药剂学研究精选(九篇)

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第1篇：药剂学研究范文

【关键词】 口服药物；药物吸收；生物药学；影响因素

1 生物药剂学概要

1.1 生物药剂学内涵 20世纪60年代后，随着药物化学和药剂学研究的深入、药物动力学的产生和发展而形成此药学新学科。它是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药物效应间关系的学科。

1.2 生物药剂学研究目的 生物药剂学的研究目的是正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，以使药物发挥最佳的治疗作用。它的产生，积极地影响着药学工作者的研究思路与工作方法，为提高药物研究水平与临床应用水平产生积极的作用。

1.3 生物药剂学研究内容 生物药剂学通过定量研究不同药物或不同药物在不同个体内的吸收、分布、代谢和排泄规律及其影响因素，揭示了药物的剂型因素、人体的生物因素与药效之间的关系。对生物药剂学学科的理解，有赖于对其定义中的药物效应、剂型因素、生物因素三个要素的理解。

2 药物吸收机理

膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。药物的吸收必须通过膜转运。口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。药物的吸收机理主要分为药物膜运转和胃肠道结构分析。

2.1 药物的膜运转

2.1.1 生物膜的结构与性质 细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。细胞膜由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。其中膜脂包括磷脂、糖脂和胆固醇。生物膜具有流动性、半透性和不对称性的性质，这与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等关系密切。

2.1.2 药物转运机制 细胞通道转运是指药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的途径。药物转运机制主要包括被动转运、主动转运、膜动转运、促进扩散等。药物的转运机制是个非常复杂的过程，药物以何种机制吸收与药物的性质和吸收部位的生理特征密切相关。

2.2 胃肠道的结构 胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。

其中胃中吸收机制主要是被动扩散，口服药物在胃内停留30-40min，大部分崩解、分散和溶出。液体剂型能与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。

而小肠是药物的主要吸收部位，也是主动转运吸收的特异性部位，此外还有被动转运，小肠液的pH约5-7，是弱碱性药物吸收的最佳环境。

大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收也比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现药物吸收功能。结肠是特殊的给药部位，可作为多肽类药物口服吸收部位，大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。

3 影响口服药物吸收的生物药剂学因素

3.1 生物因素

3.1.1 消化系统因素 消化系统因素主要包括胃肠液PH值、胃排空率、肠内运行、食物影响以及胃肠代谢作用。

消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收；胃肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。与胃粘膜接触机会和面积增大的药物，在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。特别对于需立即产生作用的药物（如止泻药），胃空速率会影响药效的及时发挥。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。食物一方面可改变胃空速率，因而可以延缓或减少药物的吸收，另一方面由于进食后组织器官的血流量增加，药物的生物利用度增大。消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生的酶，能使药物尚未被吸收就发生代谢反应而失去活性，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。

3.1.2 循环系统因素 循环系统因素包括胃肠血流速度与血流量、肝首过作用、肠肝循环、胃肠淋巴系统等因素。

血流量可影响胃的吸收速度；血流量对小肠吸收影响不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但对大分子药物的吸收有重要作用。

3.1.3 疾病因素 常见的疾病因素有胃酸缺乏的患者，其胃的pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收；腹泻时，肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收等等。

3.2 药剂因素

3.2.1 药物的理化性质

3.2.1.1 药物的解离度 对弱酸性或弱碱性药物而言，由于受胃肠道内pH值的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在。细胞膜的类脂结构决定了脂溶性较大的未解离型分子容易通过。

3.2.1.2 脂溶性 脂溶性太强的药物可因难以从类脂膜中游离入水性体液中而使药物吸收率下降；因此，口服药物应具有适宜的亲水亲油性。

3.2.1.3 药物的溶出 口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。药物在胃肠道内的溶出速度直接影响药物的起效时间、药效强度和作用持续时间。

3.2.2 药物在胃肠道中的稳定性 有些药物由于胃肠道的pH值或者受消化道中菌丛及其内皮细胞产生的酶的作用，使口服药物在吸收前产生降解或失去活性。

3.3 剂型与制型因素

3.3.1 剂型与药物吸收 剂型（dosage form）中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。

3.3.2 制剂与药物吸收 制剂处方加入辅料以及制备工艺都会对药物吸收产生一定的影响。加入辅料虽然可以增强主药的均匀性、有效性和稳定性，但许多辅料对固体制剂的吸收可能会有影响，无生理活性的辅料几乎不存在而且辅料之间或辅料和主药之间都有可能产生相互作用而影响药物的吸收，这种影响采用一般的鉴别方法、含量测定及崩解度试验等不易检测出来，只有通过体内研究才能识别。辅料包括黏合剂、稀释剂、崩解剂、剂、增稠剂等等，而制备工艺则包括混合、制粒、压片、包衣等技术。

4 总 结

综述全文，药物的生物药剂学性质对口服药物的吸收有着重要的影响，其中药物的溶解性、稳定性、膜的通透性等制主要因素。同时，药物在制剂处方设计、药物结构设计、临床用药方法上应该突出生物药剂学性质的影响。

参考文献

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[2] 刘建平.生物药剂学与药物动力学[M].人民卫生出版社，2011：P1-28.

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[5] 李高，方超.药物肠道吸收的生物学研究方法[J].中国药学杂志，2002，37（10）.

第2篇：药剂学研究范文

1长循环性纳米载体

由于体内存在的防御系统，普通的药剂学纳米载体(未经修饰的)经常被当作外源性粒子，很容易地被条理化(Opsonized)并清除出体外。有时还没来得及发挥它们的功能。因此，任何多功能纳米载体的基本性质应该具有长循环性(Longevity)，应该在血循环中维持较长的时间。要维持药物或药物的长循环性质有很多重要的原因，但其中一个非常重要的原因，是使药物在较长的时间内保持药理效应发挥必需浓度水平。这样长循环负载药物的纳米粒子或微粒子就会缓慢地积累在病理部位，这些病理部位通常有受损的易漏的血管，如肿瘤、炎症或梗死区域。这种效应叫加强渗透和保留效应(Enhanced permeability andretention } EPR)，或者也叫做被动靶向性。此外，长循环效应会使载体有更长的循环时间，可以延长载体与靶细胞相互作用的时间。纳米载体通过某种合成的聚合物，如聚乙二醇( PEG)的修饰来增加长循环性，这也是增加载体长循环性的最主要策略。亲水性的聚合物链可以防止纳米粒子或载体与体液中的不同溶质相互作用。这种聚合物介导的载体保护作用也称之为立体稳定( Steric stabilization)作用。这种效应可以使载体避免被网状内皮系统(RES)条理化或快速清除，也可使聚合物修饰的纳米载体与血液成分产生斥力，或者在载体表面形成聚合物的保护层。最为保护性的聚合物，PEG具有很多优良的性质，如高的溶解度、所形成聚合物链的高度灵活性、低毒性、低的免疫原性和抗原性、对RES细胞的低富集性、对修饰载体生物学性质的最低影响性等[v]o PEG并不能生物降解，分子量低于4 x 104的PE G分子易于被肾清除。PE G很容易商业化，并具有很多分子量级别(从1 x1丁到2 x 104不等)，并且相对较容易被修饰到药物载体上。目前，有很多的化学方法去合成PEG的衍生物，并可以将这些PEG衍生物与药物或载体进行偶联来满足不同的体内需要。一些替代性的聚合物己经被用于修饰纳米粒子载体来产生保护作用，这些聚合物包括聚乙烯醇( PVA)、磷脂酰聚甘油、聚丙烯酰胺等。聚合物可以通过物理性的结合或化学的偶联修饰到粒子表面。

