分子遗传学综述精选(九篇)
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第1篇：分子遗传学综述范文
关键词 绿豆；育种；分子遗传学；展望
中图分类号 S522 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2017）10-0039-02
Abstract Vigna radiata L. is an important economic crop used in medical and food industry.Breeding methods on Vigna radiata L. and genetic research progress were described.New ways and thoughts for reference were in prospect in this paper，including exploring of Vigna radiata L. germplasm resources and strengthenning of the Vigna radiata L. genetic studies. It provided theoretical basis and technical support for Vigna radiata L. breeding and genetic research，in order to improve the level of domestic Vigna radiata L. breeding and genetic research.
Key words Vigna radiata L.；breeding；molecular genetics；prospect
绿豆（Vigna radiata L.）属于豆科，别名青小豆，因其颜色青绿而得名。绿豆在中国主要产区集中在黄河、淮河流域的平原地区[1]，生产经历了高―低―高的发展历程。绿豆营养丰富，可药食兼用，又是食品工业的重要原料，有“食中佳品，济世长谷”之称[2]。
1 绿豆育种研究进展
1.1 绿豆种质资源的收集与评价
种质资源是农业生产、新品种选育、遗传研究及生理生化研究的重要物质基础。目前，全球收集和保存的绿豆种质资源共有3万余份，世界上最大的收集和保存机构为亚洲蔬菜研究与发展中心亚洲区域中心[3]。1978年起，中国绿豆种质资源的搜集、农艺性状鉴定和整理、保存被正式列入国家重点研究项目。由中国农业科学院作物品种资源研究所组织各省、市、区的有关科研单位开展了绿豆种质资源的收集、鉴定、保存和利用，从20多个省（市、自治区）共收集绿豆资源6 000余份，完成了逾5 600份品种农艺性状的鉴定，并列入《中国食用豆类品种资源目录》[4-5]。种质资源的收集是育种及资源深入研究的基础。亚洲蔬菜研究与发展中心亚洲区域中心对收集的绿豆种质资源的进行分析与鉴定后，筛选出一批抗虫、抗逆、农艺性状较好的优质资源[3]。中国对2 200余份资源进行了抗病虫、抗逆性鉴定及品质分析[6]，建立了资源评价数据库，为绿豆品种选育时亲本的选择提供了参考[7-8]。
1.2 绿豆育种研究概况
G豆新品种的选育主要采用系统选育、引种、杂交及诱变等常规方法。通过对地方绿豆品种资源的评价与鉴定，保留适合品种，并大面积推广，这些鉴定的新品系有效地解决了当地绿豆育种及生产中存在的问题，如印度的抗病品系和高蛋白品系。引进的品种可直接鉴定后进行种植，如从AVRDC引进的中绿1号、中绿2号等，对中国绿豆生产起到了极大的推动作用；引种还可丰富杂交亲本的遗传基础，提高品种的综合品质，许多育成的新品种都是由引进品种和地方品种杂交而来，如韩国裂叶品种Samgang、小粒品种Soseon[9-10]，巴基斯坦高产品种Ramzan[11]，中国品种豫绿2号、豫绿4号、冀绿9239、冀绿2号、潍绿1号等品种[12-14]，这些育成的新品种已成为当地的主栽品种。绿豆属于自花授粉作物，人工杂交成功率较低，诱变育种是继系统选育和杂交育种之后发展起来的一项新技术。1996年，中国学者对绿豆进行了空间诱变研究，获得了一批稳定的绿豆变异品系[15]，科研人员利用γ射线诱变培育的晋绿豆2号适应性广且产量高[16]，Khan等[17]利用SA（叠氮化钠）诱变出的绿豆生育期显著缩短，后代群体产生了广泛的变异。
2 绿豆分子遗传学研究
2.1 绿豆分子标记及遗传图谱的研究
分子标记方面，由于前期绿豆分子遗传学研究比较落后，RAPD、AFLP 等常用标记方法应用比较频繁，但RAPD技术不稳定，且RAPD和AFLP技术繁琐且费用昂贵。因此，随着技术的开发，基于PCR技术的标记技术应用越来越多，如SSR分子标记技术。Kumar等[18]利用锚定PCR技术开发的SSR引物在绿豆基因组及绿豆近缘种中都能扩增出特异性条带，故这些开发的引物也可用于亲缘关系分析及近缘种间的比较作图研究。孙 蕾等[19]为了找到与抗豆象基因连锁的分子标记，利用63个RAPD标记和113个SSR/STS标记分析群体，共找到了22个与抗性基因连锁的分子标记。绿豆遗传连锁图谱的构建及目标基因的定位将有效缩短育种周期，为基因精细定位、基因克隆及分子定向修饰育种等奠定基础。如Lambrides等[20]利用抗豆象野生种ACC41及栽培种Berkern后代群体构建了2个绿豆遗传连锁图谱。
2.2 绿豆相关基因克隆研究进展
目前，绿豆基因克隆及研究工作已起步，但对绿豆转基因的研究还不成熟。缪建锟等[21]利用绿豆叶片扩增出362 bp的绿豆防御素基因，对其进行序列比对后将其构建到植物表达载体中进行遗传转化分析。Chen等[22]分离了绿豆Hsc70的cDNA，并在转录和翻译水平检查了其表达水平，该基因属于组成型表达基因，主要在生长发育过程中起作用。
3 展望
绿豆已成为我国种植结构调整及农民脱贫致富的重要经济作物，国家已把绿豆列入现代农业产业技术体系中，绿豆的育种研究也取得了显著成效，但从近年来新品种选育情况来看，资源利用率还比较低，一些潜在的优异资源还没有被发掘出来。应继续加强绿豆种质资源挖掘力度，继续搜集和鉴定资源的遗传多样性，为绿豆育种提供特征明确的优良种质[23-24]。
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第2篇：分子遗传学综述范文
【关键词】基因诊断；单基因遗传病；分子诊断；血友病
1基因诊断
基因诊断(gene diagnosis)又称DNA诊断或分子诊断，通过从体内提取样本用基因检测方法直接检测基因结构及其表达水平的改变，检测病原体基因型，进而判断是否有基因异常或携带病原微生物，或利用分子生物学技术从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷。应用基因诊断技术可以针对已确诊或拟诊遗传性疾病的患者及其家系成员，根据遗传学的基本原理，通过分子生物学的实验手段检查被检个体相关基因的异常，确定隐形携带者状态及在症状出现前的疾病易感性等，从而达到临床确诊的目的。因此，基因诊断迅速在临床诊断领域特别在遗传病研究领域得到了较为广泛的应用。目前的基因诊断方法主要有核酸分子杂交、聚合酶链反应及相关技术、DNA序列测定、DNA芯片、连锁分析等。
2单基因遗传病
单基因遗传病是指由单个基因异常导致且以孟德尔方式遗传的疾病，是我国常见出生缺陷的重要原因之一，较为常见且研究较多的有血友病、苯丙酮尿症(PKU)、肝豆状核变性、地中海贫血等等。除部分单基因遗传病可通过手术加以矫正外，绝大部分遗传病是致死、致残、致畸性疾病，且目前均无法治疗，进行遗传性疾病的产前诊断，是避免致死、致残、致畸性疾病胎儿出生的重要手段。
3基因诊断的应用
3.1在B型血友病中的应用
