病理生理学综述精选(九篇)
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第1篇：病理生理学综述范文
英文名称：Chinese Journal of Arteriosclerosis
主管单位：中国科学技术协会
主办单位：中国病理生理学会
出版周期：月刊
出版地址：湖南省衡阳市
语
种：中文
开
本：大16开
国际刊号：1007-3949
国内刊号：43-1262/R
邮发代号：42-165
发行范围：国内外统一发行
创刊时间：1993
期刊收录：
CA 化学文摘(美)(2009)
Pж(AJ) 文摘杂志(俄)(2009)
中国科学引文数据库(CSCD―2008)
核心期刊：
中文核心期刊(2008)
期刊荣誉：
Caj-cd规范获奖期刊
联系方式
第2篇：病理生理学综述范文
论著／社区人群防治
(1)腺苷负荷spect对冠心病诊断价值的meta分析 莫家宝 蔡念 李华丽 罗良平 吴英 史
(6)健康人群血脂异常与体重指数关系分析 李珊 王燕舞 王志力
(8)饮用酥油茶作为藏区高血压独立危险因素的探讨 尹代双
(11)人性化服务持续改进在健康体检中的策略 王玫
(14)安宁市5年围产儿死亡分析与对策 李丽琼
论著／实验与临床研究
(17)基层医院开展复杂重症心脏手术的体会 李忠民 阮新民 杨小慧 王小庆 周利荣 车龙通 袁鼎军 蔡战强
(21)经右胸小切口房间隔缺损封堵术的临床应用 许金明
(24)房颤病理生理学分子机制研究进展 侯秀杰 高大胜 唐碧
(28)动态血压监测在脑卒中急性期病人中的应用分析 林楚容
(30)依达拉奉联合冰帽治疗老年人脑出血的疗效观察 杨丽媛
(33)美托洛尔治疗慢性阻塞性肺部疾病合并心血管疾病的疗效观察 汤传庆
(36)参松养心胶囊联合美托洛尔治疗女性更年期早搏的疗效观察 王晓霞
论著/护理
(39)主动脉壁间血肿ct增强检查的护理 方春艳 金志发 陈相猛 赵爱兰
(41)高血压患者服药依从性的分析及护理干预对策 李卫林 江会 王敏 曹利蓉
综述及其他
(43)球囊扩张椎体后凸成形术治疗老年骨质疏松脊柱压缩骨折的疗效 向少华
(46)胰岛素抵抗与血清ggt的相关性研究 满志然
(49)二甲双胍联合吡格列酮治疗2型糖尿病疗效观察 毕祥生
(52)牙列缺损患者56例的修复治疗 祝宇鹏
第3篇：病理生理学综述范文
转化医学是近年来一种新的研究模式，是基于基础医学与临床医学“脱节”而应运而生的学科，它将实验室研究成果转化为临床应用，同时通过临床的观察与分析，帮助实验室进行更优化的实验设计来促进研究，从而实现医疗水平的提高，帮助患者解决健康问题。转化医学是一门综合性学科，强调多学科之间相互合作，打破了基础研究和临床医学、药物研发等多学科之间的界限，从而实现了从实验室到临床（benchtobedside）以及从临床到实验室（bedsidetobench），即通常所说的B2B过程。转化医学不是单向的、封闭的，而是双向的、开放的。B2B的含义包括两方面，第一个B2B（benchtobedside）的含义是将基础实验室的研究成果应用到临床或转化为医药、检测设备等，用于疾病的诊疗过程；第二个B2B（bedsidetobench）的含义是指结合临床观察分析的结果，探索基础医学研究的新思路以及完善实验设计过程。二者相辅相成，构成了转化医学的双向循环。而且转化医学突破了以往课题的研究模式，将单一研究者整合成一个研究小组，各自发挥其特长及优势，通力合作，尽可能快速的“提出问题，解决问题”。例如，研究出新的生物学标志物、新的治疗药物，就得由基础医学、临床医学、药理学及生物信息学等专业研究人员共同完成，定期进行沟通与讨论，及时解决研究过程中遇到的问题及困难，开辟出一条革命性的新途径，缩短从实验到临床阶段的时间，提高工作的效率。
2生理学教学的现状
在医学基础学科中，生理学是研究生物体正常生命活动规律与临床医学密切相关的学科。生理学是基础医学中的基础，它为解剖学、组织胚胎学、病理生理学以及药理学等其它课程服务，只有学好了生理学，才能对其病理状态一一做出正确的判断，为临床疾病的诊断及治疗做出更好的决策。以往的生理学教学模式大多是“讲授式”、“填鸭式”，学生坐在下面听，授课教师在讲台上讲，往往注重理论知识的灌输，脱离与临床实际相结合，造成了“教基础不知临床，教临床不知运用基础”的弊端，这是与未来高等医学教育的客观要求背道而驰的。生理学又不像其他基础学科，有形态学影像，可供学生联想记忆，往往知识比较抽象，逻辑性强，理解困难，难以记忆。而且内容枯燥，概念繁多，知识体系庞大。使学生望而却步，丧失对生理学学习的兴趣。更为重要的是，随着当今社会的飞速发展，对医学生的综合素质提出了更高的要求，这也对基础医学的教育提出了新的挑战，培养具有扎实的理论知识、过硬的临床操作技能、良好的科研创新能力及高尚的职业道德等的医学人才迫在眉睫。在生理学的教学过程中，通过引入转化医学思维模式，可以培养医学生的整体观念和辩证的科学思维能力，在完成一项研究的同时不断提高交流沟通、相互协作的能力，创造积极、严谨、和谐的学习风气，对于医学生以后的职业生涯都将是受益匪浅的。
3转化医学思维模式在生理学教学中的应用
在转化医学思维模式下，生理学教学与临床转化的宗旨是帮助学生掌握基本的生理概念、生理功能和功能的调控，将其与疾病的发病机制、临床表现和治疗机理进行转化，做到既突出生理教学的重点又突破了生理学教学的难点，而且为往后临床应用打下了坚实的基础。
3.1提高教师队伍的素质，转变观念，积极备课
在当今转化医学背景下，运用转化医学的思维模式培养基础医学与临床相结合的医学人才，首先必须先提高教师队伍的整体素质。高校基础医学教师具有扎实的理论基础及实验操作技能，但是他们很少或没有参加过临床医疗工作，缺乏相关的临床工作经历，对临床的需要很难把握。基于这一点，我们可以邀请相关临床科室一起进行教学备案，生理学教师讲授生理教学内容，临床科室医生引入相关病例进行分析，然后一起探讨授课内容，并提出自己的意见和建议，最后讨论结语出最实用的讲授内容及教学方法。这样既保存现有的基础学科体系，又体现了与临床科室的相互紧密的联系，重视跨学科知识的联系和传授。由不同学科的老师共同设计和讲授这些课程，提高医学生综合运用知识的能力，重视对转化医学的运用，恰到好处地把生理学知识与临床实践相结合。比如，讲甲状腺激素的生理作用时，可以先引入甲亢患者的临床表现、体征及实验室检查结果，通过展示“甲亢”患者“大脖子”和“浸润性突眼症”的照片，引起学生学习的兴趣，然后再慢慢过渡到理论知识。讲到胃液作用时，可以提出相应的问题，“胃液的pH值在0.9－1.5之间，属于强酸性，为什么平时我们没有感觉到胃里有灼热感？正常人体是依赖什么来保护胃粘膜的？机制又是什么？如果这一平衡遭到破坏，会产生怎样的疾病？临床表现又是什么？怎样治疗？”等一系列的问题，激发学生的连续性思考，最后可以举出相关的病例进行讨论。使生理学知识与临床内容有机结合，突出生理学学习的要点及难点，培养学生独立思考、善于思考的能力，激发学生对知识的渴望。
3.2基础结合临床，采用灵活多变的授课方式
在生理学教学过程中要根据教学目的、教学内容及课堂上学生的反应情况选择最佳的讲授方式，这样才能最有效的帮助学生树立转化医学观念。在教学过程中，可灵活采用多种教学方式进行授教，比如结合病例分析的讲授式、问题式、讨论式、启发式和PBL(problem-baselearning)等。也可以大胆的尝试让学生给学生当老师来授课，充分发挥学生的主体作用，这样可以培养学生自主学习、综合分析及语言交流等能力，培养综合能力较强的高素质人才。以病例分析的讲授式方式为例，在教学过程中，先给出临床病例，逐层展开生理学相关知识的讲解。比如在讲解渗透性利尿的原理时，先引出糖尿病患者的病例，描述其临床表现“三多一少”的症状以及实验室检查中血糖、尿糖值，然后再步步设疑，深入浅出、环环相扣、循序渐进的慢慢过渡到最初正常的生理状态。只有清楚掌握了生理状态，才能更好的分析病理状态。从而加深对生理学知识的理解和记忆，强化了询证医学。在教学过程中，我们也可以引入一些“诺贝尔生理学或医学奖”的科学家的案例来开题，每一个诺贝尔奖都有一段饶有兴趣且发人深思的小故事，将这些著名的科学家是如何探索生命的奥秘引入课堂教学，激发学生的学习兴趣，开发学生的创新性思维能力，主动积极的思考，培养学生严谨的科研作风。比如在讲授心血管生理时，可以介绍1998年诺贝尔生理学或医学奖获奖项目“一氧化氮”的发现过程。又如在讲述神经递质这一章节时，可以介绍1936年诺贝尔生理学或医学奖获奖项目“神经冲动的化学传递的相关发现”。PBL教学法是以问题为导向的教学方法，它强调学生学习的主动性，核心是培养学生的综合能力。当学生完成生理学理论课的学习后，可以适当的给出几个临床相关病例，学生可以借助互联网及校园图书馆查阅相关文献资料，对每个病例进行讨论，对于不同的观点可以进行辩论，最终结果以小论文形式交付作业，在整个过程中，教师只起组织协调作用，最后把大家的意见做归纳结语，进行分析后得出合理的结论。理论联系实际（基础与临床的结合），锻炼了学生独立思考、综合分析及团队合作的能力，与转化医学的精髓不谋而合。