2革巴向配体结合的长循环纳米载体

药剂学纳米载体的进一步发展产生了靶向配体修饰的长循环纳米载体。这种载体将靶向配体和长循环材料(保护性聚合物)共同修饰到纳米载体的表面，使载体不但在血液循环中维持较长时间，并可通过表面修饰的配体与靶部位的受体通过配体月受体相互作用完成靶向过程。为了获得这种靶向作用，不同的配体己经出现，如抗体、多肤、糖基、叶酸等。例如，对于抗体修饰的脂质体，可以在一个纳米脂质体载体单元上同时连接多个抗体分子。既能保证脂质体的完整性，又可以维持纳米脂质体的亲和性和特异性。常规的抗体修饰方法包括蛋白质(抗体)结合到脂质体膜的活性基团上，另一种方法是蛋白质(抗体)与膜成分进行化学修饰，增加蛋白质的膜亲和性。配体修饰的长循环药物载体的设计有很多原因，包括:1)配体(如抗体、蛋白、多肤等)贴附到载体表面可以增加载体从血液中的清除速率，并增加在肝、脾等组织中的摄取。一旦连上保护性的聚合物，可以抵消这些清除及摄取效应。2)一些特异配体修饰的纳米载体的长循环性可以使载体更易积累到靶组织。为了使PEG化的脂质体获得更好的靶向性，可以将靶向的配体共扼连接到脂质体表面PE G上，这样配体可以暴露在在PE G链的表面，使得载体经过长循环效应后与靶细胞有更直接的接触，避免了立阻效应的干扰。实际上，很多的配体都连接在脂质体表面保护性聚合物的末端。

很多的策略己经被用于构造特异配体修饰的长循环PEG化纳米载体，以脂质体最为成熟。最初的方法是将脂质体预留活性的反应基团并暴露在水性环境中，随后配体可以与这些带活性基团的脂质体发生特异结合。另外一种方法是先合成配体PEG用旨质共扼物，然后将这些脂质共扼物掺入到脂质体的其他成分中(如磷脂、胆固醇)，进一步制备单室脂质体。第三种方法是将mPEG-SPE或配体修饰的PEG-DSPE后插入到己形成的脂质体中，并进行适当的孵育。叶酸修饰的脂质体是非常有代表性的肿瘤靶向性脂质体。多数肿瘤表面有过量表达的叶酸受体。柔红霉素或阿霉素可以包载在脂质体中，该脂质体可以递送至叶酸受体过表达的肿瘤部位。多肤如RGD，经常被共扼到脂质体的表面，靶向到整合素丰富的肿瘤血管部位。另外，抗血管生成的多肤修饰的脂质体可以作用于肿瘤部位，使肿瘤部位的新生血管生成受到抑制，从而抑制肿瘤的生长。

3束日激响应的纳米载体

长循环PEG化纳米载体中PE G与脂质体的连接可以引入一些刺激敏感的基团，当遇到肿瘤部位的特异性刺激(pH或酶)后，可以发生断裂。PEG化的脂质体并不是完全有利于药物的递送，在输送过程中它们是有利的。但在靶部位PEG的存在会妨碍脂质体与靶细胞的接触，造成药物释放的困难。如果纳米载体通过内吞(Endocytosis)途径进入细胞，PEG链的存在会阻碍内容物从内涵体中的释放及随后的胞浆释放。为了解决这些问题，可以在PEG链与脂质的中间引入易刺激断裂的键，如酷键、酰胺、酰踪键等。这些键可以响应体内的酷酶、低pH等。正常组织的pH值一般为7. 5，当到达肿瘤部位后，pH下降到6左右，会引起酰踪键的断裂。根据这一性质，人们设计出pH值敏感的纳米载体。底物肤( Substratepeptides)是对某一酶系敏感的肤段，当特异酶系接触到底物肤后，会造成底物肤的裂解。可以将底物肤引入到PEG与脂质间，并制备酶敏感的脂质体。肿瘤部位或靶部位常见的酶系包括基质金属蛋白酶(MMPs)、寡肤酶、竣肤酶、组织蛋白酶、前列腺特异抗原(PSA) ,凝血酶等。各学者也通过这些酶的刺激，设计出多样的酶敏感的纳米载体。Hp值、酶等都属于内源性的刺激，而外源性的刺激也己经广泛的应用于纳米载体的设计和靶向递送中。代表性的外源刺激包括磁场、光、热等。根据这些刺激可以产生磁敏感的纳米载体、光敏纳米载体或热敏纳米载体。有些纳米载体可以同时应用一种或多种刺激进行触发。刺激响应纳米载体的出现使得纳米载体进一步丰富了纳米载体的功能及性质。

第3篇：药剂学研究范文

关键词： 药剂学实验教学 研究性实验 教学改革

药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用的综合性应用科学技术，具有很强的实践性、应用性。不仅要求学生掌握药物剂型和制备理论、生产工艺技术及质量控制的基础知识，而且要求学生初步具备制剂设计和制备的能力及分析和解决制剂质量问题的能力。目前的药剂学实验教学多以验证性实验为主，内容多为普通剂型的制备实验和基本仪器设备使用技能训练，与药剂学发展前沿相脱节。学生自主学习的积极性不高，而且对制剂设计、制备与质量检验缺乏系统的训练，不利于创新能力的培养。因此，改革传统的药剂实验教学内容和模式已成为当务之急。近年来，我们在药剂学实验教学中开展了研究性实验，旨在为实验教学的改革及培养学生创新能力提供有益的探索。

1.药剂学实验教学中开展研究性实验的实施步骤

本次教学改革选择紧跟药剂学发展前沿、具有前瞻性的课题――治疗糖尿病药物的缓控释制剂的设计、制备与质量检验为研究题目，让学生尝试综合应用已掌握的基本知识与技能，查阅文献并进行实验设计。实验方案进行可行性论证后进行实验，使学生掌握缓控释制剂的处方设计与制备及质量控制方法，并体验探索性科学研究的乐趣。

1.1学生的组织形式及指导教师的工作指导。

学生根据自己的意愿或研究兴趣组成研究小组，每组2―3名学生，每位教师负责指导2个研究小组。研究课题由指导教师定为“盐酸二甲双胍缓释片与肠溶片的制备与质量检验”。在实验开始前，由指导教师对教学模式进行说明，并对研究课题和科研基本步骤进行简单讲座或指导，然后由学生查阅文献资料并进行实验设计。实验开始前，指导教师向学生介绍实验室主要仪器和设备的性能、用途及操作规程；在选择、使用实验用试剂时，给学生以参考性指导建议；协助学生处理实验过程中出现的各种问题，并指导学生完成实验总结及简单的实验论文撰写。