血友病B(hemophilia B)是因凝血因子Ⅸ(FlX)基因缺陷引起的x-连锁隐性遗传出血性疾病，在男性中的发病率约为1／30000，散发率可达患者总数的30％-50％[1]由于目前还不能根治，对于携带者和高危胎儿进行基因诊断非常必要。血友病B基因缺陷类型十分繁多，基因缺陷包括缺失、插入和点突变，其中80％左右为单个碱基突变[2]。目前已发现的突变位点中，除了导致氨基酸序列改变的突变外，还发现不少的CpG区、剪切位点的突变[3]。常用于血友病B连锁分析的方法有限制性片段多态性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)和短串联重复序列分析，但在中国人群中具有多态性的酶切位点很少。王学锋等[4]利用这6个短串联重复序列（STR）位点对8个血友病B家系进行连锁分析，诊断率达到99.99％。王莉等[5]在研究家系1和家系2中，发现分别有2个和3个位点可以提供信息，结果支持2例胎儿均未获得风险染色体，这与突变分析结果一致。连锁分析适于有家族史的血友病B或无家族史但携带者明确的产前诊断，且实验操作和结果分析相对简单，适用临床开展应用，是一种快速和有效的基因诊断方法
3.2在地中海贫血中的应用
地中海贫血是一组常染色体隐性遗传病。它是由于珠蛋白基因突变，使珠蛋白生物合成受阻、产量不足或缺如所致。地中海贫血常见有两种类型：α-地中海贫血和β-地中海贫血。β -地中海贫血是由于β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成障碍的慢性溶血性贫血。β珠蛋白基因位于11号染色体短臂(1lpl5)。绝大多数β-地中海贫血是由于基因发生点突变所致，少数为基因缺失所致。突变基因特异型扩增系统(amplification refractory mutation system)法能快速鉴别诊断β-地中海贫血，简便可靠，可用于中国人非缺失型地中海贫血的基因诊断和产前诊断，便于基层单位应用。α-地中海贫血是由于α-珠蛋白基因缺失或缺陷使α-珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制而引起的遗传性溶血性贫血在我国则以南方地区多见，如广西、广东、四川、云南等地。由于大部分α-地中海贫血是由于α-基因缺失所致，因此可运用基因诊断法对α-基因进行检查，针对α-地中海贫血的诊断具有重大的现实意义。基因诊断的探测目的物至少包括DNA和mRNA。Mullis建立PCR技术，多年来，这种技术在实际运用中发挥了重要的作用，为遗传病的诊断提供了更加可靠的依据。PCR是利用DNA聚合酶等在体外条件下，催化一对引物间的特异DN段合成的基因体外扩增技术。Southern杂交是研究DNA图谱的基本技术，在分析PCR产物和遗传疾病诊断分析等方面有重要价值，它被认为是分析α珠蛋白基因缺陷的金标准。根据每个突变位点的特异扩增带来判断结果，在诊断各种缺失型α-地中海贫血时便于临床推广[6]。
文婕等[7]引进简便、快速的多重PCR技术、PCR-RFLP方法和PCR-RDB法，可准确地进行地中海贫血基因诊断。用于地贫高危胎儿的产前诊断中，对预防重型患儿出生有较好的临床价值。从112例疑似地贫的患者中检出α-珠蛋白基因突变和β-珠蛋白基因突变患者共59例,研究表明，α-地贫95％以上为缺失型，其分子基础主要是α-珠蛋白基因大片段缺失。限制性片段长度多态性(RFLP) 连锁分析法[8]是用相应的内切酶对正常产物和突变产物进行水解并电泳分离，从而检测地贫基因。基因芯片诊断技术在核酸扩增的基础上，采用荧光标记及引物延伸的方法，可提高检测结果的敏感性和特异性，由于基因芯片高通量特点，可将α、β地中海贫血基因诊断在一张芯片上完成，适用于大面积普查[9]。
3.3在苯丙酮尿症中的应用
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是儿科常见的氨基酸代谢病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致PAH活性降低或丧失，过量苯丙氨酸和旁路代谢产物的神经毒性作用造成患儿严重智能障碍和继发性癫痫。国内外普遍开展的新生儿疾病筛查是诊断PKU的有效方法，而基因诊断较之生化筛查方法的优势在于能从DNA 水平了解病因，诊断特异性高，在个体发育的任何阶段，任何有核细胞都可以进行诊断，同时也为产前诊断和潜在新治疗方法的研究提供依据。Sudha Kohli等[10]采用该多态标记对一例PKU家系进行分析，结果先证者遗传了来自母亲的致病的等位基因1，而胎儿则遗传了来自母亲的正常的等位基因2，从而对胎儿作出了确诊。宋等［11］利用测序技术检测了北方地区230例PKU患儿PAH 基因全部外显子，发现75种不同的突变（94.6％），其中3种为新发现位点。基因诊断结果可能预知PKU的病情轻重程度，指导临床分类和治疗［12］。
3.4在肝豆状核变性中的应用
肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson's disease，WD)，是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。WD为目前少数可以治疗的神经遗传病之一，患者如果能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗，大多预后良好，反之，病情逐渐加重甚至危及生命[13]。虽然典型的WD患者根据特征性临床表现及实验室铜代谢检查等不难诊断，但许多患者早期症状复杂多样，极易被误诊为其他疾病[14]，铜代谢检查又存在假阴性或假阳性结果[15]，因此，本病的早期诊断特别是症状前期和产前诊断较为困难。近年来，伴随基因组计划出现和发展起来的DNA微阵列技术以其固有的小型化、并行性和高通量等特点，在生物分子信息获取，特别是生物基因组的再测序、基因多态性的信息检测和基因表达监测等方面得到了快速的发展和应用。DNA微阵列技术与WD基因高度遗传异质性的特点相契合，是一种极具潜力的WD基因检测工具。2003年，Baner等[16]采用等位基因特异性封闭探针(allele-specific padlock probes)结合DNA微阵列技术对75例欧美裔WD患者13个基因突变及多态位点进行检测，经DNA测，序结果证实其准确率达100％。首次证实了该技术用于WD基因诊断的可行性。Harmut等开发了一种可以检测60种WD基因突变的DNA微阵列芯片，但仍不能包含一些少见的和新发现的突变[17]。因此，该技术目前尚处于研究探索阶段，加之建立DNA微阵列技术平台投入不菲，其面向临床应用尚需待以时日。
4结语
随着“人类基因组计划”的完成和“后基因组计划”的实施(即是对基因功能的研究和基因与人体疾病关系的研究)，分子生物学技术将会越来越普及、方便地运用到基因诊断领域。现代生物科学和其他学科技术的不断发展和完善，在不久的将来，即可把所有的基因都固定于1块芯片上时，就成了一块多基因疾病检测的万能芯片，它可适用于任何多基因疾病的检测，为临床检测工作带来极大的便利。总之，分子生物学和分子遗传学的飞速发展必将极大的促进基因诊断技术的进步。有理由相信，以基因诊断为基础的基因治疗必将成为人类治疗自身疾病的主流技术，并极大地促进人类卫生事业的进步。
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第3篇：分子遗传学综述范文
1散发性CSVD与VaD相关的遗传学研究
流行病学研究证实，高血压、糖尿病、高脂血症、同型半胱氨酸血症、C反应蛋白增加、纤维蛋白原升高、吸烟、肥胖、呼吸睡眠暂停、长期慢性感染、卒中、反复发作的短暂性脑缺血发作和缺血性心脏病等是血管病变的危险因素，也是CSVD与VaD共同的危险因素?。对CSVD和VaD的危险因素进行遗传学研究，进而对其进行有效干预和一级预防对避免卒中和VaD具有重要意义。
基金项目：国家自然科学基金（1160472)；广西科学研究与技术开发计划项目：（桂科攻1550054-5)；柳州市科学研究与技术开发计划：（201F010401)11脂质代谢异常脂质代谢异常是CSVD和VaD的共同危险因素。分子遗传学研究发现，胆固醇从头合成的调节剂--固醇转录因子调节元件结合蛋白1等位基因携带者患痴呆的风险更高；在痴呆患者中，胆固醇"24S-羟化酶的水平有显著改变M。而在CSVD中，高胆固醇水平对于脑小血管的影响显而易见，其直接促成脑血管的脂质透明变性,进而引起脑的小血管病变M。