3.3结合实验课，提高学生操作技能及创新观念
生理学是实践性很强的学科，实验课是生理学教学核心部分之一，是理论联系实际的桥梁，对培养学生的技术操作能力及科研创新能力具有重要意义。通过实验来验证理论课所学的内容，使学生加深了对理论知识的理解，结合实验，锻炼实际操作技能，并给学生提供了运用理论知识解决实际问题的机会，使理论与实践融会贯通。转化医学强调学生的自主性及创新性，鼓励学生在理论学习和临床工作中发现问题、提出问题、解决问题，倡导以患者为中心，注重理论联系实践，更好的服务于临床，使患者受益。在实验课教学过程中，除了经典的实验外，教师可以结合自己的科研课题的内容进行实验教学，比如在讲解神经生理中的“痛觉”时，可以讲述与疼痛相关的靶点（如受体），通过对靶点的研究来治疗疼痛，并结合细胞跨膜信号转导的机制设计实验的初步方案。我校的医学与生物学研究中心（转化医学中心）为学生提供了多个实验研究平台，包括动物研究平台、分子生物学平台、细胞研究平台和电生理研究平台等。学生可以在教师的指导下，以小组的形式进行小型的实验设计，从查阅文献—写小综述—选择课题—设计小实验—完成实验操作—整理资料—撰写小论文的过程中进行完整的科研能力训练。团队成员共同参与完成一个课题，能充分调动学生学习的主动性和积极性，并培养其今后在工作中团队的合作精神。
3.4采用多元化考核体系
教学的目的旨在让学生更好的掌握知识，灵活的运用知识。目前的考试形式可能更多的是重视对学生理论知识掌握情况的考核，而对于学生综合素质的考察有所忽视。建立多元化考核评价体系，考察学生学习的能力以及知识运用的能力，更能客观真实反映学生掌握知识的程度，这与转化医学的理念是相吻合的。比如可以将生理学考试分为三个模块，理论知识占30%，实验课占20%，综合素质占50%。理论知识考察仍以笔试答卷为主，考试内容为每章节的重点；实验课考察以学生参加实验课的表现，包括动手操作能力、病例讨论等；综合素质的考察包括进行小的实验设计，撰写小论文等。这样把理论与实践联系起来，更加深入的渗透转化医学的理念，为培养医疗所需、科研所需的高素质医学人才而打下良好的基础。总之，转化医学的教学模式是推广应用教学，注重研究成果在临床的可行性，学生只有通过全方位、立体化的系统学习，才能更好的学以致用。
4未来与展望
第4篇：病理生理学综述范文
关键词：T细胞；免疫应答；细胞免疫
成熟T细胞经血液分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经血液组织淋巴血液，再循环周游全身以发挥免疫调节和细胞免疫功能。当T细胞识别某一特异性抗原，并由此启动T细胞免疫应答的活化、增殖、分化、效应阶段。另外，对发展与细胞外的微生物和细胞内栖息地转运的微生物战斗所需的体液免疫提供帮助方面也是重要的。
一、T细胞介导的细胞免疫应答
1.感应阶段
抗原是一类能刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合，发生免疫应答的物质，是引起特异性免疫的激发原。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可通过其细胞表面的受体（TCR），检查在所有人体细胞表面表达的MHCI类复合体的身份标记。
2.T细胞的活化、增殖和分化
免疫应答的重要过程是淋巴细胞的活化，而T细胞活化是细胞介导的免疫应答中的不可缺少的内容。T细胞活化主要表现为细胞分裂增殖、克隆扩增，并出现分化，由静止状态转变为效应细胞并执行各种功能。
3.效应阶段
介导效应的T细胞有Th1细胞、Th2细胞、CTL。其中Th2细胞通过分泌细胞因子促进B细胞对TD-Ag的应答，Th1细胞主要介导炎症反应，CTL主要介导对靶细胞的杀伤作用。
二、T细胞的展望
T细胞介导的细胞免疫具有重要的病理生理学意义。具有抗感染、抗肿瘤和免疫损伤作用。一些原发性细胞免疫缺陷病，如，先天性胸腺发育不全（CTH），由于胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊神经脊皮发育不全所致，胸腺和甲状腺分别有第Ⅲ、Ⅳ对咽囊神经发育而成，所以CTH患者T细胞成熟受阻。移植胚胎胸腺以重建免疫功能，对本病有明显近期疗效。
我们相信随着细胞分子生物学技术的应用和研究手段的不断创新，T细胞许多未知机制将被逐渐阐明，人类将有可能调控影响T细胞功能的各种因素。对T细胞抗原识别和活化机理的进一步深入了解，不但有助于治疗各类感染疾病、抑制脏器移植时的排异反应、激活免疫反应，且将为开发这方面的新药物打下良好基础，也为自身免疫性疾病，移植排斥及多种肿瘤的治疗开辟新的途径。
参考文献：
第5篇：病理生理学综述范文
【关键词】 腹腔间隙综合征 发病机制 诊断 治疗
【中图分类号】 R656 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）03-0394-02
任何原因引起的腹内压增高大于6小时，并导致腹内脏器、心肺系统、泌尿系统等多系统的功能障碍可称为腹腔间隙综合征（Abdominal compartment syndrome，ACS）。随着急危重症医学的发展，临床上对于ACS的认识也在不断的加深，内、外科多种危重状态是ACS的主要原因，发生机制上主要与腹内压升高导致的各重要脏器血流量下降以及对器官的压迫有关。临床表现以少尿，无尿，呼吸困难，高碳酸血症，血压降低为主，不具有特征性，且ACS的发生与发展有一定的隐蔽性，往往得不到临床医生早期足够的重视，而晚期ACS的治疗极为困难，病死率可高达60～70%[1]，因此掌握ACS有关知识对于提高危重患者的救治成功率具有重要意义。
1 病因
总体来讲各种急危重状态下腹内压的持续性升高是ACS发生的主要原因，最常见的为严重的外伤如腹部大出血，腹部贯通伤，骨盆外伤等。此外，各种原因导致的腹水、腹腔脏器的水肿、腹部手术后关腹时间过早[2]都是ACS的发病原因。近年来烧伤后引起ACS的报道也逐渐增多并成为研究的热点。
2 发病机制
ACS发病的解剖生理学基础是腹腔压力与容积曲线，在腹腔压力较低的情况下，腹壁的顺应性较好，即使是腹腔容积变化较大的情况下，腹腔压力变化也不是很大，此时腹压与容积的关系处在代偿阶段。随着腹腔压力的逐渐升高，腹压与容积的关系由代偿转入失代偿阶段。当腹腔压力到达一个临界点时，较小的容积变化就会引起腹压的急剧升高。
而在病理生理学方面，在缺血再灌注损伤、氧自由基的损伤、血管通透性增加等因素的作用下，可造成器官水肿，从而引起腹压的升高，发展成ACS。[3，4]具体可表现在以下几个方面：
2.1 腹内脏器的改变
腹腔内压力的增高最直接的就是对腹内主要血管的压迫，从而使腹内各器官的血流灌注减少，腹内压每升高20mmHg就会减少40%的血流灌注。[5]当腹内压力持续性升高时，对于腹腔动脉，肠系膜上动脉，肝动脉，肝静脉，门静脉的压迫作用尤为明显。可表现为胃肠道粘膜血流灌注的减少，组织缺血缺氧，肠系膜受压导致静脉回流不畅，引起淤血水肿，甚至继发细菌感染导致败血症和MODS。肝细胞对于缺血的敏感程度更高，高于正常水平10mmHg的压力变化即可导致肝细胞缺血缺氧，变性坏死。[5，6，7]门静脉系统的受压又会进一步促进腹内脏器的水肿和腹压的升高，从而形成恶性循环。