1.2查阅文献与实验设计。

要求学生自主查阅文献，了解盐酸二甲双胍药物新剂型的研究进展，了解缓释\肠溶制剂的常规制备方法和工艺及制剂质量标准的常规检测项目。在完成综述的基础上，要求学生运用已经了解的凝胶骨架片和肠溶片的制备处方\工艺来设计盐酸二甲双胍缓释片和肠溶片的处方及制备工艺并，运用已经掌握的药物鉴别、检查与含量测定方法，对盐酸二甲双胍缓释片与肠溶片的质量检验进行实验设计。实验设计以学生研究小组为单位完成，由指导教师协助进行可行性论证。

1.3实验实施。

课题实施是实行研究性实验的核心内容。在实验实施前，由指导教师协助学生进行实验的准备工作，包括所需的原料药、医药辅料、实验试剂和各种实验仪器设备。实验以学生研究小组为单位进行，指导教师协助学生进行有效的统筹规划，既保证实验顺利进行，又节约实验时间，还协助学生处理实验实施过程中出现的各种问题。

1.4实验总结和考评方法。

实验结束后，指导教师指导学生进行实验总结。要求学生提交实验报告，主要内容包括实验目的、实验原理、实验内容、结果与讨论。重点要求学生详细记录实验项目与实验步骤，准确描述实验中观察到的现象和遇到的问题及解决方案和思考。实验过程结束后，指导教师及所有学生进行总结讨论会，总结本次研究性实验的收获和经验教训，提出改进的建议等。

衡量学生的实践水平应从多方面考核，因此我们将药剂学研究性实验评分项目具体确定为文献综述、实验设计方案、实验技能和实验报告四个方面。文献综述（满分20分）主要考查学生文献检索和对信息进行分类总结的能力；实验设计方案（满分20分）主要考查实验方案的设计是否合理；实验技能考核（满分40分）主要考查实验操作是否规范，仪器设备的选择与使用是否正确，能否将理论和实践相融合；实验报告（满分20分）要求实验报告应实事求是，书写工整，条理清晰。

2.药剂学实验教学中开展研究性实验的效果与体会

2.1激发了学生的学习兴趣，提高了学习的主动性和积极性。

以往的验证性实验课多采用教师讲解或演示实验，学生模仿或重复实验的教学模式，限制了学生的操作能力和独立思考能力的发挥。研究性实验给了学生自由发挥的空间，从设计实验到实验报告撰写的全过程中，学生的积极性和主动性得到了充分发挥。学生常常为了一个实验步骤查阅大量的参考文献，从中筛选出最佳方案。

2.2增强了学生的创新意识和实践能力。

开展研究性实验增强了学生的创新意识，培养了学生的实践能力。与验证性实验不同，研究性实验强调学生自行设计、自行实施和总结实验。在课题实施过程中，学生能够根据缓释片出现的质量问题积极思考，做出合理分析并及时进行处方调整，反复实验探索最优处方工艺。学生们积极探索的精神和创新意识的发挥远远超出教师最初的设想，值得肯定和进一步发扬。

2.3培养了学生的科研素质。

科研素质的培养是素质教育的重要方面，学生意识到进行科研工作需要有选题的创新性、作风的严谨性和工作的艰苦性，深知科研成果的来之不易，只有通过扎实、艰苦和坚韧的工作，才能取得一定成绩。通过教师的指导，学生了解了从选题、设计、实施到结果分析、论文撰写等从事科学研究的过程，为今后从事科研活动打下了坚实的基础。

2.4提高了教师的自身素质和执教能力。

通过对学生自行设计性实验的指导，指导教师提高了自身素质和执教能力。要想给予学生正确的指导，教师自身应具备较好的科研素质和渊博的知识，还要具备较好的指导技巧。既不能限制学生的创新能力，又要避免学生设计难于实施或没有实际意义的课题，对学生自发的创新和探索给予积极的鼓励和良好的引导。

综上所述，通过药剂学实验教学方法的改进，充分调动了学生的主动性和积极性，提高了学生分析问题、解决问题的能力，不仅使学生的基础知识更加扎实，整合了学生的知识构架，促进了多学科知识的交叉与融合，而且培养了学生的创新精神和创新能力，是培养高质量、高素质人才的重要手段。

参考文献：

［1］贾乙，唐渊，刘雅等.药剂学实验教学改革的实践［J］.中国医药导报，2010，7：87-88.

［2］康慧群.药剂学实验教学现状及改进方法［J］.现代医药卫生，2010，26，（11）：33-34.

第4篇：药剂学研究范文

【关键词】盐酸二甲双胍；高效液相色谱法；血药浓度

盐酸二甲双胍(metofrminhydrochloride，MH)是双胍类降糖药，可用于单纯饮食控制和/或运动疗法血糖水平未得到满意控制的Ⅱ型糖尿病病人；亦可作为单用磺脲类或盐酸二甲双胍治疗 血糖水平未得到满意控制的Ⅱ型糖尿病病人的二线用药的降糖药。主要机制为抑制糖的吸收、增加糖的利用和异生，与磺脲类降糖药相比，盐酸二甲双胍不增加体重。且耐受性好。对于血中盐酸二甲双胍其浓度测定，国内外多见报道[1]。本实验依托各相关文献研究的基础，改良并建立起一种高灵敏度且操作步骤简单的高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍血浆浓度的方法：

1试药与仪器

1.1药品与试剂

盐酸二甲双胍片剂制粉，含量99.6％(贵州天安药业股份有限公司提供)；内标苯乙双胍(山东科源)；高纯色谱级别乙腈；MKP、N,N-二乙基乙胺、发泡粉(天津）、磷酸等均为分析纯；三蒸水为本药剂科室自制。

1.2仪器

日本岛津LC-6A型高效液相色谱仪，sPD 6AV紫外可见光检测器(日本岛滓)，LG-6A泵和C-R6A积分仪、CT06A柱温箱、手动进样阀，WH-2000色谱工作站；AG285电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；恒温水箱（江苏中大420型）；DT5-2自动平衡台式离心机(北京时代)；XW-80A旋涡混合器(上海琪特分析仪器有限公司)，微量进样器。

2方法与结果

2.1色谱条件

色谱柱为lunaC18(4.3mm×280mm，6μm)，流动相为：乙腈一磷酸盐缓冲液(31.25mmol/l)为62:38，流速为0.9ml/min。，柱温为37℃，检测波长为305nm。实验表明，在上述色谱条件下血浆中杂质对盐酸二甲双胍的测定无干扰。

2.2标准溶液的配制

精密称取阴凉存放的粉剂盐酸二甲双胍50mg，双蒸水稀释溶解于容量瓶中，继续加双蒸水至50ml刻度并混匀，储备液(1g/L)保存备用。以此为母液基础，逐级梯度稀释，将之定浓度为0.5、1、2.5、5、10、25、50mg/L各系列标注浓度。将内标物苯乙双胍精确称取10mg，溶解于50ml容量瓶中，三蒸水稀释至刻度混匀制备得到苯乙双胍储备液；再吸取苯乙双胍储备液5ml，置于容量瓶中，用25ml双蒸馏水稀释至刻度，混匀，制备得浓度为40mg/L内标标准液。