另外一个与痴呆相关的基因是载脂蛋白E4(apolipopro-teinE4,apoE4)的等位基因，它与其他风险因素协同作用直接影响CSVD。上海的一项调查研究证实，VaD患者apoE4出现的频率显著高于正常对照组6。另一项研究表明，apoE4的基因多态性与20%的VaD有关。一项关于中国人VaD与apoE4关联性的荟萃分析表明，apoE4基因多态性与中国VaD患者的发病相关,研究还指出apoE4的等位基因增加患VaD的风险，而apoE的等位基因有防止VaD的作用。
基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs)的功能是重构组织损伤和修复过程中的细胞外基质。目前为止，此家族有名成员与VaD相关。与VaD相关的MMP4基因启动子位于（1G/2G,-1607bp),由于鸟嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在（2G2G和1G2G),进而增强转录相关基因的活性[1647]。研究表明，与AD患者及正常对照组相比,VaD患者脑脊液中MMP~9的水平明显升高,进一步分析发现，MMPs的三种启动子位点合并基因型能增强VaD的易患性。
12血管血压因素脑血管出血或梗死与患者的凝血功能息息相关，纤维蛋白原和凝血因子在其中扮演着重要角色。纤维蛋白原基因多态性基因型A与梗死风险相关，随着纤维蛋白原水平的升高，VaD的风险明显升高。研究表明，纤维蛋白原基因启动子A等位基因将增加腔隙性脑梗死的风险。在凝血因子MVal4Leu的多态性研究中，M的缬氨酸等位基因通过增加纤维蛋白的溶解阻力，增加血栓形成风险。凝血因子V、凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶激活物 以及其他蛋白抑制剂与非遗传性小血管梗死和VaD的风险相关62。白细胞介素6和细胞间黏附分子1基因的多态性与缺血性脑梗死显著相关，其组合更增加了缺血性脑梗死的发生风险2。血管内皮型一氣化氮合酶有增加不完全皮质下梗死和VaD的风险。关于血管内皮型一氣化氮合酶基因型G94T和94TT的多态性研究表明，两者与亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的C677TT多态性及血管紧张素转换酶的D/D基因型协同关联,增加缺血性脑梗死的风险，可与高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等进一步产生协同效应。
血管紧张素转换酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型与不完全皮质下梗死及VaD的发病相关,认为其是脑白质病变的独立危险因素，与脑白质的改变以及认知功能衰退密切相关M。此外,MTHFR的C677TT基因型与血管紧张素转换酶的D/D基因型表现出协同效应。但目前关于血管紧张素转换酶D/D基因型与脑卒中及VaD的研究尚存在争议,这可能是由种族差异或其他协同因素造成的,也可能是样本量的问题。
1炎症与氣化应激因素同型半胱氨酸水平的升高可产生过多的活性氣并抑制一氣化氮合酶，进而造成血管功能障碍；同时同型半胱氨酸又促进脂蛋白a与纤维蛋白结合，产生自由基,促进低密度脂蛋白氣化，进一步导致卒中发作和VaD发生。
MTHFR是同型半胱氨酸代谢的主要酶类之一。MTHFRC677T的多态性与年轻患者的脑缺血相关,其TT型基因与无症状脑梗死及脑白质病变相关2。
血小板内皮细胞黏附分子1是白细胞跨内皮迁移的关键介质,其基因的多态性是冠状动脉疾病与血清血小板内皮细胞黏附分子1水平的共同风险因素，其水平的升高增加了脑梗死的风险,可能与VaD发病及再次加重相关。
谷胱甘肽-转移酶1具有抗氣化应激作用，其外显子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的两个错义突变。研究表明，谷胱甘肽-S-转移酶1Ala140Asp多态性降低了酶的活性，降低了抗氣化应激的作用，增加了脑梗死和VaD的易患风险。
14其他研究证实,新发现的17q25基因位点与缺血性卒中的白质高信号相关,特别是与rs994的多态性有关。同时此研究进一步说明，17q25单核苷酸的多态性与腔隙性脑梗死并无关联。虽然17q25基因位点与白质高信号有关，但并不是通过责任血管和小血管促进梗死发生，具体原因还未见相关报道。
最近的一项全基因组关联研究也未发现VaD与散发性CSVD间存在确定的遗传关联。研究表明，肿瘤坏死因子基因的启动子（C-770T的T序列和TTGAT)表达的降低可增加女性患VaD的易患性。非受体酪氨酸激酶SYK基因的内含子的rs290227多态性增加患VaD风险。对血小板白细胞C激酶底物同源性结构域B家族2成员的相关性研究也倾向于其对VaD有遗传易患性。
2单基因遗传性CSVD与VaD的遗传学研究
单基因遗传性CSVD主要有家族性淀粉样脑血管病(familialcerebralamyloidangiopathy,FCAA)、伴有皮质下梗死
和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoen-cephalopathy,CADASIL)、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebralautosomalrecessivearteri-opathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARA-
SIL)、伴视网膜病的遗传性小血管病、弥漫性躯体性血管角化瘤病等。
FCAA是一种因淀粉样蛋白积聚在血管壁导致的卒中和VaD,其至少包括以下几种类型：荷兰型，是由第21号染色体APP695基因的61位密码子发生了G-C的单一位点突变；冰岛型，位于20p112的CC基因外显子CTG突变为CAG,并存在限制性内切酶识别位点的缺失；此外还有Flemish突变、北极型突变、爱何华型突变等。散发性FCAA主要与载脂蛋白E基因、早老素基因、a抗糜蛋白酶基因、脑啡肽酶基因、Ap降解酶以及转录生长因子h等的基因突变有关。
CADASIL的致病基因是Notch基因，现已发现190多种Notch基因多态性与CADASIL有关。Notch基因位于表皮生长因子受体的串联重复区，其基因突变导致半胱氨酸残基的增益和损失,影响血管平滑肌功能和血管内环境的稳定，导致这些血管平滑肌细胞凋亡缺陷，影响微血管功能，继发神经元损伤。
CARASIL的主要症状与CADASIL相似,半数患者有卒中发作,而无卒中症状的患者主要表现为进行性脑功能损害，也可出现精神症状。研究表明，HTRA1基因突变与CARASIL
有关。
伴视网膜病的遗传性小血管疾病主要有种类型，其中遗传性视网膜病未见有痴呆病例报道；伴视网膜■肾病^卒中的遗传性内皮细胞病虽有卒中症状,但也未见痴呆病例报道；大脑视网膜血管病有卒中和痴呆症状。三者的致病基因均定位于p211~p21,属常染色体显性遗传。目前研究认为，伴视网膜病的遗传性小血管疾病致病基因位于p211~p21的DS157~DS564区域，具点尚未见报道。
弥漫性躯体性血管角化瘤病的临床症状几乎遍布全身各个脏器,在中枢神经系统表现为卒中、感觉性神经性耳聋以及VaD,其是一种性连锁遗传性疾病，是位于Xq22位点的a^半乳糖苷酶A基因突变,导致溶酶体X^半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB在全身各个系统的血管异常表达。弥漫性躯体性血管角化瘤病的基因突变主要是a^半乳糖苷酶A的单错义突变、插入、重复和复合重整。
第4篇：分子遗传学综述范文
关键词：阿尔兹海默；基因因素；易感基因
阿尔茨海默病（Alzheimers'disease，AD）是一种一种进行性认知功能减退的神经退行性疾病，主要发生于老年人群，是老年认知衰退的首要病因，因此俗称为"老年性痴呆"。随着世界人口老龄化现象的加剧，在发达国家，AD已成为仅次于心血管病、肿瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而带来的家庭和社会问题也越来越多的受到人们的关注。2013年12月，国际老年痴呆症协会公布了一项最新统计报告，当前全球有AD患者4400万，预计在2030年患者人数将达到7600万，2050年可能会飙升至1.35亿。而此前，英国《新科学家》周刊曾报道，中国AD患者数量全球居首。
