+,219[M+H-C6H10O5-C6H6O]+,结合文献[12-13]报道及分子结构特征,推测其为pueroside C或pueroside D。
化合物19,20一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 563[M+H]+,二级质谱中均存在431 m/z[M+H-C5H8O4]+,311[M+H-C5H8O4-C4H8O4]+,二者碎片信息基本一致,结合文献[12-13]报道,推测两化合物为formononetin 8-C-[β-D-apiofuranosyl-(16)]-β-D-glucopyranoside或formononetin 8-C-[β-D-xylopyranosyl-(16)]-β-D-glucopyranoside。
化合物21一级质谱分子离子峰为m/z 503[M+H]+,二级质谱中存在m/z 255 [M+H-C9H12O8]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为6″-O-malonyldaidzin。
化合物22一级质谱分子离子峰为m/z 459[M+H]+,二级质谱中存在m/z 255 [M+H-C8H12O6]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为6″-O-acetyldaidzin。
化合物23一级质谱分子离子峰为m/z 475[M+H]+,二级质谱中存在m/z 313[M+H-C6H10O5]+,219[M+H-C6H10O5-C6H6O]+,结合文献[12-13]报道及分子结构特征,推测该化合物为pueroside C或pueroside D。
化合物24一级质谱分子离子峰为m/z 431[M+H]+,且二级质谱中均存在m/z 269[M+H-C6H10O5]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为ononin。
化合物25一级质谱分子离子峰为m/z 255[M+H]+,且二级质谱中存在m/z 227[M+H-H2O]+,199[M+H-H2O-CO]+,137[M+H-C8H6O]+,保留时间、质谱数据与大豆苷元对照品一致,故该化合物为daidzein。
化合物26,29,36一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 285[M+H]+,化合物26二级质谱中存在m/z 137 [M+H-C9H8O2]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为3′-methoxydaidzein;化合物29,36二级质谱均存在m/z 152 [M+H-C8H6O]+,化合物36质谱数据、保留时间与鹰嘴豆素A对照品一致,故化合物36为biochanin A,根据异黄酮化合物结构及裂解特征,推测化合物29为6,8-hydroxy-formononetin。
化合物27,32一级质谱具有相同的分子离子峰m/z 271[M+H]+,化合物27二级质谱存在m/z 137 [M+H-C8H6O2]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为3′-hydroxydaidzein,而化合物32二级质谱存在m/z 152 [M+H-C8H6O]+的分子峰,且保留时间、质谱数据与染料木素对照品一致,故化合物32为genistein。
化合物28一级质谱分子离子峰为m/z 461[M+H]+,二级质谱存在m/z 299[M+H-C6H10O5]+,结合文献[12]报道,推测该化合物为8-methoxyononin。
化合物分33一级质谱分子离子峰为m/z 355[M+H]+,二级质谱存在m/z 337[M+H-H2O]+,229[M+H-H2O-C6H4O2] +,结合文献[12]报道,推测该化合物为hydroxytuberosone。
化合物34一级质谱分子离子峰为m/z 269[M+H]+,二级质谱产生m/z 254[M+H-CH3]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为formononetin。
化合物35一级质谱分子离子峰为m/z 321[M+H]+,二级质谱产生m/z 279[M+H-C3H6]+,251[M+H-C3H6-H2O]+,结合文献[13]报道,推测该化合物为corylin。
3.2 葛根水提液多成分吸收代谢研究
继续运用液质联用技术对葛根多成分在肠壁的吸收和代谢情况进行了研究,结果见表1,由表可知,葛根水提液36个成分中,17个成分可在血浆样品中检测到,表明其可以原型吸收入血;另外有19个成分未在血浆样品中检测到,表明其可能未吸收或与肠壁酶结合,发生代谢;此外在血浆样品中检测到一个代谢产物daidzin-4′-O-β-sulfate,其可能由大豆苷元或苷经肠壁酶代谢转化而来。
4 讨论