2.2 心肺功能受损
对心肺系统的影响主要表现为两点：①腹压升高对血管的压迫引起回心血量的减少②腹压的升高引起膈肌上移，减少胸腔的容积，从而引起胸腔压力的升高。以上两种情况会引起心室收缩末期的容量减少，心输出量的下降，反射性的引起心率加快，而胸腔压力对心脏也有直接的压迫作用，进一步的加重心脏负担。因此腹腔室隔综合征患者经常并发心血管功能障碍和心衰。准确的评估和优化收缩末期容量，心脏后负荷和维持生命器官灌注对于最大限度地提高患者的生存至关重要。[8]此外，肺实质受压引起的肺容积减少和肺内压力增加也会限制肺的扩张，降低呼吸系统的顺应性，引起肺内的通气血流比的失调进而影响肺的通换气功能。
2.3 肾功能受损
ACS引起腹压的升高对肾动脉的压迫和心输出量的减少是导致肾功能受损的主要原因。大于15mmHg的压力即可独立造成急性肾损伤。[9]肾脏血流的灌注不足会引起肾小球滤过率的下降，出现BUN升高、肌酐清除率下降、血钾升高等实验室指标以及少尿、无尿等临床症状。[5]
3 临床表现
ACS的临床表现可分为原发性与继发性，原发性的表现主要是器官灌注减少与直接受压引起的症状。如①腹胀，腹肌紧张、腹壁张力增高，肠鸣音的减弱或消失；②呼吸困难、高碳酸血症、低氧血症，机械通气时气道峰值压> 40cmH2O，平均气道压升高；③少尿、无尿；④低血压。继发性症状则体现在细菌感染、炎症因子的产生、缺血再灌注损伤、血管活性物质的释放、氧自由基的作用引起的SIRS、MODS、休克等全身性并发症甚至远隔器官的损伤，如脑功能障碍等。
4 诊断
ACS的病人多具有典型病史但临床表现上不具有典型性，且发生与发展有一定的隐蔽性，因此临床诊断上以腹内压力测定为主要的手段。2006年世界ACS学会公布了ACS的相关诊断标准：[10]ACS可定义为腹内压持续升高大于20mmHg并伴有各种器官功能的进行或衰竭。又将ACS分为原发型、继发型及再发型3种：①原发型ACS是指腹盆腔脏器的原发性损伤或疾病造成的腹腔压力增高，通常早期需要外科或放射干预；②继发型ACS是指腹腔压力增高与治疗腹腔外危重症如脓毒症、烧伤等时发生的腹腔脏器水肿或毛细血管渗漏有关而非源自腹盆腔脏器的损伤或疾病；③再发型ACS指ACS在经过治疗后再次发生。
第6篇：病理生理学综述范文
关键词 系统性硬化症 靶向治疗 利妥昔单抗 托珠单抗 尼达尼布
中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0067-03
Advances in the targeted therapy of systemic sclerosis
LIU Lei1，2*， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2
（1. Department of Rheumatism， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Targeted therapies is intended to select a therapeutic drug based on the pathophysiological characteristics of patient. Although targeted therapy for systemic sclerosis （SSc） has not yet reached the level of patient specific treatments， recent developments in the understanding of the global pathophysiology of the disease have led to new treatments based on the cells and pathways that have been shown to be involved in the disease pathogenesis. This review introduces clinical trials of the promising targeted therapies such as rituximab， fresolimumab， tocilizumab， soluble guanylate cyclase， riociguat and nintedanib.
KEY WORDS systemic sclerosis， targeted therapy， rituximab， tocilizumab， nintedanib
系统性硬化症是一种以皮肤增厚、纤维化为主要特征的，多系统累及的自身免疫病，最常累及肺、消化道及心脏。系统性硬化症常好发于年轻女性，尽管目前对该病的认识不断深入，治疗手段增多，但仍有较高的致残、致死率，发病率约为（30～443）例/100万人[1- 2]。
系统性硬化症发病率较低，且具有较高的异质性，因此往往难以进行高质量的随机对照临床研究。现有的临床研究结果，特别是一些早期的研究，结果也不尽如人意。目前已知的临床研究验证失败的药物包括：酮舍林（ketanserin）、5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil）、酮替芬（ketotifen）、γ-干扰素（interferon-γ）、α-干扰素（interferon-α）、青霉胺（penicillamine）、松弛素（relaxin）、甲氨蝶呤（methotrexate）、口服胶原（oral collagen）、伊马替尼（imatinib）、丙种球蛋白（IVIG）、马西替坦（macitentan）以及波生坦（bosentan）。可喜的是，最近针对他汀类（statins）[3]、环磷酰胺（cyclophosphamide）[4]和自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）[5- 6]的临床研究获得了一些令人振奋的阳性结果。
人们一直期待在系统性硬化症研究中产生可比拟肿瘤靶向治疗效果的药物。就如在黑色素瘤的治疗中，针对BRAF基因突变的药物Cobimetinib和Vemurafenib取得了很好的效果[7]；而针对非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突变的药物也取得良好的疗效[8]。
目前在ClinicalTrials. gov网站注册的关于系统性硬化症的临床研究有316项，其中包括一些新型的生物制剂和小分子激酶抑制剂，例如阿巴西普（abatacept），利妥昔单抗（rituximab），达沙替尼（dasatinib），法舒地尔（fasudil），尼达尼布（nintedanib）、fresolimumab和抗TGF（anti- transforming growth factor （TGF） antibody），托珠单抗（tocilizumab）的一项Ⅲ期临床试验也在进行中。其中部分临床试验是基于目前已知的一些系统性硬化症的病理生理学异常设计的。本文对已获得或较有希望获得阳性结果的靶向药物做一介绍。
1 利妥昔单抗
开展利妥昔单抗临床试验的理论依据最早来自于2003年的一项研究，Whitfield等[9]发现系统性硬化症患者特征性的皮肤基因表达与B细胞活化明显相关，据此开展了两项针对这一抗CD20单克隆抗体的临床研究。目前第一项包含15名系统性硬化症（弥漫型）患者的临床研究结果已经发表[9]：用药6月后的改良Rodnan评分（MRSS）并未较基线有明显改善；肺功能等其他关于主要受累脏器的指标无明显变化。在试验初期皮肤有中等程度B细胞浸润的患者，多数在6个月后的再次皮肤活检中发现B细胞已被完全清除。另一项研究包含了14例系统性硬化症患者[10]，其中8例被随机分配至利妥昔单抗治疗组，接受了0、24周两轮的利妥昔单抗治疗，另外6例患者（对照组）则接受了传统的标准治疗。利妥昔单抗治疗组的患者在6个月后用力肺活量（forced vital capacity，FVC）较对照组明显提高，皮肤硬度（MRSS评分）也较对照组明显改善。利妥昔单抗不仅清除了循环中的B细胞，也清除了皮w浸润的B细胞。同时在利妥昔单抗治疗组的患者中还发现其真皮层胶原在治疗后明显减少，而在对照组中并未出现这一现象。EUSTAR研究组也发表了一项关于利妥昔单抗治疗系统性硬化症患者皮肤及肺受累的观察性研究，结果表明利妥昔单抗有较好的治疗效果[11]。