鉴于阿尔兹海默病治疗的巨大市场空间，全球有近二百家公司跻身于这一领域，其中不乏像辉瑞、强生、Baxter国际这样的大公司，然而目前仍未有疗效极佳的药物问世。例如，强生与辉瑞联合研发的阿尔茨海默病免疫治疗药物bapineuzumab静脉注射液以及Baxter国际的Gammagard都在III期试验因未达到预期疗效而被终止。研究一致表明对于AD进行早期干预，可以有效的延缓AD的发病进程。因此探究AD的发病原因，有效对其进行干预是目前研究的热点。一般认为AD是遗传基因与环境因素共同作用的结果，而遗传在阿尔茨海默病发病中起重要作用。
目前临床上根据发病年龄的早晚，以65岁为界限，把AD划分为两种类型：早发型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚发型AD（late onset AD，LOAD），二者的遗传特性亦有区别[1]。前者呈孟德尔常染色体显性遗传，目前研究表明前淀粉样蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）与早发性家族性 AD的发病密切相关[2]；后者占AD总人数的90%以上，为多基因遗传疾病，其遗传性更为复杂和异质，对报道的一些与相关性较大的LOAD易感基因综述如下：
1载脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE）
既往的AD连锁分析和近年的全基因组关联研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多种LOAD的风险基因，但目前，只有位于19号染色体上的ApoEε4等位基因确定为LOAD发病易感基因[3] ApoE是载脂蛋白的重要一个类型，主要参与机体的脂代谢，是胆固醇通过通过血脑屏障从脑步清除的的重要载体[4]。它的功能缺陷会直接导致脂代谢的紊乱。ApoE共有3个等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3频率最高，这3个等位基因不同组合可组成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同国家和不同种族人群中开展大量相关研究，均证实ApoEε4等位基因为LOAD的危险因素，增加携带者发病风险，提前发病年龄且呈剂量依赖性。在EOAD亦发现同样特点。然而，这一基因多态性不能解释所有的遗传易感性，约50% ApoEε4等位基因携带者并不发展为 LOAD，而近40% LOAD患者并不携带 ApoEε4等位基因。因此，寻求其他的易感基因，对于将来AD的基因诊断和治疗至关重要。
2聚集素基因（clusterin gene，CLU）
早在上世纪90年代，即有研究者提出CLU可能为潜在AD易感基因。clusterin 是脑内一种重要的糖蛋白，由神经元和星形细胞分泌，基因具有与APoE相似的生物学功能。随着分子遗传领域的发展，2009年欧洲两项大规模全基因组关联性研究均表明CLU基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与LOAD发病相关， 而且与ApoE不存在交互作用。SNP位点定位在rslll3600，这项结论在高加索人群和亚洲人群中都得到验证[5]。
3线粒体外膜转移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ）
TOMM 40做为近几年阿尔兹海默易感基因研究的热点，在于它不仅可以较准确预测AD病例，还可以确定病症出现的年龄。有研究者通过研究发现，TOMM 40基因的携带连续T碱基的长度所形成的基因多态性对应的患者发病年龄有所不同[6]，TOMM 40基因多态性可增加AD的易感性。例如一个人若遗传到从他父母的携带着长T 的Tomm40和ApoEε3，那他患上AD的时间可能会是60岁。如果他们遗传的是一个短T形式的Tomm40，那么患老年痴呆症的年龄会推迟到70岁。如果他们从父母那里遗传的两个都是短T形式的Tomm40则意味着携带者可能将永远不会患AD。武田（Takeda）及合作伙伴Zinfandel制药在波士顿举行2013年阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上公布了一项新研究的数据，透漏联合研发的关于阿尔兹海默症的生物标记物TOMM40研究进展顺利，正开发用于识别在未来5年内呈现AD的高风险个体。该生物标记物目前能够有70%～80%的概率正确预测阿尔兹海默症的病情发展。
4编码2型髓样细胞（triggering receptor expressed on myeloid cells TREM2）触发受体的基因
在2012年11月14日的《新英格兰医学》杂志上，科学家们发表了一项有关AD易感基因的新报告，该报告提示一种TREM2基因罕见变异型R47H参与了LOAD的病理过程。研究人员通过对2.5万余人的先关数据进行研究分析，发现了这一罕见变异与阿尔茨海默氏症高风险之间的联系[7]。诺丁汉大学人类基因组学和分子遗传学教授Kevin Morgan教授说："到目前为止看到与这一新突变相关的疾病风险是最大的。"
5磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）
由华盛顿大学医学院的研究人员领导的一个研究小组，通过一项全基因组测序技术，确定PLD3的罕见突变可将个体生命后期形成阿尔茨海默氏症的风险提高2倍[8]。这项研究发表在2013年12月11日的《自然》（Nature）杂志上。在实验室开展的另一项研究表明PLD3是通过调控生成淀粉样蛋白的基因的活性，来影响阿尔茨海默氏症风险。
随着老年社会的到来，AD给个人、家庭和社会带来的影响也日渐突出。但是，临床上暂时没有行之有效的药物。临床证据表明：目前AD不可治愈，但是不代表其不可治疗。提前或发病初期进行干预治疗，是目前治疗阿尔兹海默最有效的措施。然而，AD起病隐蔽，大多患者到医院诊治时已经错失治疗的最佳时期，因此，明确其发病机理、探索早期高效诊断方法是应对 AD 的关键。研究阿尔茨海默病的遗传易感基因对于开展人群的预防、防止和延缓AD的发生具有重要意义。
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第5篇：分子遗传学综述范文
不孕症是一种常见的妇科疾病。有正常性生活，未经避孕一年未妊娠者，称为不孕症（infertility）。未避孕而从未妊娠者称为原发性不孕;曾有过妊娠而后未避孕连续一年不孕者称为继发性不孕。不孕症发病率因国家、民族和地区不同存在差别。我国不孕症发病率7%-10%。反复流产和异位妊娠而未获得活婴，目前也属于不孕不育范围。[1]
不孕症是世界性的健康问题，关系着家庭社会的稳定与和谐，因此越来越受到了医学界的重视。笔者查阅了近年来的文献成果，将女性不孕症的研究治疗现状进行综述。
1病因病机
引起不孕症的因素有很多，可能在女方、男方或男女双方。女方因素约占40%，男方因素占30%-40%，男女双方因素占10%-20%。[2]本文主要讨论女方因素。女性不孕因素以排卵障碍和输卵管因素居多。
1.1 排卵障碍[3]占不孕症的25%-35%。排卵功能紊乱导致不排卵，主要原因有：①下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，包括下丘脑、垂体器质性病变或功能障碍。②卵巢病变，如先天性卵巢发育不良、多囊卵巢综合征、卵巢早衰、卵巢功能性肿瘤、卵巢不敏感综合征等。③肾上腺及甲状腺功能异常也能影响卵巢功能。
1.2输卵管因素：输卵管阻塞或输卵管通而不畅约占女性不孕因素的1/2[4]。慢性输卵管炎引起伞端闭锁或输卵管黏膜破坏，可使输卵管完全阻塞导致不孕。此外，输卵管发育不全、盆腔炎性疾病后遗症、子宫内膜异位症也可导致输卵管性不孕。[5]
1.3子宫和宫颈因素：子宫畸形、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜炎、子宫内膜结核、子宫内膜息肉、宫腔粘连等均能影响受精卵着床，导致不孕。宫颈黏液分泌异常、支、衣原体导致的宫颈炎症及宫颈黏液免疫环境异常，影响通过，均可造成不孕。[6]