2.3血样采集与预处理

口服盐酸二甲双胍且无其它合并用药一周以上患者，晨起空腹静脉采血，注入EDTA抗凝真空采血管，离心3000rpm/min，10min，分离血浆。精密量取血浆样品0.2ml，加入100ul 10%高氯酸振荡混合，置1.5ml的EP-Tubes管中，加入内标溶液20μl，振荡混合均匀，再精密量取加入乙腈0.18ml，旋涡混合2min，放置5min；13000rpm离心时间为20min，取其上清液20 微升进样。

2.4方法学验证

2.4.1专属性

我们发现基于上述色谱条件下，盐酸二甲双胍和苯乙双胍的保留时间分别为5.5min和13.5min，两组分之间呈峰形对称，其标准像达基线分离。血浆中内源性物质如实验研究所示未显示影响二甲双胍、苯乙双胍出峰时间及高程。

2.4.2标准曲线及线性范围

本实验研究中我们分取梯度浓度各级别浓度的标准液，用阴性对照血浆按10倍稀释的方式，制得浓度分别为0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、及50mg/L的盐酸二甲双胍血浆样品，按2.3项下依照本实验提供样本和研究方法操作，分别记录各组分峰高、色谱图，用统计软件计算峰高比（也有文献用grams进行分峰，计算两峰的面积比值）。设定横坐标为MH血浆浓度数值，纵坐标为待测物与内标物的峰高比值，根据试验数据进行最佳配线，配线后进行F测验显著性，并采用加权最小二乘法求回归运算，求得标准条件下常规直线回归方程，即标准曲线为Y=0.6998C+0.0007(r=0.9697)；根据标准曲线，本方法的线性范围为0.08～6.00mg/l。

2.4.3准确度

阴性对照血浆制备浓度分别为0.075、1.0及3.75mg/L的MH血浆样品，按2.3项所示方法操作测定，与标准测量曲线同时进行，由同日的标准测量曲线精确到0.01位数求出各样品的浓度，对比所求得的浓度与已知浓度，计算样品的方法其回收率见表1。

表1血浆中盐酸二甲双胍的绝对回收率(x±s，n=5)

P

2.4.4精密度

在日内和日间(5天)对应每种浓度做样品，分别于日内间隔2h测定数次，并连续测定数日记录色谱图，求得日内和日间相对标准偏差。测定的日内变异(n=7)其盐酸二甲双胍浓度分别为3.75，1.0及0.075 mg/L；测定的日间变异(n=7)其盐酸二甲双胍浓度分别为3.75，1.0及0.075mg/L时，两者的RSD见表二。

表2血浆盐酸二甲双服的实验方法精密度(n=5)

2.4.5检测限值

用浓度为0.5mg/L盐酸二甲双胍标准溶液配置浓度分别为0.015、0.03、0.045 mgL的血浆样品，预处理后进样：以空白血浆为对照，按信噪比S／N=2测得本方法中盐酸二甲双胍的最低检测限为0.6ng；根据实验精密度的要求，在本实验条件下，测得人血浆中盐酸二甲双胍的最低定量浓度为45g/L(n=5，RSD=9.18％)

3 讨论

国内外文献报道有关测定血中MH药物浓度的方法,有实验研究方法多种但有的手法繁复，耗时长，有的操作简单却数据有失精准，却以高效液相色谱法应用最为广泛并且最为准确和简便。我们采用10%高氯酸作为蛋白沉淀剂，沉淀后能直接进样测定，简化了样品处理过程。本方法简便、快速、准确、专一性好，可用于盐酸二甲双胍的血药浓度测定。因MH是双胍类降糖药其极性较大，其保留反相色谱中能力较弱[2]。本实验创新改用离子对色谱法利用二甲双胍与发泡剂（SDS）能直接结合为离子对而保留反相色谱中能力得到大幅度增强，在试验中确定其适宜浓度均为0.1％，配制乙腈-磷酸盐缓冲液作液相低压梯度流动相，如有气泡产生，用脱气机处理，尽量避免压力变动。本研究中选用0.40ml乙腈与0.40ml血浆混合，高速离心，取上清液进样，其标注计算曲线图形显示基线本底较低，分离效果好。与文献对比，避免了血样用量大、处理环节多而繁杂等缺点[3]，同时还可以保证一定的测定灵敏度，而且实验操作手法简便，可以考虑作为MH血药浓度的一种常规测定方法，亦可应用于临床及药剂科药物动力学的研究。

参考文献

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[2]魏敏吉,张慧琳,康子胜.一种快速灵敏测定人血清中二甲双呱含量的方法[J].中国新药与临床药理,2003,19(6):443-446.

[3]郑宝忠,窦学梅,肖淑华.复方盐酸二甲双肌胶囊在人体内药物动力学和生物等效性研究[J].天津药学,2OO6,l8(3):1-4

第5篇：药剂学研究范文

【关键词】 金莲花；提取工艺；药理学；研究进展

Abstract Trollius chinensis Bung is a kind of commonly used drug in traditional Mongolian medicine and enjoys great application value in pharmacognosy， pharmaceutical chemistry， pharmacology， pharmacy and clinics. There are extensive foreground to develop new drugs from it. The main active composition of Trollius chinensis Bung is ketoflavin， which is provided with antibacterial and antiviral effect. Besides， some preparation of Trollius chinensis Bung have been used in clinic. The article consult literatures at home in recent years and summarizes the extraction technology and the development in pharmacology research on Trollius chinensis Bung in order to provide the reference basis for clinical application.

Key words Trollius chinensis Bung; Extraction technology; Pharmacology; Development in research

蒙药金莲花为毛茛科植物金莲花（Trollius chinensis Bung）的干燥花[1]。蒙药名为阿拉藤花-其其格，是一种应用历史悠久的传统蒙药，主要分布于内蒙古东部、吉林西部、辽宁、河北和山西等地。金莲花属植物共25种，《中华本草》将4种植物—矮金莲花、短瓣金莲花、宽瓣金莲花及金莲花作为药用金莲花的植物来源。金莲花始载于清代赵学敏所著《本草纲目拾遗》[2]。蒙医药理论研究表明“阿拉藤花-其其格”具有愈伤、燥脓、止腐、止血、清热、解毒之功效，用于创伤、外伤感染、血“协日”性眼患、咽喉热[3]。现代医学研究表明，金莲花属植物多具有抗炎、抗病毒等作用，在医药领域的应用前景非常广阔。

自上世纪七十年代以来，已有不少关于金莲花在生药鉴别及其采集加工、化学成分及其有效部位、药理作用、临床应用、茎叶药用可行性研究等方面的报道。本文对金莲花的提取工艺和现代药理学研究进展作一综述。