2 FRESOLIMUMAB
TGF-β是明_的通过促进胶原合成、分泌和交联等从而介导纤维化的重要分子，也可促进其他基质分子的分泌，包括纤连蛋白和血小板反应蛋白[12]。而系统性硬化症正是以皮肤及内脏器官纤维化为主要特征的一类疾病，因此，抗TGF-β治疗一直收到研究者的关注。然而，CAT- 192（可中和TGF-β1的人类抗体）的第一项临床研究已宣告失败[13]。目前，一种新型的抗TGF-β抗体Fresolimumab正在研究中[14]，Fresolimumab为人IgG4κ链的单克隆抗体，能够中和哺乳动物TGF-β的所有亚型。在对系统性硬化症患者前臂中段的皮肤活检研究中发现四个基因与具有药效学的生物标记物有关[14]。其中2个基因构成了由TGF-β调控的血小板反应蛋白1（thrombospondin- 1，THBS1）和软骨寡聚物蛋白（cartilage oligomeric protein，COMP）。这项开放性的研究发现经Fresolimumab治疗后，患者的THBS1和COMP基因表达水平（mRNA）显著降低。系统性硬化症患者皮肤THBS1和COMP基因表达水平较健康对照明显升高，且THBS1和COMP表达与MRSS变化明显相关。
3 托珠单抗
白介素-6（interleukin- 6，IL- 6）抑制剂也是一种很有前景的靶向治疗药物。目前已有许多支持IL- 6参与系统性硬化症发病的证据：系统性硬化症患者皮肤成纤维细胞IL- 6的表达量及血液中IL- 6水平均较健康人明显升高，且这一现象在疾病早期即可被发现[15]；IL- 6水平升高与系统性硬化症死亡率升高、更严重的皮肤受累以及肺功能的进行性下降均呈正相关[16]。抑制IL- 6可减少SSc患者成纤维细胞产生原骨胶原-1，在博来霉素诱导的皮肤硬化动物模型中，抑制IL- 6也可抑制皮肤成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[17]。系统性硬化症患者C反应蛋白（C- reactive protein，CRP）水平升高，间接证明了IL- 6在发病中的作用，弥漫型系统性硬化症患者的CRP水平高于局限型系统性硬化症[18]。
基于上述发现，已开展一项托珠单抗治疗早期系统性硬化症（弥漫型）的Ⅱ期临床研究[19]。研究的主要观察指标为MRSS，经过24周的治疗，治疗组MRSS较对照组降低2. 70分，但统计学差异并不显著。经48周的观察，治疗组患者出现用力肺活量占预计值百分比降低的比例明显少于对照组，托珠单抗可特异性下调皮肤髓系相关基因的表达，并降低循环中与纤维化和系统性硬化症相关间质性肺病进展有关的趋化因子CCL18水平。
4 利奥西呱（RIOCIGUAT）
可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）通过结合一氧化氮（nitric oxide，NO）催化环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的生成。一旦自sGC释放，cGMP即可作为第二信使激活下游的信号分子，包括cGMP调控的离子通道、蛋白激酶及磷酸二酯酶等。通过这些效应分子，cGMP发挥一系列的生理学作用，包括细胞生长和增殖、血管重塑、免疫应答以及神经传导。利奥西呱通过稳定NO- sGC复合体增强sGC对内源性NO的敏感性，也可以不通过NO途径直接激活sGC，从而升高cGMP水平[20- 21]。大型的临床随机对照研究已证实利奥西呱对包括系统性硬化症在内各种原因引起的肺动脉高压有效。
sGC本身也可能参与系统性硬化症的发病。sGC激动剂可抑制TGF-β诱导的皮肤成纤维细胞胞外基质蛋白释放，也可减弱博来霉素诱导的系统性硬化症动物模型的皮肤纤维化[22- 23]。继被证实对系统性硬化症相关肺动脉高压有效后[24]，利奥西呱对改善皮肤硬化的临床研究也在进行中。
5 尼达尼布（NINTEDANIB）
尼达尼布是新型的，吲哚酮来源的小分子络氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于多种络氨酸激酶。络氨酸激酶广泛参与血管重塑和纤维的病理生理过程[25- 27]。尼达尼布可抑制多种成纤维细胞活化的多个中心分子，包括：PDFGR-α、PDFGR-β、FGFR- 1、FGFR- 2， FGFR- 3、VEGFR- 1、VEGFR- 2、EGFR- 3和Src。
尼达尼布可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以及皮肤成纤维细胞分泌胶原。在动物试验中，尼达尼布无论从预防用药还是治疗的角度，都表现了良好的抗纤维化作用[27]。据此，目前尼达尼布治疗系统性硬化症相关肺纤维化的大型随机对照临床试验正在进行中。
尽管目前的基础研究已经发现了系统性硬化症治疗的许多靶点，并且不少相关的临床试验也在进行，但与靶向治疗研究最领先的肿瘤领域相比，系统性硬化症甚至是整个自身免疫病的靶向治疗研究都显落后。随着精准医疗在自身免疫病领域研究的深入，相信对患者个体特定基因、信号转导通路或细胞的研究，将更有助于发现和验证靶向药物的疗效，为我们战胜系统性硬化症这一难题提供新的解决方案。
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第7篇：病理生理学综述范文
功能性消化不良（FD）是一种十分常见的临床症候群，西方国家流行病学研究表明每年有15%～20%的人经历过消化不良。其症状主要包括：上腹痛，指症状位于脐上、胸骨下缘下、两侧锁骨中线内区域的疼痛；上腹部烧灼感，指症状位于脐上、胸骨下缘下、两侧锁骨中线内区域的灼热感；餐后饱胀，指食物长时间潴留在胃内的不适感觉；早饱感，即进食不久患者即感到胃已充盈，而不能进常规量的饮食。罗马Ⅲ学术委员会建议使用以下定义：FD是指存在被认为源自胃十二指肠区域的症状，且无任何可以解释这些症状的器质性、系统性或代谢性疾病。该病曾被命名为非溃疡性消化不良、原发性消化不良、特发性消化不良等，但现已认可FD这一术语［1］。
1 FD的病因
FD是常见病，其发病机制尚未完全清楚，大多数学者认为FD不是一个明确的单一的疾病过程，而是包括多种不同机制和多因素所致的综合征，且没有器官或结构上的异常被发现来解释这些症状的出现。目前认为与下列因素有关。
1.1 幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染
Hp在FD中的作用一直受到争议。Lanbert等提出30%～70%的FD患者有Hp感染，并提出Hp可能是促进FD消化不良症状发展的病理生理学基础。Tack等［2］对FD的问卷调查发现17%的患者有急性肠道感染发作史，提示部分FD为感染后起因，其中包括Hp感染。Cochrane荟萃分析发现根除Hp后随访12个月，症状复发相对危险率较安慰剂治疗率低8%（NNT=17）。一项对158例FD患者行随机双盲对照实验并随访12个月，发现Hp根除组可显著改善FD症状［3］。但是很多研究表明，单纯抗Hp治疗并不能很好地缓解FD的症状。在消化不良症状的改变和生活质量的改善方面，是否根除Hp并没有显著的差别［4］。且胃镜检查发现，约有半数患者有Hp感染，但并不显著高于一般对照人群，另有相当一部分病人的临床症状很明显，却不能证实有Hp感染。Nicholas等对278例Hp感染的FD患者进行了为期12个月的抗Hp治疗，结果提示，当消除Hp感染后FD患者的症状并没有得到很好的改善。一项对258例FD患者的呼气试验显示Hp感染率为41.6%，正常对照组为41.8%，不同症状患者之间的Hp感染率、Hp阳性和阴性者消化不良症状发生率亦无明显差异［5］，而另一项对FD患者检测发现Hp感染率为67.15%，正常对照组37.5%，两者有显著差异［6］，这可能与检测方法和受检人群不同有关。流行病学研究未能证实Hp感染与FD之间密切关系，但也无足够证据排除两者间可能存在一定的因果关系。鉴于根除Hp后确有部分患者近期症状改善，且更重要的是可能获得临床症状的长期缓解，目前大部分学者肯定Hp感染在FD发病中的作用。