2 女性不孕的常规治疗
女性不孕症的常规治疗一般根据病患的具体情况，从治疗生殖道器质性病变、诱发排卵和免疫性不孕的治疗三方面着手。
2.1 治疗生殖道器质性病变
2.1.1输卵管慢性炎症及阻塞的治疗
2.1.1.1一般疗法：对卵巢功能良好、生育要求不迫切的年轻患者先试行保守治疗，口服药物同时配合超短波、离子透人等促进局部血液循环，有利于炎症消除。[7]
2.1.1.2输卵管成形术：对输卵管不同部位阻塞或粘连可行造口术、整形术、吻合术以及输卵管子宫移植术等，应用显微外科技术达到输卵管再通目的。对较大的输卵管积水，目前主张切除或结扎，阻断积水对子宫内膜环境造成的干扰，为辅助生殖技术创造条件。[8]
2.1.1.3输卵管内注药：用地塞米松磷酸钠注射液5mg，庆大霉素4万U，加于0.9%氯化钠注射液20ml中，在150mmHg压力下经宫腔缓慢注人，能减轻输卵管局部充血、水肿，溶解或软化粘连。应于月经干净2-3日后进行。[9]
2.1.2卵巢肿瘤：有内分泌功能的卵巢肿瘤可影响卵巢排卵;较大卵巢肿瘤可造成输卵管扭曲，导致不孕。对性质不明的卵巢肿瘤倾向于手术探查，剔除或切除并明确性质后进行不孕治疗。[10]
2.1.3子宫病变：子宫黏膜下肌瘤、内膜息肉、子宫纵隔、宫腔粘连等影响宫腔环境，干扰受精卵着床和胚胎发育，可行宫腔镜进行切除、粘连分离或矫形手术。较大子宫肌瘤影响子宫形态，可致习惯性流产，应予剔除。[11]
2.1.4子宫内膜异位症：首诊应进行腹腔镜诊断和治疗后辅以抗雌激素药物治疗，重症和复发者应考虑辅助生殖技术帮助妊娠。[12]
2.2 药物诱发排卵
在不孕症的治疗中，常用的诱发排卵药物包括氯米芬、绒促性素和澳隐亭。[13] [14] [15]
2.2.1氯米芬（domiphene）：为诱发排卵首选药物。适用于体内有一定雌激素水平者和下丘脑-垂体轴反馈机制健全的患者。月经周期第5日起，每日口服50mg（最大剂量达150mg/日），连用5日，3个周期为一疗程。排卵率达80%，妊娠率为30%一40%。用药后应行超声排卵监测，卵泡成熟后用绒促性素（hCG）5000U一次肌注，36-40小时后自发排卵。排卵后加用黄体酮20-40mg/d或hCG2000U，隔3日一次肌注，进行黄体功能支持。
2.2.2绒促性素（hCG）：结构与LH极相似，常在促排卵周期卵泡成熟后一次注射5000-10000U，模拟内源性LH峰值作用，诱导卵母细胞减数分裂和排卵发生。
2.2.3尿促性素（HMG）：系从绝经后妇女尿中提取，又称绝经促性素，75U制剂中含FSH和LH各75U，促使卵泡生长发育成熟。于周期第2-3日起，每日或隔日肌注HMG75-150U，直至卵泡成熟。用药期间需B型超声和血雌激素水平监测卵泡发育情况，卵泡发育成熟后hCG5000-1000OU一次肌注，促进排卵及黄体形成。
2.2.4黄体生成激素释放激素（LHRH）：为下丘脑分泌的一种激素。LHRH脉冲疗法适用于下丘脑性无排卵。采用微泵脉冲式静脉注射，脉冲间隔90分钟，连续脉冲用药17-20日可获较好排卵率和妊娠率。
2.2.5澳隐亭：属多巴胺受体激动剂，能抑制垂体分泌催乳激素（PRL）。适用于高泌乳素血症导致排卵障碍者。从1.25mg/d开始，酌情加量到2.5mg/d，分两次口服，催乳激素降至正常水平后继续用药1-2年，每3-6个月复查血清PRL水平。恢复排卵率为75%-80%，妊娠率为6O%。
2.3 免疫性不孕的治疗
因抗抗体阳性与不育关系尚不确定，目前缺乏肯定有效的治疗方法和疗效指标。对抗磷脂抗体综合征阳性的自身免疫性不育患者，应在明确诊断后，采用泼尼松每次10mg，每日3次，加阿司匹林80mg/d，孕前和孕中期长期口服，防止反复流产和死胎发生。[16]
3 辅助生殖技术
辅助生殖技术（ART）是指在体外对配子和胚胎采用显微操作技术帮助不孕夫妇受孕的方法，包括人工授精、体外受精-胚胎移植、卵细胞浆内单注射及其他衍生技术等。
3.1人工授精
人工授精（Al）是将通过非方式放人女性生殖道内使其受孕的一种技术。包括使用丈夫人工授精（AIH）和用供精者人工授精（AID）。按国家法规，目前AID来源一律由卫生部认定的人类库提供和管理。目前临床上较常用的人工授精方法为宫腔内人工授精：将洗涤处理后去除精浆，取0.3-0.5ml悬浮液，在女方排卵期间通过导管经宫颈管注人宫腔内授精。人工授精可在自然周期和促排卵周期进行，在促排卵周期中可能有2个以上卵子排出，导致多胎妊娠发生率升高和发生卵巢过度刺激综合征等一系列并发症。[17]
3.2体外受精与胚胎移植
体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术指从妇女卵巢内取出卵子，在体外与受精并培养一阶段形成胚胎移植到宫腔内并发育成胎儿，通常被称为“试管婴儿”。[18]床上输卵管性不孕症、原因不明的不孕症、子宫内膜异位症、男性因素不孕症、排卵异常、宫颈因素等均为IVF-ET的适应症。IVF-ET的主要步骤为：药物促进与监测卵泡发育，B型超声介导下取卵，配子体外受精和胚胎体外培养，胚胎移植和黄体支持。常见并发症有卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠。[19]
3.3卵细胞桨内单注射
主要用于治疗重度少、弱、畸形症的男性不育患者，IVF―ET周期受精失败也是ICSI的适应证。ICSI的主要步骤：促排卵和卵泡监测同IVF过程，B型超声介导下取卵，去除卵丘颗粒细胞，行卵母细胞浆内单显微注射受精，胚胎体外培养，胚胎移植及黄体支持治疗同IVF技术。[20]
3.4胚胎植入前遗传学诊断
1990年该技术首先应用于X-性连锁疾病的胚胎性别选择。技术步骤是从体外受精第3日的胚胎或第5日的囊胚取1-2个卵裂球或部分细胞进行细胞和分子遗传学检测，检出带致病基因和异常核型胚胎，将正常基因和核型胚胎移植，得到健康下一代。主要解决有严重遗传性疾病风险和染色体异常夫妇的生育问题。目前因细胞和分子生物学技术的发展，许多类型单基因疾病和染色体异常核型均能在胚胎期得到诊断，阻断部分严重的遗传学疾病在子代的下传。[21]
4 讨论
不孕症是困扰人类的世界性问题。在科技日益发达的现代，越来越多的不孕症患者通过各种各样的方式得到治愈，拥有了自己的孩子，但还是有一些病患不能得到有效的医治，这是未来临床和研究中需要进一步探索的领域。
不孕症的治疗方法有常规的药物治疗和手术治疗，也有辅助生殖技术治疗，这些疗法各有优势也各有劣势。临床中应该根据病患的具体情况来具体选择使用一种或多种的治疗方式。
在治疗不孕症的方法和技术中，辅助生殖技术因涉及大量伦理、法规和法律间题需要严格管理和规范。同时新技术蓬勃发展，例如卵浆置换、核移植、治疗性克隆和胚胎干细胞体外分化等胚胎工程技术的进步，必将面临许多伦理和社会问题的约束和挑战。
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第6篇：分子遗传学综述范文
先天性心脏病( congenital heart disease， CHD)是一种严重威胁患儿健康的常见出生缺陷，在新生活婴的患病率为8‰～10‰，是我国出生缺陷监测的主要病种，也是病残儿鉴定中较常见的疾病，其主要临床表现为心脏、大血管的发育异常，包括室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)、动脉导管未闭(PDA)、法氏四联症(TOF)、主动脉弓离断(IAA)、主动脉右置、永存动脉干(TA)等症。较严重的先心病多伴有心外畸形及多种功能障碍，如腭裂、唇裂、免疫功能下降、语言障碍、身体和智力发育不良等。近几年来有较多学者从分子遗传学角度阐述和研究先心病的病因和病机，Wilson等早在1992年提出有些先心病的病因是由于22q11微缺失。22q11缺失综合征(22q11 deletion syndrome， 22q11DS)是人类最常见的遗传综合征之一，发生率约为1 /4 000[1]。主要包括了以临床特征定义的DiGeorge综合征(DGS) 、腭-心-面综合征(velocardiofacial syndrome， VCFS) [2] 及圆锥动脉干-异常面容综合征(conotruncal anomaly face syndrome，CAFS)等。上述诸多综合征均具有共同的遗传学基础，即22q11微缺失的比率均较高，分别为88%、85%和100% ，且不同患者的缺失片段常有重叠，而普通人群中此缺失比率仅为1 /万[3， 4] ，故提出应统称为22q11DS，在此命名规范的过程中，关于此症的遗传学、临床表现、诊断等方面的研究已逐步完善。目前认为22q11中不同基因的突变可能是引起不同表型先心病的关键。22q11包括三种主要基因，Tbx1基因、Ufd1 l基因和称TUPLE 基因。现仅就22q11微缺失与胎儿先心病的关系进行综述。