1 金莲花的提取工艺研究

金莲花中主要含有黄酮类、有机酸类、生物碱类及其它物质，截至到目前研究为止，大多数研究者认为黄酮类物质为金莲花发挥药理作用的主要成分[4]。综合查阅近几年的文献，发现关于金莲花提取工艺的研究主要有醇提法、水-醇提取对比法和其他提取方法，现分别叙述如下。

1.1 醇提工艺研究 高英等[5]应用均匀设计与正交设计两种方法对金莲花提取工艺进行研究，考察不同提取条件下的提取率及样品中总黄酮的含量，实验考察了4个因素，即乙醇浓度(%)、溶剂用量(倍)、回流时间(小时)和浸泡时间(小时)。结果表明，金莲花的最佳提取工艺为65%的乙醇浸泡3小时，由于其余两个条件几乎无影响，可按实际实验时的需要取值。苏志伟等[6]采用正交设计方法，以总黄酮为测量指标，通过研究得出金莲花的最佳提取工艺为65%乙醇提取3次，每次2小时，每次10倍量的乙醇。除此之外，杨雅信等[7]也采用了70%的乙醇液提取金莲花中的总黄酮。

1.2 水-醇提工艺对比研究 叶绍明等[8]选用水、95%乙醇和60%乙醇作为提取溶媒，采用正交设计法考察金莲花的最佳提取工艺，即用10倍量60%乙醇回流提取3次，每次1.5小时，测定提取物的总黄酮浓度为4.612%。林晨等[9]也选用水、60%乙醇、95%乙醇作为溶媒进行正交试验，得出了类似的结果。除此之外，白云娥[10]比较了水提工艺和醇提工艺对金莲花中总黄酮的提取率，结果表明，水提取工艺优选为10倍加水量，浸泡0.5小时，煎煮2小时，煎煮3次，出膏率平均为45.158%，总黄酮含量平均为7.632%；醇提取工艺优选为12倍加醇量，用65%乙醇提取3次，每次1.5小时，出膏率平均为44.286%，总黄酮含量平均为14.561%。实验表明，醇提取工艺的出膏率与水提取工艺的出膏率相近，但从提取物的总黄酮含量来看，醇提取工艺的总黄酮含量明显优于水提取工艺的总黄酮含量。

1.3 其它提取工艺研究 除以上两种主要方法外，罗丽荣等[11]采用微波辅助水提法从金莲花中提取有效药用成分总黄酮；另外，刘丽娜等[12]也采用单纯的水提取法对金莲花的提取工艺进行研究。以上实验的研究都得到了较为满意的结果。

综上所述，不同提取时间和不同浓度乙醇对总黄酮提取率有很大影响，不同的提取溶媒和方法对总黄酮含量也有影晌。采用醇提的方法较为普遍，而且提取效果较水提法和其它方法更好，可以作为金莲花中黄酮类物质提取的推荐方法。

2 金莲花的药理作用

2.1 抗菌作用 体外抑菌试验结果表明，金莲花是一种抑菌谱较广的中草药，其提取物在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抑菌作用，如对绿脓杆菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌、卡他球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、福氏杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌等均有较强的抑制作用[13]。

林晨等[9]测定了金莲花3种溶媒提取物的抑菌作用，结果表明水和60%乙醇提取物对革兰氏阳性菌的抑菌作用明显大于革兰氏阴性菌，特别是对葡萄球菌的抑制作用更强，推测金莲花主要有效抑菌成分的作用部位可能在于细菌的细胞壁上。此外，还发现提取物中总黄酮含量高低与抑菌效果未表现出明显的相关关系。随后张丽娟等[14]研究发现，金莲花蛋白提取液对变形杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌和产气杆菌均有不同程度的抑制作用，并且金莲花蛋白提取液在蛋白浓度大于1.25g/L时有显著抑制变形杆菌和伤寒杆菌的能力，具有中等强度的抑制产气杆菌、大肠杆菌的能力，而对金黄色葡萄球菌没有抑制作用。由此也证明了黄酮类物质不是抗菌的唯一有效成分。

2.2 抗病毒作用 温云海等[15]用金莲花水浸提取液以Hep-2为受试细胞做抗病毒研究，实验结果表明，金莲花水浸液对Hep-2的毒性与其浓度成正比，浓度小于3.905mg/mL时，细胞生长正常，可维持一周。浓度为3.905mg/mL时，对(Ad)7、21、Echo18和Polio I型病毒无作用；而在一定条件下，对CoxB 3变异株有很强的作用，对CoxA 24有一定作用。林秋凤等[16]从金莲花的干燥花中分离出原金莲酸、荭草甙和牡荆甙，并对这3个化合物及总黄酮提取物进行抗病毒试验，结果表明，总黄酮对呼吸道合胞病毒、A型流感病毒和副流感病毒只有弱的抑制作用，而原金莲酸对A型流感病毒有较强的抑制作用，其IC50为184.2μg/mL，治疗指数（TI）为4.0μg/mL；荭草甙和牡荆甙对副流感病毒有强抑制作用，其IC50分别为11.7和20.8μg/mL，TI分别为32.1和16.0。除此之外，苏连杰等[17]研究了金莲花醇提取物对流感病毒感染小鼠的保护作用，并观察了金莲花醇提物的体内的抗病毒作用。

2.3 抗氧化作用 唐津忠等[18]报道，长瓣金莲花中的黄酮类化合物对猪油有一定的抗氧化作用，随着提取物添加量的增加，其对猪油的抗氧化作用增强，两者在试验剂量范围内呈正相关，其抗氧化作用可以与人工合成抗氧化剂BHT相似，优于VE的效果，而且提取物中的黄酮类化合物与VC有较好的抗氧化增效作用。这显示了长瓣金莲花中的黄酮类化合物在食用油脂抗氧化方面的巨大潜力。

周欣等[19]以VC为阳性对照药物，系统的研究了短瓣金莲花总黄酮及其它4种指标性成分的抗氧化活性。结果表明，短瓣金莲花总黄酮和4种黄酮苷类化合物在体外对DPPH·、OH·、O2·具有较强的清除作用，同时对大鼠红细胞的氧化性溶血也有较强的抑制作用。除此之外，魏红等[20]也考察了金莲花、陈皮、甘草和杭菊这4种中药材中的黄酮提取物对DPPH·、OH·、O2·自由基的清除作用，结果表明，金莲花黄酮提取物对3种自由基的清除能力均较强，是一种优良的天然自由基清除剂。

3 展望

金莲花的蒙医药方面应用历史悠久，在现代药学研究方面更是取得了令人乐观的进展。多年来，学者们在生药学性状鉴定、化学成分的提取、分离、鉴定等方面获得了肯定的成果，明确了其主要有效成分是黄酮类，在药效学方面证明其具有抗病毒和抗菌等药理作用。如果进一步应用现代化手段深入研究，将会提高金莲花的生物利用度，并确定其疗效、不良反应，以便使该属植物得到更好的开发与利用。

参考文献

[1] 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草(第七卷)[M].上海:上海科学技术出版社，1999:277.

[2] 赵学敏.本草纲目拾遗[M].北京:人民卫生出版社，1963:203.