1.2 胃肠动力障碍
目前普遍认为胃肠动力障碍是FD的主要病理生理基础。胃排空延迟曾被认为是FD最主要的病理生理机制［7］。研究表明，胃排空延迟与消化不良症状的类型及其严重程度相关，胃固体食物排空障碍患者更易出现餐后饱胀、恶心和呕吐等症状。国内研究显示，FD患者中31.8%存在胃排空延迟，45.5%存在近端胃容受性障碍。有研究者通过同位素和超声研究证实FD患者胃内容物分布异常，在远端胃积聚相对较多，提示餐后近端胃容受功能受损。餐后胃容受功能降低往往伴有胃内压力上升，激活胃壁机械感受器，从而引起消化不良症状。Talley等［8］发现40%患者存在近端胃容受性障碍，并与早饱症状有关。有研究者认为上消化道运动功能障碍可能是引起上腹饱胀、嗳气、早饱等症状的主要原因。兰梅［9］研究FD运动障碍亚型患者胃固体排空功能与其临床症状关系发现，FD运动障碍亚型中67.5%的患者有胃排空异常，提示FD患者有明显的胃排空延迟。用双核素标记试验检测60例FD和27例正常人的胃排空功能，38%的FD患者固体和液体排空时间同时延迟［10］。有学者对30例FD患者行核素检测，发现FD胃排空延缓者占60%。对FD患者进行胃内食物分布与症状的相关性分析［10］证实，胃内容物分布异常与恶心和早饱症状有明显相关性。有大量的文献报道肌电和运动异常出现在FD病人中，表现为胃排空延迟、胃窦低动力、胃运动节律紊乱、异常的小肠传输以及小肠动力紊乱等，这些异常单独或不同组合出现于50%的FD病例中。
1.3 内脏感觉异常
FD患者往往具有内脏高敏性，对弱的收缩会有明显的疼痛感受，其感觉异常的机制仍不清楚。FD患者的痛阈较正常人低，其对疼痛的忍受性低于正常人，且痛觉过敏往往不仅仅限于胃局部。有研究提示约半数的FD患者对胃扩张有高敏性，餐后疼痛在有内脏高敏性的病人比对照组更显著，说明内脏敏感性增高是FD发病的一个重要机制。另外，内脏高敏性对胃排空正常的FD起重要作用，其痛阈降低，使胃刺激信号在中枢放大，出现各种临床不适。朱良如等［1112］研究发现FD患者胃感知、不适和疼痛阈值较正常人明显下降，患者胃黏膜肥大细胞和肠嗜铬细胞数量增多，功能活跃。5HT是MC、EC细胞在体内的重要介质，朱氏进一步研究还发现，近端胃黏膜中5HT合成增加及5HT1A受体表达增高，认为5HT始动了一系列的级联反应，最终导致感觉过敏。
1.4 精神、心理因素
研究表明精神、心理因素可能与FD的发病有关。有研究人员调查发现FD患者较健康人更具有神经质、焦虑和抑郁倾向，在工作和家庭方面有更多的不顺心，并提示在药物治疗的基础上配合心理治疗可明显提高FD的临床疗效，表明精神、心理因素和FD的发病有关。有证据表明，中枢神经系统对内脏高敏感性的发生起重要作用。动物实验研究发现，急性精神应激易增加机体对内脏刺激的敏感性，处于焦虑状态的大鼠内脏敏感性明显增加。类似情况也见于人类，精神不集中时，机体对胃肠道扩张的敏感性降低，而注意力集中或处于焦虑等精神紧张状态时敏感性增高。心理及抗抑郁治疗可改善患者症状及病理生理变化也支持这一结论。李会香等［13］调查发现，FD患者存在性格异常，与对照组比较，EPQ的E分低（P
1.5 其他
胃肠激素、一氧化氮、饮食因素（如高脂饮食、喝茶、喝咖啡、吸烟、饮酒等）和胃酸等均被认为与FD的发病有关。
2 诊
断
罗马Ⅲ学术委员会从临床角度出发，将FD分在B1类，而出于临床应用和治疗考虑，将B1类细分为：（1）餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS），即B1a；（2）上腹痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS），即B1b。
2.1 FD诊断标准
病程至少6个月，近3个月满足以下诊断标准且至少具备下列1个症状：（1）餐后饱胀；（2）早饱感；（3）上腹痛；（4）上腹烧灼感。同时无器质性原因可解释上述症状（包括上消化道内镜检查结果）。
2.2 PDS诊断标准
病程至少6个月，近3个月满足以下诊断标准且至少具备下列1个症状：（1）每周发作数次，进常规量饮食后出现餐后饱胀；（2）每周发作数次，因早饱感而不能进常规量饮食。
患者可同时具有：（1）上腹胀气或餐后恶心或大量嗳气；（2）可同时具有EPS症状。
2.3 EPS诊断标准
病程至少6个月，近3个月满足以下诊断标准且需同时具备下列所有条件：（1）每周至少1次有中度上腹痛或烧灼感；（2）疼痛间歇发作；（3）不向胸部或腹部其他部位发射；（4）排气或排便后不能缓解；（5）不符合胆囊及肝、胰、壶腹括约肌功能障碍标准。
患者可同时具有：（1）疼痛为烧灼样，但不是胸骨后；（2）疼痛可在餐后诱发或减轻，但空腹时亦发生；（3）可同时具有PDS症状。
3 治
疗
主要是缓解或消除消化不良症状，改善病人的生活质量，去除诱因，恢复正常生理功能，预防复发。FD的治疗策略依据可能存在的病理生理学异常进行整体调节，选择个体化的治疗方案。
3.1 一般治疗
帮助患者认识及理解病情；建立良好的生活习惯，避免烟、酒及服用非甾体抗炎药，避免个人生活经历中会诱发症状的食物；注意根据患者不同特点进行心理治疗，提高患者应对症状的能力。
3.2 药物治疗
3.2.1 根除Hp治疗 有研究者［15］分析显示Hp的清除对于FD患者具有明显的作用，亦有研究表明是否根除Hp对FD患者症状改善没有显著差异。Hp在FD中的致病作用尚未完全阐明，故无须常规应用抗Hp治疗，对少部分有Hp感染的FD患者可能有效，对于症状严重者可试用。对慢性活动性胃炎、肠化、糜烂等均可考虑抗Hp的根除治疗，其他患者本人要求行该治疗者亦应给予治疗。
3.2.2 抑制胃酸分泌药 一般适用于EPS患者，可选择H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。Cochrane荟萃分析认为，H2受体拮抗剂治疗FD比安慰剂更为有效（NNT=8）。Moayyedi等系统回顾了12组临床试验，认为H2受体拮抗剂治疗FD的疗效优于安慰剂，其它荟萃分析亦得出相似结论。许多研究［16］显示H2受体拮抗剂优于安慰剂，但标准剂量的H2受体拮抗剂的应用周期不要超过8周。提高H2受体拮抗剂的用量和使用时间并无必要，而且，PPI的作用好于H2受体拮抗剂和安慰剂［17］。
3.2.3 促胃肠动力药 胃排空延迟被认为是FD的主要病理生理机制，促胃肠动力制剂，诸如多潘立酮、西沙比利等已在世界范围内广泛用于治疗FD。有资料显示，多潘立酮和西沙比利比安慰剂明显有效。促胃肠动力药一般适用于PDS患者。多潘立酮10 mg，3次·d-1，或西沙必利5～10 mg，3次·d-1，均在餐前15～30 min服用，疗程2～8周。其他动力药还包括红霉素、胆囊收缩素拮抗剂和鸦片制剂拮抗剂等。对疗效不佳者，抑制胃酸分泌药和促胃肠动力药可换用或合用。
3.2.4 抗抑郁药 上述治疗效果欠佳而伴随精神症状明显者可试用。常用的有三环类抗抑郁药如阿米替林，具有选择性抑制5HT再摄取的抗抑郁药如帕罗西汀等，宜从小剂量开始，注意药物的不良反应。SSRI（selective serotonin reuptake inhibitors）对治疗FD有潜在的作用，因为可以提高5HT的释放［18］，而后者不仅作用于中枢神经系统，还作用于肠丛神经系统。5HT3受体拮抗剂已用于FD治疗。韩琴在抗抑郁药治疗FD的对照研究中认为，单独应用抗抑郁药能有效治疗FD，且不良反应少而轻［19］。
由于FD发病机制目前尚不明确，故暂无特效药，主要是经验性治疗。对FD患者进行心理护理可改善其认知水平及应对能力，缓解其心理应激反应，使其保持乐观的生活态度和自信平稳的情绪，对改善症状、提高生活质量有重要作用。我们发现，伴有焦虑、抑郁等精神症状者每晚加服多塞平并加强心理暗示、情绪调控等治疗后，在焦虑、抑郁等症状缓解或减轻的同时，FD症状亦有明显好转或减轻。周秋涛等［20］研究发现，多巴胺受体拮抗剂联合选择性5HT摄取抑制剂的抗抑郁药治疗FD疗效满意，安全性好，是目前治疗FD的可行方案。