1染色体22q11中关键基因定位及结构
1. 1Tbx1基因Tbx1基因是最受关注的基因。Tbx1 基因为T2box基因家族成员，该基因家族作为转录因子调控胚胎的生长发育过程，含有进化过程中保守性强的保守片段。Tbx1有10个外显子， 3种mRNA亚型[5]。研究者认为引起CATCH22综合征心血管畸形的主要原因是Tbx1基因单倍体短缺及基因突变[6]。在鼠胚发育过程中Tbx1参与咽弓生长发育，神经嵴细胞的正确迁移及在咽弓的正常分布、外周脑神经的分布及心脏圆锥干的分化发育和隔膜的形成。Tbx1纯合性突变小鼠咽弓发育不良，咽弓缺少特征性的节段性结构而形成简单的管状外观，神经嵴细胞迁移到达咽弓后迷失了方向，由于咽弓的分布异常，第3、4和6咽弓动脉不能形成，心脏隔膜形成异常或不发育及流出道异常等[7~9]。但在人类基因突变研究中，在DGS/VCFS患者中未筛查到Tbx1基因突变。也有阳性报道， Gong等(2001年)在未发现缺失的DGS/VCFS患者及非综合征性圆锥干畸形患者中检测到Tbx1基因的突变，但这些突变是否为主要的致病原因尚不清楚。
1.2TUPLE基因TUPLE基因也称Hira 基因。TUPLE基因种属间高度保守，编码含1018个氨基酸的转录蛋白，该蛋白有7个WD40重复功能区，形成螺旋状结构，参与蛋白间的相互作用，在细胞周期中与cyclin2CDK2结合，使第555 位脯氨酸被其磷酸化，参与细胞周期的调节。TUPLE蛋白在胚胎发育的过程中呈动态表达，胚胎早期在鼠、鸡胚的神经上皮、迁移前和迁移中的神经嵴细胞及头间充质中表达，随后在神经嵴细胞迁移到达的组织及鳃弓、体节和前肢芽表达。TUPLE基因是胚胎存活、正常发育及神经嵴细胞的正确迁移必不可少的。TUPLE基因纯合性突变可导致小鼠由于胎盘形成异常、原肠胚缺陷和心脏形成障碍而死亡，杂合性突变则可引起神经组织的破坏。TUPLE基因突变使胚胎不能进行轴向旋转和心脏的环化而引起CHD[10] 。但TUPLE基因突变是否会引起人类的CATCH22综合征，目前尚未定论。
1. 3Ufd11基因Ufd1l基因是一种酵母基因同源物，从酵母到人类该基因高度保守，有12 个外显子，在5′端存在不同的转录起始位点[ 11 ] ，参与泛素蛋白降解[ 12 ]。Ufd1l蛋白在第1到第4咽弓的尖端高表达，尤其是在腭原始部位和额鼻部高表达。Ufd1l蛋白在端脑中部表达，随胚胎发育端脑中部将形成海马，与长期记忆有关，Ufd1l蛋白缺失会影响海马的发育，导致学习能力下降。Ufd1l蛋白在CATCH22综合征的受累组织中表达并参与神经嵴细胞发育的通路均提示Ufd1l蛋白在CATCH22综合征的发病机制中起重要作用。Kariyazono等(2001年)认为Ufd1 l蛋白单倍体短缺导致某种蛋白质的积聚影响心脏和颅神经嵴细胞的发育及未成熟胸腺凋亡，引起主动脉离断、腭裂等颅面部畸形及胸腺发育不良。但对39例CATCH22综合征患者进行Ufd1l蛋白基因突变的筛选，除了在起始密码子上游2277bp处发现AC的沉默突变外，未发现有突变存在。
222q11的功能人类
22号染色体长臂1 区1 带( 22q11) 微缺失引起CATCH22 综合征。CATCH22 综合征是一组临床症状的英文单词首写字母缩略词， 分别代表cardiac defects(C， 心脏缺陷) ， abnormal faces (A， 异常面容) ，thymichypoplasia( T， 胸腺发育不良)， cleft palate(C， 腭裂)，hypocalcemia(H， 低钙血症)， deleted chromosome 22( 22， 第22 号染色体缺失)。人类染色体22q11 微缺失是引起以上这些临床症状的遗传学基础， 检测22q11 微缺失是临床诊断CATCH22的重要指标， 尤其是可以通过检测羊水细胞、绒毛细胞中胎儿是否携带22q11 微缺失进行产前诊断， 减少遗传性疾病患儿的出生率， 有利于优生优育。
322q11与胚胎心脏发育的关系
22q11微缺失 患者表现为多器官缺陷，而且多是同时发生，在胚胎期有共同的先兆，提示22q11 的发生源于发育过程中的缺陷。在胚胎发育过程中，存在一个“形态发生反应单元”(morphogenetically reactive unit) ，各种不利的遗传和环境因素可破坏这一单元。实验证据表明22q11DS的“形态发生反应单元”是头颅部的神经嵴。神经嵴细胞迁移到心脏的流出道，同时对肺动脉隔膜的形成也是必需的。在鸡胚胎研究中，去掉神经嵴细胞可导致总动脉流出道和大动脉易位。由此推测，人类染色体22q11 区域内存在影响神经嵴迁移、分化的基因。这些基因的缺失破坏了22q11DS 的“形态发生单元”，而表现出相应的先天性心脏缺陷等多种临床症状[13 ] 。研究者对22q11. 2 典型缺失区域进行了分析，在1.5～3.0Mb 区域中分离出4 个重复序列和30 多个基因，重复序列均位于缺失或易位的断点上，而基因则定位于300～600kb 的共有缺失片段即DiGeorge关键区域中 。
422q11与先天性畸形关系研究
提出22q11微缺失是先心病的主要病因， 故将此征称之为CATCH22。Burn等( 1993年)报道CATCH22 在新生儿的发病率为1 /3 000; Steven等( 1997年)认为DiGeorge综合征和腭-心-面综合征常合并心室流出道和主动脉弓畸形; Takao等(1997年)提出腭- 心- 面综合征、DiGeorge综合征和圆锥动脉干-异常面容综合征这些曾认为是独立的综合征，有类似的临床重叠表现都有22q11. 2缺失。而且多合并有心室流出道和主动脉弓畸形，该项研究提示需对22q11微缺失引起类似心血管畸形的可能性进行更深入的研究。80%的22q11微缺失者患先天性心脏病，最典型的是心脏圆锥干畸形，包括法乐四联症、肺动脉闭锁伴室缺、永存动脉干、主动脉弓离断、大动脉异位和右室双流出道。Marino等[14 ]认为CATCH22综合征中的先天性心脏病类型以永存动脉干( PTA)A3型最多见，动脉干从右室发出，常与IAA伴发。永存动脉干是一种罕见的CHD，而在CATCH22综合征中则是常见类型。
5展望
22q11DS 临床表现多样、复杂，表型和基因型之间关联不密切，即使是在同一家系中表型也多样。这给22q11DS 的临床诊断带来了困难。22q11DS 是引起先天性心脏病的第二常见遗传因素，先天性心脏病在正常人群中发病率较高，大约为1 % ，且预后不良。因而22q11DS 诊断技术与产前诊断技术的研究，对预防出生缺陷，实行优生优育具有重要的意义。22q11DS 的染色体缺失区域大约3Mb ，在该区域中已经分离出一系列基因，在这些基因中，哪些在22q11DS 发生中起着主要作用以及它们之间如何相互作用，有待于进一步的研究。shh 调节Tbx1 基因的表达，但具体的调节方式还不是很清楚， Tbx1 基因是否通过FGF8 因子对神经嵴细胞起作用也还需要进一步阐明。
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12Amati F， Condo I， Conti E， et al. A nalysis of intracellular distribution and apop tosis involvement of the U fd1 l gene p roduct byoverexp ression studies. Cell B iochem Funct， 2003， 21 ( 3) : 263-267.