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[5] 高英，李卫民，伍淑华，等.均匀设计与正交设计在金莲花提取工艺筛选研究中的比较应用[J].中国实验方剂学杂志，2002，8(1):1-3.

[6] 苏志伟，田鹤，马英丽，等.金莲花中总黄酮提取工艺的研究[J].中草药，2007，38(6):850-851.

[7] 杨雅信，张贵君.金莲花70%乙醇提取液中黄酮碳昔类成分的研究(Ⅰ)[J].黑龙江医药，2006，2(19):93-94.

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[10] 白云娥，漆小梅，高品一，等.金莲花水-醇提取工艺比较[J].中成药，2007，29(10):1521-1523.

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[12] 刘丽娜，蒋柏泉，白兰莉.水提法从金莲花中提取黄酮的研究[J].江西化工，2006，(2):46-47.

[13] 叶云峰，彭勇，付岗，等.药用金莲花研究新进展[J].中国现代中药，2007，9(3):29-32.

[14] 张丽娟，张贵君，李仁伟.金莲花蛋白超声提取工艺优化及其抑菌活性的初步测定[J].天津中医药，2007，24(1):63-65.

[15] 温云海，林岳生，黄海，等.金莲花水浸提取液抗病毒的实验研究[J].中华微生物学和免疫学杂志，1999，19(1):21.

[16] 林秋凤，冯顺卿，李药兰，等.金莲花抑菌抗病毒活性成分的初步研究[J].浙江大学学报(理学版)，2004，31(4):412-415.

[17] 苏连杰，田鹤，马英丽.金莲花醇提物体内抗病毒作用的实验研究[J].中草药，2007，38(7):1062-1064.

[18] 唐津忠，鲁晓翔，陈瑞芳.金莲花中黄酮类化合物的提取及其抗氧化性研究[J].食品科学，2003，24(6):88-91.

第6篇：药剂学研究范文

目前，世界上很多的国家都在研制新的药品，新药研究本身就存在着巨大的风险，怎样把把控这种风险，是目前人们最关注的问题。药物经济学已经在医学的各个领域中被应用，新药研发怎样去利用药物经济学，是本文论述的重点。

关键词：

新药研发；药物经济学；应用研究

药物经济学已经在医学上的各个领域被广泛的应用，但在应用的过程中也存在着许多的问题，需要考虑的药物的有效性和安全性，同时也需要把药学的经济价值考虑在其中。世界上很多的国家都在研制新的药品，新药研究本身就存在着巨大的风险，怎样把控这种风险，是目前人们最关注的问题。在新药研发的过程中，对药物经济学的使用主要体现在加强制药企业对研发资源的使用率，使制药企业的生产率和投资的回报率都能得到相应的提高。

1新药研发的现状

目前，新药研发市场的前景很好，但同时也面临着许多的现实问题。首先，新药的研发存在着一定的风险，研发的过程比较漫长，并且还不能保证研发的结果是否能够成功，大量的数据显示，新研发的药物上市率非常的低，5个临床研究的化合物最后只有一个得到最终的审批。同时，在新药的研发中投资巨大，但得到的回报相对来说要少很多。

2药物经济学在新药研发中的应用

2.1提供研发项目的选择

在药物经济学的指导下，在新药研发上能够有明确的目标。在新药的研发中必须要考虑研发资源的优化性，要提高研发过程中的技术效率和分配效率，药物经济学在一定程度上能够明确研究的方向，对哪一行的药物进行研发能够实现利润最大化。在研发新药的过程中，临床实验的投资巨大，如果研发的项目不能够迎合市场的需要，就会造成巨大的经济损失。用药物经济学做指导，能够准确把握市场的动态，研究市场上最受欢迎的药品，这样不仅能够提高新药研发的方向，在一定程度上还减少了资金的浪费。

2.2及时终止不合理药品的开发

药物经济学及时的对新药研发过程中的失败以及亏损做总结，对一些不合理的药品研发项目及时的终止，降低研发的消耗成本。大量研究调查的数据表明，在中途停止对药品的研发能够节省大量的研究成本，并且还能够为制药企业提供分析报告，为下一个研发项目提供参考和意见。

2.3为新药研发提供经济学依据

药物经济学的分析结果不仅能为医院提供可靠的药物价值，还能为患者提供可靠的价值参考依据。对购买者而言，能够更加准确的掌握药物的功效以及成本价值，能够提高药物的市场销售率，使新研发的药物在市场上能够有一定的保障。这是由于药物经济学能够将所有获得药物价值进行整理和分析，为新药的开发提供参考的数据，不仅使制药企业能够在一定程度上获得利益最大化，还能使购买者的及时掌握药品的相关信息，促进新药开发市场的发展。

2.4为新药研发提供新的思路

研发新药物不仅仅是指研发出具有新的治疗效果或是更好的治疗作用的药物，而且还能同时降低药物的成本，为新药的开发提供新的思路，不仅能够提高药物的治疗效果与使用率，还避免了资源的浪费。

3在研发药物过程中对药物经济学的评价

3.1临床实验模型

临床实验模型是对药物作用、病程和实验者间的差异利用一组数学的关系的技术来进行合成和分析，对概率的应用参数进行描述[1]。

3.2投资评估

投资评估除了对药物经济学设计的投资方案进行评估，还能够对对临床实验中的增量收益进行相应的评估，提出了药物的可用性以及安全性，对药物的最后成本与效果进行分析和评估。

3.3阈值的分析

阈值分析主要是通过数据信息来了解所研发新药物的一些基本信息，阈值的简单分析主要包括两种分析的方法，一种是描绘标准成本曲线，一种是标准质量调整生命年曲线，这两种分析的方法作用是用来描述研制的新药与已经上市的药物之间的参数，对上市药物的参数进行对比分析，为决策者提供可靠的参数值以及更加准确合理的经济学模型[2]。

4结语

随着科技不断的发展进步，医学也在不断的发展与进步，药物经济学在制药企业中必须受到重视，运用药物经济学的理论更好的去指导新药的研发工作。相关的政府部门应该大力提倡在新药的研发中运用药物经济学的知识，提高制药企业的药品研发质量，节约在新药研发中的经济成本，为新药开发的有效性提供保障。药物经济学在新药研发中将会成为一个很好的应用指南，为我国新药开发市场提供有力的保障。

作者：扶柏柯 晋纪红 单位：上海现代哈森（商丘）药业有限公司

参考文献：

第7篇：药剂学研究范文

1、如果去美国读商科专业，一般商科专业的研究生大概都是一年制。像金融、会计这类专业最短的大学只需要9个月。

2、美国研究生读统计学：统计学专业最短的学制是一年的，比如耶鲁大学;稍微有些长的是12到18个月，比如斯坦福大学，而且如果超过三年就不能毕业了。最长的统计学专业学制不会超过2年。