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第8篇：病理生理学综述范文
应激性溃疡(stress ulcer， SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化的急性致死性并发症。SU为应激引起的胃十二指肠粘膜急性病变，包括应激性溃疡及出血较合理的命名应为上消化道急性应激性粘膜病变（acute stress mucosal lesion ASML）［1］。危重病人合并应激性溃疡大出血的死亡率目前仍在50%以上［2］。而近期研究发现，高血压性脑出血急性期并发应激性溃疡出血高达14%～76%，致使其病死率高达78. 6%［3］。因而应激性溃疡的发病机制及防治日趋被广大学者所重视。现就应激性溃疡的相关因素、发病机制、及预防措施进行综述。
1 应激性溃疡发生的病因
导致应激性溃疡发生的疾病有很多，而且不同原因引起的应激性溃疡有不同命名：①严重烧伤(又称Curling溃疡)；②重型颅脑外伤(又称Cushing溃疡)；③药物性糜烂性胃炎，酒精、激素和非甾体类抗炎药物（如阿司匹林、消炎痛、保泰松等）亦可引起胃黏膜屏障损伤造成胃粘膜急性病变，在病理上与应激性溃疡相似，停药后即痊愈［4］；④其他常见病因，如严重创伤及大手术后、全身严重感染、多脏器功能障碍综合征(MODS)和/或多脏器功能衰竭(MOF)、休克及心肺脑复苏术后、心脑血管意外、严重心理应激等［56］。
2 应激性溃疡发病机制
2.1 神经内分泌失调
早期研究已表明，应激状态下机体神经内分泌失调涉及神经中枢、神经肽、传导途径、递质释放和受体等一系列问题。不同的应激原对机体的神经内分泌的影响各有差异。下丘脑、室旁核等神经中枢在SU发生中具有非常重要意义。中枢神经系统(CNS)及神经肽主要是通过自主神经系统及下丘脑垂体肾上腺轴作用于靶器官胃肠，引起胃肠粘膜的改变，导致SU发生［79］。
2.2 胃粘膜防御机能减低
在应激状态下胃粘膜局部会发生的微循环障碍、粘膜屏障(碳酸氢盐)及上皮屏障功能降低，而导致胃粘膜屏障破坏的因素主要有以下方面：①在应激状态下，胃粘膜血流改变，引起胃局部粘膜缺血，促进急性胃粘膜溃疡的形成。②应激状态时，粘膜上皮细胞上皮细胞功能障碍，不能产生足够的HCO3-和粘液。同时，由于交感神经兴奋，胃运动减弱，幽门功能紊乱，十二指肠内容物和胆汁反流入胃，胆盐有抑制碳酸氢盐分泌作用，并能溶解胃粘液，从而间接抑制粘液合成，加重对胃粘膜屏障的破坏，使溃疡更易发生［7］。③前列腺素（PGs）水平降低，PGs对胃粘膜有保护作用，可促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌，还能抑制胃酸分泌及促进上皮细胞更新。④超氧离子的作用，儿茶酚胺可激活并产生大量的活性氧，如O2-、OH-、H2O2等，它们可与血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTC）和血栓素（TXB）等相互作用，参与多种原因所致应激性溃疡的发病过程。同时，由于超氧离子非常强的氧化性，使膜脂质过氧化，破坏细胞的完整性，减少核酸的合成，使上皮细胞更新速率减慢，加重胃粘膜损伤［2］。⑤胃粘膜上皮细胞更新减慢，应激状态下，胃粘膜缺血坏死，粘膜上皮细胞增生减慢，屏障作用削弱。
2.3 胃酸分泌增加
高胃酸分泌并不是SU的主要因素。一般应激状况下，胃酸分泌受限制，但由于胃粘膜屏障功能减弱，实际反流于粘膜内的H+增多，导致了溃疡的发生［10］。其原因是：胃内容物滞留刺激胃窦粘膜分泌胃泌素增加和十二指肠液的返流，其中的胰液胆汁损伤胃粘膜屏障，使H+逆行扩散所致［11］。
3 病理改变
应激情况后几小时内作纤维胃镜检查可见多数患者胃粘膜苍白，有散在的红色瘀点局限于胃底。显微镜检查可见粘膜水肿，粘膜下血管充血，很少炎症细胞浸润。电镜检查多处上皮细胞膜破坏，有的地方整片上皮细胞脱落，暴露其下的粘膜固有层。发生应激情况24～48 h后整个胃体粘膜有1～2 mm直径的糜烂，显微镜下可见粘膜有局限性出血和凝固性坏死。若病人的情况继续恶化则糜烂灶相互融合扩大，全层粘膜脱落，形成溃疡，深达粘膜肌层及粘膜下层，暴露其营养血管。如果血管破裂，即引起出血。
4 应激性溃疡的临床表现及诊断
应激性溃疡可发生于任何年龄、性别，多于应激后10 d左右发病。无明显的前驱症状（如胃痛、反酸等），主要临床表现为上消化道大出血（呕血或黑粪），可导致失血性休克。出血停止后常易复发。此外，也可出现上腹痛、腹胀、恶心、呕吐、反酸等消化系统症状，但较一般胃、十二指肠溃疡病为轻。病变多见于胃体及胃底，胃窦部甚为少见，仅在病情发展或恶化时才偶而累及胃窦部。纤维胃镜下可见胃粘膜充血、水肿、点片状糜烂、出血，大小不一的多发性溃疡，溃疡面有新鲜出血或血斑，边缘整齐，可取活组织作病理检查。由于SU具有原发病越重，发生率越高，病情越凶险，死亡率越高的特点［12］，固对有应激病史、在原发病后2周内发生上消化道出血、穿孔等症状的患者，病情允许时应立即做内镜检查，若有糜烂、溃疡等病变存在，即可诊断。
5 应激性溃疡的治疗
5. 1 非手术治疗
目前预防和治疗仍应立足于降低胃内酸度。常用抗酸剂为氢氧化铝和氢氧化镁合剂，间断从胃管注入，保持pH 大于3.5。如有积血宜选冰盐水反复冲洗干净，用量一般为80～120 mL。目前多主张使用H2受体拮抗剂，如泰胃美、雷尼替丁等。洛赛克是胃酸最强抑制剂，在酸性环境下转化为活化体与质子泵的H+ K+ATP酶结合， 抑制该酶的活性， 从而抑制胃酸分泌。
5.2 手术治疗
由于应激性溃疡多在胃近端，故远端胃切除时不够理想的。有学者报道采用近全胃切断加迷走神经切除术，可获得满意效果。全胃切除术止血效果好，但创伤大，危险大，有的危重患者难以承受。为防止术后再出血，仍有学者极力推荐。贲门周围血管离断术， 病灶局部缝扎及附加迷走神经切断、幽门切除术具创伤较小，病死率低的优点，有的将其作为首选术式。
6 应激性溃疡的预防
应激性溃疡重在预防，需要高度的警惕。有文献提示下列情况为SU的高危人群：高龄(年龄大于65岁)、严重创伤及大手术、合并休克或持续低血压、严重全身感染、并发MODS、机械通气大于3 d、重度黄疸、合并凝血机能障碍、脏器移植术后、长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养、1年内有溃疡病史［3］。胃肠监护方面，目前临床上普遍采取通过早期插入胃管的连续胃腔内pH及粘膜内pH监测，对预测胃肠粘膜病变危险性有一定意义。一般认为腔内pH小于3.5～4.0或粘膜内pH小于7.35则需采取预防措施［11］。治疗上积极处理原发病，消除应激原，抗感染，抗体克，防治颅内高压，保护心、脑、肾等重要器官功能，对原有溃疡史者，在重大手术前可作胃镜检查，以明确是否合并溃疡。目前临床常用微循环改善剂可改善胃粘膜微循环，升高粘膜内pH；抑酸剂、抗酸剂、粘膜保护剂可明显升高胃液pH，预防SU的发生。有研究发现，早期肠内营养（EEN）不仅可提供机体能量需求，改善胃肠粘膜的血液循环，中和胃酸，保护胃肠粘膜屏障的完整性，预防菌群失调和SU，同时还能促进患者早期胃肠功能恢复减少并发症，提高机体抵抗力，降低死亡率［12］。
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第9篇：病理生理学综述范文
脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种严重致残性伤害，因脊髓结构、功能损害导致损伤平面以下脊髓段支配的运动、感觉、自主神经功能障碍及多种并发症的发生。但对于SCI，现在还没有效的治疗方法，究其原因，一方面是由于中枢神经系统（central nervous system,CNS）损伤后再生能力有限，另一方面是对CNS损伤的再生和调控缺乏足够的认识［1］。近20年来，随着基础医学和现代科学技术的迅速发展，尤其是在细胞和分子水平上对SCI后继发性损伤的病理机制的研究不断深入，采用组织工程方法，直接将有活性的种子细胞移植治疗脊髓损伤，使损伤轴突修复、再生和恢复功能是治疗脊髓损伤的一种有效方法［2］。目前，可用于移植的细胞主要有神经干细胞、雪旺细胞、少突胶质细胞，嗅鞘细胞等，均能促使脊髓神经功能得到不同程度的改善。同时，神经生理学方面的研究也取得了很大进展，为SCI的程度及预后的估计、治疗方案的选择及疗效判定提供了相对客观的指标。下面就诱发电位在监测细胞移植修复SCI大鼠中的作用及诱发电位在SCI中的应用做一综述。
1 细胞移植在脊髓损伤修复中的作用
1.1 雪旺细胞移植与SCI的治疗 近年来的研究表明，只要提供合适的微环境，SCI后神经是可以再生的［3］。雪旺细胞(Schwann cells,SCs)是周围神经系统特有的胶质细胞,其促进周围神经再生的作用已被证实。Xu XM等［4］将自成年大鼠坐骨神经分离出的雪旺细胞，移植到大鼠胸髓横断区，1个月以后，横断区两端间发生桥接，并可见轴突再生和髓鞘形成。Novikov LN等［5］采用SCs与β-聚羟丁酸纤维支架植入T8横断的成年大鼠脊髓，证实SCs在脊髓两断端之间形成有效的桥接，来自脊髓头尾两个方向的神经元轴突延伸入移植物中，并且支持5-羟色氨（5-HT）和去甲肾上腺素能神经纤维的有限性再生。Weidner等［6］将转导后高分泌神经生长因子( Nerve Growth Factor ，NGF)的SCs，移植到大鼠脊髓受损区，3天～6个月后，移植细胞存活，并在脊髓中规则排列，同时发现红核脊髓束轴突再生及髓鞘形成。刘德明等［7］将SC微囊化后培养的研究显示细胞生长良好，为微囊化SCs移植提供了初步的理论和实践依据。
1.2 嗅神经鞘细胞移植 嗅鞘细胞（olfactoryensheathing cells,OECs）是一种特殊的大型胶质细胞，兼具中枢神经系统星形胶质细胞和外周SCs的双重特性，具有促进轴突再生和髓鞘化的能力,但与SCs最大的不同是伴随嗅神经的轴突通向属于中枢神经的嗅球，而后者只见于周围神经。形态学和免疫组织化学研究表明，OECs发生于嗅基板，来源于嗅上皮祖细胞，在营养信号引导下向嗅球迁移［8］。目前，研究表明，SCI后，嗅鞘细胞及神经生长因子和脑衍生神经生长因子基因修饰的嗅鞘细胞移植可促进神经功能恢复［9-10］。且已有人将异体嗅鞘细胞移植技术用于临床治疗脊髓损伤［11］。OECs移植能修复SCI主要是由于在CNS和周围神经系统（peripheral nervous system,PNS)之间形成了一个允许环境，促进SCI轴突再生及髓鞘化，并越过移植物-CNS交界形成突触结构，促进运动及感觉功能的恢复［12］。另外，OECs还具有减轻脊髓炎症反应和细胞构筑破坏的作用［13］ 。
Kato T等［14］认为移植入损伤中心的成熟OECs能围绕脊髓脱髓鞘轴突产生SCs样的髓鞘，或者使毗邻损伤中心的脱髓鞘轴突再生。Ramer等［15］把从大鼠鼻黏膜分离纯化的OECs植入背侧SCI处,发现OECs减少了瘢痕组织和空洞的形成并促进了轴突的发芽和再生。LU等［16］采用脊髓全横断动物模型，他们将成年大鼠的T10脊髓完全横断，4周后移出损伤部位的瘢痕组织及囊腔形成约3mm的间隙，在此间隙的脊髓断面植入嗅黏膜源性的OECs，结果与对照组相比，移植OECs 2周后，大鼠的运动功能明显恢复。王献章等［17］研究发现，OECs在周围神经系统中迁移时并不表现嗅神经再生时的中枢趋向性，但迁移具有损伤趋向性。Susan C等［18］研究发现尽管培养环境可以影响OECs显型，少量污染的细胞可以影响其生长，但这些额外的细胞可能对OECs修复SCI产生潜在的益处。
通过对OECs的分析，以及大量动物实验的深入研究表明，OECs具有巨大的治疗脊髓急慢性损伤的潜力，为临床治疗SCI患者提供了新途径。
2 诱发电位在评价脊髓损伤大鼠中的应用
临床上主要通过检查感觉和运动功能缺失的平面和程度判断SCI患者自主运动功能的缺失情况。但这种检查不能全面描述脊髓长传导束的功能状态，更难对动物模型进行全面可靠的评价［19］。近年来，神经生理学方面的研究取得了很大的进步，为SCI的程度及预后的估计、治疗方案的选择及疗效的判定提供了相对客观的指标，脊髓诱发电位是监测脊髓损伤的一种重要的手段［20］，有研究报道，应用诱发电位在外科手术中监测脊髓损伤，也能取得较好的效果［21］。王欣嘉等［22］发现脊髓电生理特性的改变与病理变化以及功能变化相一致；诱发电位（evoked potential,EP）是指对神经系统某一特定部位给以相宜的刺激，使大脑对刺激进行信息加工，在中枢神经系统的适当的部位产生检出与刺激有固定时间间隔和特定位相的生物学反应。目前，诱发电位被认为是衡量SCI后功能恢复的重要客观指标，其主要的检测指标为潜伏期和峰峰值。外源性诱发电位按刺激的类型和模式可分为感觉诱发电位（sensory evoked potentials SEP）和运动诱发电位（motor evoked potentials MEP）。
2.1 正常动物的SEP和MEP
2.1.1 正常动物的SEP SEP是躯体感觉神经受刺激后,在其传导通路和大脑皮层感觉中枢产生的电位变化,具有时间、空间和位相特点，主要反应感觉传导通路的功能，可了解感觉通路本身的病变，能够反映周围神经、脊髓及大脑皮质的神经传导功能的精确定量信息［23］。它包括躯体感觉诱发电位、视觉诱发电位及听觉诱发电位。测试脊髓功能采用的感觉诱发电位，它属于短潜期体感诱发电位（shot latency somatosensory evoked potential,SL SEP），发生于刺激后的50ms以内［24］。SEP沿本体感觉通路有髓纤维传导，包括神经节、薄束核、楔束核和三级神经元，主要反映本体感觉通路的结构和功能状况［24］。SEP的检查指标包括潜伏期、峰间潜伏期及波形和波幅。SEP有几个不同潜伏期的波形构成，根据波形的极性和时间，分别命名为：P1N1，P2N2，P3N3。SEP采用皮肤电极，刺激强度为3～4倍感觉阈或1～2倍运动阈，强度范围10～15mA或80～120V,刺激时程0.1～0.2ms,刺激频率3～4Hz。Schlag刺激正常大鼠脚趾，在对侧皮层记录到的SEP波形有3个连续波峰，N1潜伏期15.5～17.5ms,P1潜伏期20～23ms,N2潜伏期为26～31ms［25］。Simpson刺激正常大鼠坐骨神经，在体感皮质区的硬脑膜表面记录SEP可获复合多相图形，由3个主要的可辨认的成分组成，第一个波是正向波，峰潜伏期12～14ms,波幅10、20uV。SEP 的潜伏期长短、波幅的高低、波形分化及重复性是否良好，反映参与生物电活动的神经元的多少和脑神经细胞的兴奋程度。年龄、性别、身高与肢长和温度对SEP都有影响。大多数药物对SEP影响不大。因此，检查时使用安定或类似药物有助于受试者放松，减少肌电伪迹，提高检查质量。
2.1.2 正常动物的MEP MEP是应用电或磁刺激皮层运动区产生的兴奋通过下行传导径路，使脊髓前角细胞或周围神经运动纤维去极化，在相应肌肉或神经表面记录到的电位［26］。MEP的信号主要沿皮质脊髓束、红核脊髓束和网状脊髓束传导，他们位于脊髓的前索和前外侧索，与后索和后外侧索有着不同的血液供给。Simpson和Linder都对大鼠正常运动诱发电位的记录方法及正常值做了详细描述［27］。MEP记录有三种方法分别是硬脊膜外、下腔记录法；复合神经动作电位记录法；复合肌肉动作电位记录法。大鼠MEP刺激部位主要有经头皮刺激、直接皮层刺激及经椎板电刺激。刺激的方式有电刺激和磁刺激，两者的不同点是电刺激是通过表面电极注入电流，而磁刺激是脉冲磁场进入人体而产生感应电流，并不是磁场本身起刺激作用［28］。目前，由于磁刺激具有有效、无痛、无损伤、易于重复及操作简便等明显的优点，临床应用比较多。但在实验室应用时应根据需要选择磁刺激或电刺激。Merton和Morton于1980年介绍了经颅电刺激（transcranialelectrical stimulation,TES）人脑运动皮层的刺激技术，为直接检测皮质脊髓束的功能完整性提供了一种新的刺激方法，但经颅电刺激会给清醒病人带来明显的不适感。因此这种刺激方法通常用于手术监测或昏迷病人的检测。1985年，Barker等发现经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）可刺激神经和大脑且几乎没有疼痛。TMS在头皮产生的感应电流强度比TES产生的电流强度弱很多，因此由TMS产生的不适通常可以耐受。在作为一种研究手段，TMS现已被广泛运用于研究人体大脑的生理学诸方面，包括运动功能和各种大脑疾患的病理生理学机制。