本实验通过对葛根水提液及血浆样品的检测,明确了葛根水提液多成分信息及其肠吸收情况,其中17个成分可以原型吸收入血,可初步用于中药生物药剂学分类系统肠渗透性定量评价研究;19个成分未能在血浆样品中检测到,印证了肠壁环境对中药多成分吸收产生的极大影响,故研究肠壁酶及转运蛋白对中药多成分的影响,有助于厘清中药多成分生物药剂学分类系统分类变化的机制。而对其代谢情况进行分析,只找到了1个代谢产物daidzin-4′-O-β-sulfate,同时由表1可知,葛根水提液中,除化合物33和35外,所检测到的成分多为异黄酮类成分,其化学结构相似,且已有研究表明不同异黄酮类成分之间通过体内代谢可以发生转化[16],故推测血浆样品中未检测到的成分除不吸收或微量以致无法测定外,还极有可能经肠壁代谢转化为可吸收成分。下一步通过对不吸收成分和已吸收单体化合物的体外代谢实验研究则可进一步厘清葛根中多成分代谢关系,充分阐明多成分环境中代谢对吸收的影响,为多成分肠渗透性评价定量研究奠定基础。
另一方面,中药发挥药效是其多成分对应多靶点、多途径的综合作用结果[17]。这些成分在到达体循环前的代谢变化及产生的代谢产物决定了其产生疗效与否,因此多成分吸收代谢是中药科学研究的重点。徐风等[18]提出中药药效物质的“叠加作用”,其中指出进入体内的中药多成分及其代谢物可能因为具有相同的药效基团而作用于同一靶点产生叠加效应,这就又使多成分吸收代谢研究显得尤为重要。
[参考文献]
[1] 谭晓斌, 贾晓斌, 陈彦, 等. 从肠吸收屏障网络进行中药基础研究的思路及探索[J]. 中草药, 2009(10): 1520.
[2] 平其能.中药成分的胃肠转运与剂型设计[M].北京:化学工业出版社,2010:146
[3] Amidon G L, Lennerns H, Shah V P, et al. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability[J]. Pharm Res,1995, 12(3): 413.
[4] FDA.Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system [EB/OL].[2016-11-13].http//fda.gov/cder/guidance/3618fnl.
[5] Tsume Y, Mudie D M, Langguth P, et al. The biopharmaceutics classification system: subclasses for in vivo predictive dissolution (IPD) methodology and IVIVC[J]. Eur J Pharm Sci, 2014, 57: 152.
[6] ⒀螅 隗丽, 董玲, 等. 多成分体系下中药生物药剂学分类系统的构建分析[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(23): 4479.
[7] 杨文宁, 李博, 王豪, 等. 肠 S9 温孵法研究川芎多成分肠吸收过程中的肠壁代谢[J]. 中国中药杂志, 2016, 41(7): 1188.
[8] 刘洋, 罗志强, 吕贝然, 等. 多成分药物序贯代谢方法用于川芎水煎液多成分不同阶段吸收代谢研究[J]. 中国中药杂志, 2016, 41(7): 1178.
[9] Wei Shuyong, Chen Yi, Xu Xiaoyu. Progress on the pharmacological research of puerarin: a review[J]. Chin J Nat Med, 2014, 12(6): 407.
[10] Li H, Dong L, Liu Y, et al. Biopharmaceutics classification of puerarin and comparison of perfusion approaches in rats[J]. Int J Pharm, 2014, 466(1): 133.
[11] Jung H R, Kim S J, Ham S H, et al. Simultaneous determination of puerarin and its active metabolite in human plasma by UPLC-MS/MS: application to a pharmacokinetic study[J]. J Chromatogr B, 2014,971(15): 64.
[12] Song W, Ye M. Chemistry of the Chinese herbal medicine Puerariae Radix (Ge-Gen): a review [J]. J Chin Pharm Sci, 2014, 23(6): 347
[13] 周永刚, 吴思, 毛飞, 等. 葛根中黄酮类化学成分的UHPLC-Q-TOFMS分析[J]. 药学实践杂志, 2013, 31(2): 116.
[14] 钟敬华. 基于液质联用技术的脑得生片和胃复春片物质基础辨识方法研究[D].杭州:浙江大学,2010.
[15] 张岩. 葛根组分库的建立及雌激素活性的研究[D].大连:中国科学院研究生院大连化学物理研究所,2005.
[16] Prasain J K, Jones K, Brissie N, et al. Identification of puerarin and its metabolites in rats by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J]. J Agric Food Chem, 2004, 52(12): 3708.