3、美国研究生读建筑学：同统计学专业一样，最短的是一年，最长的两年，但每个学校的课程设置都是不同的，比如宾大的建筑学专业一般来讲都是一年，但也有可能持续三年半。

4、美国研究生读法律：中国学生申请LLM的比较多，JD专业相对来讲比较少，而LLM专业大部分学制都是一年，极少数有两年的学制

（来源：文章屋网 ）

第8篇：药剂学研究范文

关键词：药房  药师  药学服务

        药房是医院一个重要的服务窗口,是与患者接触最多的一个部门。面对众多病种，药学服务工作要求越来越高，难度越来越大。药学服务是药师应用药学和临床医学知识向公众以药物治疗的安全性、有效性与经济性，实现改善和提高病人生活质量为目的。这些工作都是由药师来完成，工作做得好坏直接关系到整个医院的医疗质量，因此如何做好医院药学服务工作，提高服务质量，是我们每个药房工作者需要思考和关心的问题。

        1  医院药房药学服务的现状

        1.1传统的工作模式  现绝大多数医院药房仍只是保证药品供应及调剂为主的工作模式，药师的主要工作是负责审方、调配、核对、发药等常规工作，药师与患者的交流机会甚少,小小的发药窗口和短短的发药时间也难以对患者进行全面、详细的药学服务。患者因药学知识缺乏,又长期得不到良好药学服务,以至于患者常出现误服、滥用药物等，药源性疾病频频发生，严重危害人的健康。

        1.2医院对药房药师要求不高  在我国绝大多数医院药房能完成药品供应和调剂等日常工作, 把医师的处方调配好，不发生差错, 医院就会认为药房工作基本完成任务。尽管有的医院药房开展用药咨询服务，但只局限于有寻求咨询的患者, 且向患者介绍的只是药物的用法用量和一般注意事项等，对于患者用药史、治疗药物的临床评价等还不够深入探讨，医院也很少有这方面要求。

        1.3社会对药师缺乏信任感  社会普遍存在着一个问题, 大多数患者宁肯相信医生, 也不相信药师。如若医生没有按药品说明书的用法用量开具处方，药师在调配处方时予以纠正，患者常常不认可，对药师并不信任。这种传统观念直接影响药师参与疾病治疗和药学服务的转型[1]。

        1.4医院对药房执业药师重视不够  在我国有个普遍存在的问题, 在药厂、药店都要求有执业药师，执业药师是药厂、药店的准入资格。而在医院工作的执业药师不能充分利用和体现，把医院执业药师资源闲置起来，医院药房的执业药师很难得到重视和重用，使得很多药师失去考执业药师的信心和勇气，也失去了提高药师业务水平的机会。

        1.5医院对药师的价值认识不足  医院普遍认为药房药师工作简单，重复性强，技术含金量低，只要不发错药品、不写错用法用量就行，而且药学服务不能直接体现经济效益和社会效益，难以得到医院的重视，谈不上建立有效的药学服务工作体系，更谈不上有梯队地培养药学服务的专业人才了。

        1.6药师的临床业务水平有限  由于我国的药学教育体制的原因,在校时主要学习药学理论,临床药学知识匮乏。在医院药学工作中从事单调、重复的药品调剂工作，再加上新药层出不穷，使其所学专业知识趋于老化，让他们参与指导临床合理用药的工作有点勉为其难[2]。与临床有点脱钩。

        1.7药师更新药学知识不够  由于药房药师整日忙于调剂工作,与医生相比，外出学习或进修少,作为药师在医院主要每年进行简单的“三基”理论考试。药房药师既缺乏对药学专业知识更新的动力,又得不到医院应有的重视，业务水平难以提高。

第9篇：药剂学研究范文

1中药含砷剂的概述

1.1一般特性含砷中药制剂主要包括雄黄、砒石和

砒霜。

1.1.1雄黄主要成分为二硫化二砷(As2S2,As4O4),辛、温、苦;有大毒,归心、肝、胃经。具有解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟的功能[1]。

1.1.2砒石主含三氧化二砷(As2O3),大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。外用蚀疮去腐,内服截疟,祛痰平喘。

1.1.3砒霜为纯净的As2O3,大热,辛、酸;极毒,归肺、脾、胃、大肠经。具有劫痰,杀虫,蚀腐肉的功能。

1.2药理作用研究表明中药含砷剂可抑制构成细胞代谢的巯基酶系统,因而对生长迅速的肿瘤组织及胚胎组织具有抑制作用。此外中药砷剂还具有抗病原微生物作用以及抗疟作用。

1.3代谢砷剂虽有毒,但亦是人体必需的微量元素之一。适量的砷剂可刺激生血,促进细胞生长、繁殖等,成人需要量为12～25 μg/d。砷剂进入人体后,约95%～97%与红细胞内血红蛋白结合,24 h内分布至肝、肾、肺、胃肠道及脾脏等全身各器官与组织中,由于砷与含巯基(―SH)的结构蛋白具有高度的亲和力,且经消化、泌尿道排泄较慢,故易在体内积蓄,导致慢性中毒。

1.4 毒、副作用中药砷剂对中枢神经系统、心血管系统及消化系统均有毒性,易致人死亡。还可诱发肿瘤,通过胎盘损及胎儿。用白信(白色砒石,部分由雄黄经燃烧升华、冷凝所得As2O3)煎剂和西黄耆胶悬液给小鼠灌胃,LD50为0.144 g/kg;红信(含有杂质的信石,应用宜再加工)以同样的剂型给小鼠灌胃,LD50为0.242 g/kg。雄黄小鼠急性毒性试验显示西黄耆胶混悬液的LD50为3.207 g/kg,灌胃后可立即死亡,肝肺充血。我中心观察了经灌胃给药的雄黄和水飞雄黄对小鼠的急性毒性,两者对小鼠的LD50分别为53.40 g/m2(16.29 g/kg)与56.74 g/m2(17.31 g/kg)。

1.5含砷中药方剂含砷中药制剂一般不入汤剂,内服入丸、散剂型。1995版药典中含雄黄的中成药有丸、散、片、锭等剂型共19个品种。在临床常用的中成药或内服方剂中,六神丸、牛黄解毒片(丸)、紫金锭、珠黄散、牛黄抱龙丸、牛黄保婴丸、安宫牛黄丸、至宝丹、行军散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黄,主要功效为清热解毒、开窍祛浊或解毒消痈,均在急性病证中使用,故具有用量小、疗程短、使用相对安全的特点。中华药典以外的制剂有数十种之多,如梅花点舌丹、清热消炎丸、清黄散等。

2中药含砷剂治疗白血病的临床应用

2.1中成药的应用

2.1.1六神丸由牛黄、雄黄、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍组成。天津市中医院血液组[2]最早应用六神丸治疗白血病10例,其中急性3例,慢性7例。用量: 90～120粒/d,分3～4次口服,结果CR 2例,PR 1例,进步5例。其后相继有六神丸配合HOAP治疗急非淋以及抗白血病复发的文献报告,均有一定疗效。

2.1.2牛黄解毒片由雄黄、牛黄、冰片、生石膏、大黄、黄芩、桔梗、甘草组成。上海市白血病防治研究协助组[3]曾用此药治疗慢粒15例,6～8片/d,分2次服,维持量4～6片/d,有效率达86%。临床观察表明久服可引起肝功能损害及骨髓抑制,连续服用不宜超过半年。