13Hu DX， Yang FJ . The gene diagnosis and therapy of cardiovascular disease. Beijing : People's Medical Publishing House ， 2004 : 20 - 21.
第7篇：分子遗传学综述范文
脑梗死（cerebral infarction，CI）又称缺血性脑卒中，是各种原因引起的脑部血液供应障碍，使局部脑组织发生不可逆损害，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，并出现偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲、言语障碍、眩晕、吞咽困难、共济失调等一系列的局灶性神经功能缺损症状和体征。临床上包括动脉粥样硬化（AS）性血栓性梗死、脑栓塞、脑分水岭梗死、腔隙性梗死（LACI）、无症状性梗死等。按照牛津郡社区卒中研究分型（OCSP分型）分为完全前循环梗死（TACI）、部分前循环梗死（PACI）、后循环梗死（POCI）、腔隙性梗死。脑梗死是神经系统的常见病及多发病，致残率及致死率较高，严重危害人类的健康。其病理生理过程较为复杂，涉及多种危险因素，例如年龄、高血压、糖尿病、高血脂、动脉粥样硬化、吸烟、饮酒等。常见的危险因素并不能解释所有缺血性脑卒中的原因，遗传因素的作用逐渐受到关注【sup】［1］【/sup】。日前已经发现多种与脑梗死相关的基因多态性，本文将主要综述国内外研究热门的几种与脑梗死相关的基因多态，以期对脑梗死的致病基因研究有更全面的了解，获得对脑梗死遗传易感性更为全面的认识。
1 炎症细胞因子基因
1.1 肿瘤坏死因子（TNF） 肿瘤坏死因子作为1种具有多种生物效应的促炎性因子，国外研究表明TNF-α基因多态性与脑梗死具有一定相关性。TNF-α基因是一种潜在的免疫调节剂和促炎性因子，除了参与自身免疫和感染性疾病外，还在动脉粥样硬化和肥胖、胰岛素抵抗、内皮损伤、氧化张力等方面起重要作用。Schreyer等【sup】［2］【/sup】应用免疫组化染色技术发现动脉粥样斑块内存在大量TNF-β表达，而正常血管组织中却没有TNF-β，TNF-β基因敲除（TNF-β- /- ） 小鼠的动脉粥样斑块面积相对于对照组减小约60%，提示在斑块形成和发展过程中可能起到重要作用。
1.2 E-选择素（E-selectin）基因 E-选择素是体内一种促炎细胞因子，参与多种白细胞（包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞等）及CD4【sup】+【/sup】记忆性T细胞亚群的黏附与聚集作用，同时减慢血流中的白细胞流动，使其滚动到血管内皮表面，在整合素的参与下使白细胞紧密黏附于内皮表面，并介导白细胞的渗出，参与动脉粥样硬化的形成【sup】［3］【/sup】。分子生物学研究表明，E-selectin第4外显子基因中存在A561C碱基突变，该突变与动脉粥样硬化的形成、高血压病等多种疾病相关【sup】［4］【/sup】。有研究证实，E-selectin基因第4外显子561位点存在A/C多态性，这种基因多态性的存在可能影响E-selectin基因表达和功能，并且跟多种疾病的发生密切相关【sup】［5］【/sup】，张蕴莉等【sup】［6］【/sup】研究认为E-selectin与脑血栓形成关系密切，但与脑梗死是否有关联，是否能通过影响血脂代谢影响脑梗死的病程等，尚缺乏有利论断。
1.3 白细胞介素-6（IL-6）因子 IL-6于1980年首被发现，它直接或间接参与动脉粥样硬化的形成，与脑梗死密切相关。IL-6基因启动子区域-634位点存在C/G替换单核苷酸多态性（SNP） 。研究发现该位点多态性与动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗（IR）等疾病有关。Manginas等【sup】［7］【/sup】研究表明IL-6 -174G/C基因多态性与各种动脉粥样硬化性心脏病及无症状性颈动脉粥样硬化有关。Revilla等【sup】［8］【/sup】在IL-6基因启动子区域发现174G/C多态性，主要是CC基因型和C等位基因频率与患者腔隙性脑梗死的发生有明显相关性。韦叶生等【sup】［9］【/sup】研究证明，IL-6基因启动子-572C/G多态性与脑梗死有相关性，谷文萍等【sup】［10］【/sup】以湖南地区汉族人群为对象，通过比较脑梗死组与对照组IL-6 -634C/G基因型分布及等位基因频率，差异无统计学意义（P>0.05） ，提示此位点基因多态性可能不是湖南汉族人群脑梗死发病的遗传易感基因，仍需大样本实验进一步验证。
2 载脂蛋白E（ApoE）基因
ApoE作为乳糜微粒残基受体和低密度脂蛋白（LDL）受体的配体在血脂代谢中起重要作用，其结构基因上已经发现有ε2、ε3、ε4 3种等位基因，载脂蛋白ε4为动脉粥样硬化的危险因子，其机制不仅限于对三酰甘油（TG）代谢的影响，动脉粥样硬化病变区ApoE和脂蛋白脂酶的过度表达可能对病变产生直接作用。虽然国内外已经对ApoE基因多态性与脑梗死关系进行了大量研究，因病例选择、生活环境和方式、遗传背景等诸多因素影响，普遍认为ε4等位基因是脑梗死的遗传易感因子，ε2 和ε3 等位基因对脑血管疾病的保护性作用还存在争议【sup】［11］【/sup】，需要做进一步综合性分析。
3 血管紧张素转换酶（ACE）
ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的限速酶，在血管张力的调节和血管平滑肌细胞的增生中起重要作用，直接影响动脉粥样硬化的过程。ACE基因有3种表型，即DD型（两条等位基因为缺失型）、Ⅱ型（两条等位基因为插入型）、ID型（杂合子型）。Tao等【sup】［12］【/sup】报道ACE中DD基因型可能是汉族人群脑梗死的危险因素，而Tuncer等【sup】［13］【/sup】在土耳其的一项研究调查了108例缺血性卒中患者和79例对照组的等位基因和基因型频率后发现，两组DD基因型频率差异无统计学意义。最近在欧洲和亚洲的朝鲜、台湾地区等的一些研究认为，ACE-DD基因型脑梗死组与对照组差异无统计学意义。Karagiannis等【sup】［14］【/sup】认为ACE基因多态性与脑梗死无关联性。许虹等【sup】［15］【/sup】研究发现在白族人群中脑梗死患者的ACE基因DD型基因及D型等位基因的频率显著高于正常对照组（P
4 血浆纤维蛋白原因子（Fg）
Fg是一种肝细胞合成和分泌的血浆糖蛋白，参与凝血、血小板聚集和纤溶等过程，其浓度和分子聚合活性异常是脑梗死的重要危险因素，多种环境及遗传因素共同作用决定人群中个体间的Fg差异，从而影响脑梗死的发病。位于Fgbβ基因启动区的多态性位点β-148C/T可能通过影响Fgb基因转录效率，从而影响血浆Fg水平。大量的流行病学资料表明，血浆中高Fg水平可导致高凝状态，是动脉粥样硬化和血栓栓塞并发症的独立危险因素。由于种族、地域差异及复杂的环境因素影响，Fgβ - 148 C/ T基因多态性与动脉血栓性疾病的关系仍存在争议。Blake等【sup】［16］【/sup】临床调查发现β - 148T突变型在心肌梗死、中风、静脉血栓形成患者及对照组差异无统计学意义。马学玲等【sup】［17］【/sup】研究表明Fgbβ-249C/T等位基因对Fgbβ链的转录无明显影响，且其生理性变异不影响Fg的水平及CI有相关性。Fg浓度增高是脑梗死发生的危险因素之一。Velcheva等【sup】［18］【/sup】的研究表明高血浆Fg浓度可增加血黏度,并导致血压升高,并间接激活凝血因子,这可能是高浓度Fg增加脑梗死的原因。Fg是由两组完全对称的分子构成,每一组分子包含3条多肽链,其核心链纤维蛋白原β链mRNA的合成被认为是整个分子合成的限速步骤。其编码基因有10余个突变位点,β448G/A为主要突变之一。元小冬等研究了FGB基因的多个位点突变,发现仅Bcl-1G/A突变与脑梗死有关【sup】［19］【/sup】。但是到目前为止有关FGB-448G/A基因多态性与脑梗死的相关性研究仍然没有明确的结论。