2.2 SEP和MEP在脊髓损伤大鼠中的应用
2.2.1 SEP在脊髓损伤大鼠中的应用 SEP在一定程度上客观地反映了相应神经轴不同水平的传导功能与机能状态，并提供有关神经传导功能的精确定量信息，因此其价值愈来愈受到有关学者的极大重视［29］。但SEP最早用作评价脊髓传导功能的指标有其局限性，如其潜伏期和波幅受外部因素影响较大，波幅较小，需数百次叠加后平均。尽管SEP具有相对客观性，但临床和实验研究中SEP作为定位及疗效判断已被许多学者所采用［30、31］。目前，诱发电位技术在感觉功能、神经系统疾病、行为和心理活动等研究领域得到广泛应用［32］，其中SEP技术已成功应用于SCI的定位诊断及预后判断，在SCI程度判断及疗效评估方面有着其它技术诊断不可替代的优势。Hausmann等发现术前的SEP检查可以对临床检查未能检出的脊髓疾病作出早期诊断［33］。
SEP与SCI程度之间有较好的相关性，与组织学表现也大体一致。Arunkumar等以不同能量打击大鼠建立脊髓损伤模型，观察到不完全性SCI动物的SEP潜伏期均延长，波幅降低，但不同能量打击所引起SEP潜伏期改变之间无显著性差异，而SEP的波形对较大能量打击伤更为敏感［34］。SEP反应恢复快者，其组织学破坏往往较轻［35］。SCI范围越广，SEP改变越明显。动物皮层体感诱发电位（cortical somatosensory evoked potential,CSEP)是刺激周围神经，在深感觉传导通路上记录诱发电位的波形，可以用来判断脊髓功能与结构的完整性，了解SCI后功能的恢复程度。实验性脊髓损伤一般都是观察下肢功能变化，损伤节段以胸腰段和腰段比较多，所以测CSEP时记录电极多置于大脑皮层感觉区域，而刺激电极多选用对侧下肢坐骨神经或者胫后神经。如果通路上仅有小部分完整性存在，在放大整合作用下，CSEP仍可以记录出波形，但其潜伏期延长，潜伏期的长短可以反映脊髓传导功能的恢复程度。近年来对陈旧性脊髓损伤CSEP研究发现，传导性CSEP除在病损以上部位消失或异常外，病损以下69%异常［36］。急性期或早期SEP存在者预后多数良好，SEP的改善早于临床运动功能的恢复；反之，则预后差。CSEP的应用比较早，但是它有一定的局限性，比如波幅较小，对不完全脊髓损伤不太敏感等［37］。而且试验应用中多采取颅骨钻孔的方法，损伤比较大。
2.2.2 MEP在脊髓损伤大鼠中的应用 SEP技术在SCI诊断方面应用已经很广泛［38］，但它仍具有局限性，近年来有关研究证实，SEP不一定能完全反映SCI程度，理由是SEP信号主要经脊髓后索传导，而不是由脊髓前索和侧索传递，但支配肢体运动的锥体束主要分布在脊髓侧索和前索，单纯依靠SEP检查不能全面反应脊髓功能。MEP是刺激中枢神经组织并在脊髓远端、外周神经或肌肉记录到的电信号，能直接反映脊髓下行传导束或外周运动神经的功能状态。对于SCI患者来说，运动功能的恢复比感觉功能的恢复更为重要。因此，SCI后对脊髓功能的评定以及疗效的判断，MEP检测能直接反映脊髓的运动传导束的功能，同时在治疗中判断疗效及预后，特别是评定运动功能的恢复有着重要的参考意义［39］。MEP潜伏期的变化与临床运动功能的恢复程度一致，通过MEP的潜伏期和波幅的改变，可对后肢运动功能的损伤程度及预后作出判断，MEP的恢复表示运动功能有所恢复［40］。余科炜等［41］报道27例急性颈髓损伤病例的MEP检查，证明脊髓损伤平面以下肢体的肌力大小与MEP异常表现密切相关；MEP可提供慢性脊髓损伤患者残存的下行运动功能的神经生理学证据。.Iwasaki等［42］为评估术中神经生理学监测技术（INM）手段的有效性和可靠性，在15年中进行了716例脊髓诱发和复合肌电动作电位监测，结果显示：除去44例无法记录外，真阴性652例，真阳性12例，假阴性4例，假阳性4例。术中进行肌肉MEP监测的优点是可监测从运动皮质至神经肌肉接头整个系统。一些学者采用选择性刺激研究大鼠锥体系（pyr-MEP）和锥体外系（exp-MEP）与SCI程度的关系。发现pyr-MEP比exp-MEP对SCI敏感，且在运动功能改变之前就有变化，因此认为pyr-MEP较exp-MEP能更好地预测动物SCI后的运动功能［43］。
2.2.3 SEP与MEP联合应用进行脊髓功能监测 自1973年Perot［44］首先阐述了躯体感觉诱发电位SEP对脊髓损伤患者检查的意义以来，SEP就用来检查脊髓功能，反映的是脊髓的感觉传导功能，并不能直接反映脊髓的运动传导束的功能。1985年Barker等发明无痛、非侵入性的经颅磁刺激技术以后，运动诱发电位MEP可直接检测脊髓运动传导束功能而广泛用于临床。田伟等［45］发现MEP的N2-P2的差值最大的部分在脊髓的前索并且近中央部，SEP的N1-P1最大电位差出现于后索部分，从腹侧到背侧的变化梯度与MEP相反，向外侧分布呈现出梯度递减。说明MEP兴奋起源的主要参与者可能是锥体外系，而SEP与深感觉和本体感觉主要分布重合，位于脊髓背侧，从而认为二者在脊髓横断面上各自有明显的代表区域，可以涵盖脊髓横断面的主要部分，为SEP与MEP联合应用进行脊髓功能监测提供了依据。也有研究发现，单独应用SEP检测结果与运动功能损害程度并不相符。临床经常见到SCI病人皮肤感觉存在，而运动功能完全丧失；或者术中SEP监护无异常，术后却发生神经功能损害。因此，只有将MEP与SEP结合应用，才能完整反映脊髓神经功能情况。SEP和MEP为评价脊髓功能提供了一种客观量化的方法，但并不能代替脊髓功能的检查，例如：倾斜平板实验、栅栏实验、疼痛、压力及牵拉回缩反射等，而应该与脊髓功能检查相结合，从而更好地指导实验研究和观察治疗措施的疗效。
3 诱发电位在监测细胞移植修复脊髓损伤大鼠中的作用
有研究表明，基因细胞移植3个月后受伤脊髓的神经功能有显著改善，说明逆转录病毒载体介导脑源性神经营养因子（BDNF)基因细胞移植入脊髓能够存活并发挥作用，部分大鼠皮层体感诱发电位（CSEP)和MEP信号恢复，但波幅减低，潜伏期延长，说明CSEP和MEP可准确反映SCI后脊髓神经功能状态［46］。有人对神经干细胞与NT-3基因修饰雪旺细胞联合移植修复全横段脊髓损伤大鼠功能中的作用进行了研究，发现细胞移植组的诱发电位波形较明显，潜伏期和峰峰值有不同程度的恢复［47］。总的来说，诱发电位是一种客观的、可定量反映脊髓功能的指标，随着其检测方法的不断改进而逐渐应用于临床和基础研究中，但用诱发电位来评价细胞移植修复脊髓损伤大鼠作用的研究依旧很少，仍需进一步探讨。
4 脊髓损伤的其他评价方法
对脊髓损伤的评价，除了SEP和MEP外，联合行为评分（CBS）方法、病理学及BBB评分法也是脊髓损伤常用的评价方法。病理学能够直接反映脊髓损伤处的结构，但却不能监测脊髓损伤的其它方面，例如脊髓损伤大鼠的运动功能和感觉功能。BBB评分法［48］主要是针对截瘫平面以下的运动功能进行评价。但这个评分系统中并没有区分后肢运动是自发的或是自觉地。然而，在低等哺乳动物中普遍存在着自发性后肢运动［49］。因此，BBB评分法对脊髓损伤的评价是粗略、主观的。CBS评分除可以观察动物后肢（hindlimb,HL)运动功能外，还观察HL感觉功能和躯体协调及反射功能。Gale等建立的CBS评分法弥补了BBB单一进行运动功能评分的不足，但其中端正的评分较不敏感，且标准值范围跨度大，计分呈跳跃分布，精确性不足。总之，电生理学检查方法在动物脊髓损伤中具有重要的应用价值，能为脊髓损伤的治疗疗效提供较为可靠的评价依据。
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