2.1.3青黄散青黛、雄黄组成。周霭祥等[4]用青黄散(两药比例9∶1,研末装胶囊或压片)治疗25例慢粒,诱导缓解6～14 g/d,维持缓解3～6 g/d,均分为2～3次服,结果CR 18例,PR 7例,总有效率100%。其后周氏运用青黄散(两药比例7∶3或7∶2)治疗急非淋6例,诱导剂量为8～18 g/d,分3次服,维持量4～6 g/d,分2次服。结果CR 3例,CR时间分别为33 d,46 d及180 d。

2.1.4抗白丹原名七星丹,由雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、大枣组成。郑金福等[5]单用或与化疗合用治疗急性白血病10例,成人用量4～8丸/d,小儿1～4丸/d,连服3～5 d,休息1 d。一般人小剂量开始,逐步加量,保持大便通畅,4～5次/d为宜。结果单用本药治疗6例,有效2例,配合化疗4例,有效3例。据有效病例分析,凡病程短,发热和出血不明显,中医辨证属阳虚或气虚者效果较好,可能与本方药性仿温有关。

2.2 单味雄黄的应用蚌埠医学院附属医院内科血液组[6]采用单味雄黄治疗慢粒7例,9.3～18.6 g/d,CR 4例,PR 2例,进步1例。在治疗慢粒过程中,白细胞开始下降的天数为(9.4±3.5)d,降至正常所需天数为(33.5±21.2)d,对心、肝、肾和神经系统等重要器官未见明显毒性反应,获得较好的疗效。

2.3 自拟经验方的应用

2.3.1癌灵1号内含砒石和轻粉,70年代由韩云太根据民间验方研制而成,用于白血病治疗。1984年张亭栋等[7]首先报道运用癌灵1号治疗急性粒细胞白血病81例,CR 22例,并发现对M3具有很好的疗效。用法:诱导缓解8～10 mL,2次/d,静脉注射;维持治疗2～4 mL,2次/d,肌肉注射,1～2个月。继之,孙鸿德[8]用癌灵1号结合中医辨证治疗APL 32例,其中21例达CR,占65.6%,4例PR,占12.5%,总缓解率为78.1%。其后同类报道的用法及疗效相仿。

2.3.2复方黄黛片由雄黄、青黛、丹参、太子参组成。210医院中医血液科[9]自1980年研究组方用于治疗白血病。用法:15～30片/d,饭后服。1991年治疗急非淋10例,CR 8例,其中3例为APL。其后我们开展了复方黄黛片治疗APL的系列研究,临床治疗患者125例,60 d CR率达95%以上,总有效率达100%,是当前国内外治疗APL缓解率最高的药物,且疗程中无严重感染、出血现象,不诱发与加重DIC,疗程中死亡率为0。

3中药含砷剂抗白血病作用机制的研究

由于砷制剂在治疗白血病,尤其是急性早幼粒细胞白血病获得了很好的疗效,因此,近年来有关其作用机制的研究逐渐深入,可归纳为以下几个方面。

3.1细胞毒作用中药砷剂均为传统的有毒中药,辛温有大毒。实验研究证明:砷化合物能与组织中的巯基

(―SH)结合,使蛋白质失去活性,因而抑制了白血病细胞过多的增生,起到了治疗白血病的作用。癌灵1号(砒石、轻粉)体外检测其抗癌活性,结果证实该药对白血病细胞膜的破坏,DNA、RNA的合成以及克隆增生能力的丧失,均有较强的作用。说明中药砷剂对白血病细胞有直接的细胞毒作用。研究还发现复方黄黛片、癌灵1号在白血病细胞与正常造血细胞之间具有选择性作用,因此对正常造血功能无明显的抑制作用。因此,与传统化疗药物的细胞毒作用有显著的区别。

3.2诱导分化作用在中药砷剂治疗APL的过程中,部分患者的外周血白细胞逐渐上升,分类中早幼粒细胞比例减少,而骨髓中出现大量的中晚粒细胞和缺乏胞质的“退化”细胞。这些变化与维甲酸的诱导分化作用有相似之处,但两者无交叉耐药性。进一步的实验结果亦显示出低浓度(0.1～0.5 μmol/L)的氧化砷长时间(10～14 d)作用可诱导细胞部分分化。

3.3促进细胞凋亡的作用无论临床观察还是实验研究,经中药砷剂作用过的白血病细胞均显示出凋亡的形态学与生物学特征。由于砒石(砒霜)与雄黄的主要成分不同,前者是As2O3,后者是As2S2,因此在临床与实验结果上并不完全一致。As2O3仅对NB4细胞具有促凋亡作用,临床上仅对M3a有效,而雄黄不仅对NB4,而且对HL-60、K562等人白血病细胞系均具有促凋亡作用,在临床上M3a与M3b疗效一致,表明其在作用强度与作用范围上均优于As2O3[10]。

在细胞凋亡的分子生物学研究过程中,人们发现多种基因参与细胞凋亡调控,其中BCL-2基因的作用受到关注。实验结果表明,BCL-2表达水平与药物诱导凋亡的敏感度呈负相关。临床提示:检测肿瘤细胞中BCL-2水平以及化疗药物作用后BCL-2的表达变化有助于预测其对化疗药物的敏感性及预后[11]。

3.4抑制血管新生作用近年来张金巧等[12]用ELASA实验方法表明,经As2O3治疗后,血管内皮细胞生长因子分泌显著下降,细胞凋亡增加,说明下调白血病细胞血管内皮生长因子的分泌,抑制血管新生可能是As2O3的抗白血病作用机制之一。

3.5直接杀瘤作用潘炳力等[13]介绍了用不同粒径不同剂量的雄黄混悬液进行体外培养实验,观察到了不同时间肿瘤细胞的形态变化和死亡情况。证明雄黄粒径越小对肿瘤细胞的杀毒作用越强,也提示我们应充分利用现代制剂手段(高纯化技术、纳米技术)提高雄黄对肿瘤细胞的毒杀作用 。

综上所述,中药砷剂治疗白血病具有如下特点:①缓解率高,尤以APL为著。②无明显骨髓抑制。③疗程中无严重的感染及出血出现。④不诱发与加重。⑤疗程中的相关死亡率极低。⑥毒副作用小。

运用复方黄黛片治疗APL过程中出现的主要副作用为消化道反应,如腹胀、恶心、呕吐、腹泻、纳差。为此,可从小量逐渐开始,以饭后服用为宜,酌情给予对症治疗,必要时加用泼尼松;无论在治疗前或治疗中出现肝功能异常者,可加用保肝药物,无需停药。慢性砷中毒者可选用巯基丁二钠、二巯丙醇或硫代硫酸钠,以促使砷排泄,防治砷中毒。中药可用防己30 g或用绿豆120 g、生甘草30 g浓煎频服以解毒。

近年又有实验证明,有很多具有明显抗白血病作用的中药在临床使用效果很好。像常用的土鳖虫、土大黄、生地黄、白花蛇舌草、云芝、苣荬菜、木瓜、苏木、猪秧秧、冬凌草等,这将使中西医结合治疗白血病产生更好的效果[14]。

参考文献

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