5 一氧化氮合酶基因
内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因编码的eNOS所产生的一氧化氮（NO）具有神经保护作用。eNOS基因4号内含子处27个碱基（base pairing,bp） 数目可变的串联重复序列（variable number of tandem repeat,VNTR） 重复4次者为a等位基因,表示为eNOS4a,重复5次者为b等位基因,表示为eNOS4b。Hou等【sup】［20］【/sup】通过研究表明eNOS基因4号内含子27bpVNTR多态性是中国人缺血性脑卒中的独立危险因素；有研究【sup】［21］【/sup】发现eNOS4a携带者血清中NO产物水平低于非携带者,所以存在eNOS4a携带者eNOS活性减低而导致NO含量减少的可能性。由于eNOS催化产生的NO具有改善脑血流作用,因此低eNOS活性可能对脑梗死的发生具有一定的影响。eNOS基因外显子7的第894位核苷酸多态性,所表达的蛋白质eNOS酶影响了自身的功能活性,因而可能参与脑梗死的发生与发展。近年来国内外研究发现，eNOS基因G894T突变与高血压、冠心病、糖尿病、脑梗死等相关，但结论不一。缺乏eNOS会导致脑梗死的几个特征性的改变，如脑血管的自动调节功能受损、脑内低灌注、内皮细胞损伤致血脑屏障破坏和血管重构。Lembo等【sup】［22］【/sup】研究认为，Asp298变异纯合子是颈动脉粥样硬化的一个独立的危险因素。Elbaz等【sup】［23］【/sup】研究发现脑梗死患者中，GG基因型与LDL-胆固醇水平升高共同参与脂质氧化过程，形成腔隙性脑梗死，报道eNOS基因G894T突变是脑小血管病变的独立危险因素，而不见于其他的缺血性脑卒中亚型。Guldiken等【sup】［24］【/sup】研究表明eNOS基因G894T突变与土耳其缺血性脑卒中及其他亚型均无明显相关性。eNOS基因作为脑梗死的候选基因正在受到越来越多的关注。
6 丝氨酸蛋白酶抑制蛋白3（SERPINA3）基因
SERPINA3对维持机体生理平衡起重要作用。当机体发生慢性或急性炎症时,SERPINA3作为急性应激蛋白在肝脏中大量表达,浓度升高,具有抑制炎症反应,控制炎症因子水平的作用同时作为组织蛋白酶G的抑制蛋白,其可以调控组织蛋白酶G的活性,抑制由于组织蛋白酶G引起的细胞外基质蛋白降解及血小板聚集、凝结混乱等反应,直接影响脑卒中的发生和发展。SERPINA3基因是新近揭示的一个可能与出血性脑卒中相关联的危险因素【sup】［25］【/sup】。新近对日本和波兰人群的研究【sup】［26］【/sup】发现,rs4934位点A/G多态性可以导致SERPINA3信号肽区15位的氨基酸A/T的改变,而且此位点可能是脑卒中的一个危险因子。此外,还发现其与载脂蛋白E在机体中发挥协同作用,对Alzheimer’s病（AD）以及心血管疾病也产生影响。Morgan等【sup】［27］【/sup】报道,SERPINA3基因启动子区的一个单核苷酸多态性（SNP）可以影响该基因在细胞中的表达,不同的基因型的表达量也存在较大的差别,而且rs4934位点多态性和基因的表达量存在关联。马飞月等【sup】［28］【/sup】研究表明在隐性模型里,脑梗死组和正常对照组SERPINA3基因rs4934位点GG基因型的分布差异有统计学意义。这提示SERP INA3基因rs4934位点等位基因G可能是脑梗死的一个危险因子,对SERPINA3基因的SNP在脑卒中发生中的作用仍需进一步深入研究,尤其是rs4934位点A /G多态性对其表达水平上的影响。
7 环氧合酶-2（COX-2）基因
环氧合酶（Cyclcoxygenase，COX）又称前列腺素内过氧化物合成酶（Prostaglandin synthase，PGS），是催化花生四烯酸（arachidonic acid，AA）合成前列腺素的一个重要限速酶，含COX-1和COX-2两种同工酶。糖皮质激素可抑制COX-2的表达，20世纪90年代有人发现脑缺血后COX-2 mRNA蛋白质和反应产物表达明显增强，同时COX-2蛋白表达增多的细胞多位于梗死边缘，也有研究发现COX-2免疫反应广泛存在于脑皮质、海马和小脑。COX - 2为诱导型，在生理状态下以极低拷贝数表达，IL- 1、TNF-α等许多炎性刺激因子和内毒素均可诱导COX- 2的基因表达。COX-2抑制剂能改善缺血神经元损害，阻止缺血细胞死亡，减小梗死体积，说明COX-2在缺血后神经元损伤机制中具有重要作用。局灶性脑缺血损伤急性期，COX-2在神经元胞体和树突表达增强，亚急性期表达减弱。
8 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因
MTHFR变异可影响同型半胱氨酸（Hcy）水平,在Hcy的代谢中，MTHFR的活性降低或缺乏将引起叶酸代谢障碍,从而引起5′-同型半胱氨酸-甲基转移酶活性降低,进而影响Hcy转化为蛋氨酸,这在理论上将导致高同型半胱氨酸血症,并导致脑血管病发生。国内外研究较多的是MTHFR C667T基因多态性，其与缺血性卒中相关性的研究目前尚有争议【sup】［29］【/sup】。自1995年Frosst等【sup】［30］【/sup】发现MTHFR C667T基因突变位点后,国内外学者一直致力于研究其与缺血性卒中发病关系。Cronin等【sup】［31］【/sup】认为MTHFR基因是意大利人卒中的危险因素,Szolnoki等【sup】［32］【/sup】在匈牙利人群发现MTHFR基因型的C677T变异与急性脑梗死无相关性。胡学强等认为高Hcy血症是脑梗死的独立危险因素，单纯的MTHFR C667T突变既不能产生高Hcy血症，也不能被确定为老年脑梗死的独立危险因素【sup】［33］【/sup】。
9 结 语
脑梗死的发病和治疗与多种因素有关，是多因素复杂作用的结果。在目前已研究的相关基因多态性中，其遗传多态性亦存在明显的种族差异性，尽管基因多态性与脑梗死的相关性研究成果不尽一致，其分子遗传学研究对脑梗死的基因治疗以及脑梗死疾病易感人群的检测和早期防治提供依据。脑梗死的基因多态性的研究很大程度上受限于样本的例数大小和其遗传异质性。虽然流行病学和动物模型研究表明脑梗死是遗传性疾病， 目前脑梗死的遗传学研究已在许多领域展开， 而且已取得很大的成就，但离揭示脑梗死的病因和发病机制还有很大的距离，因而要确定致病的突变基因仍然需要做大量的工作。随着功能基因组学的进一步发展，遗传学研究方法和分子生物学技术的不断提高，以及基因芯片、生物信息学等技术的不断涌现，对脑梗死发病机制的认识及其防治能力都将会提高，为脑梗死的预防以及诊治提供理论依据。
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第8篇：分子遗传学综述范文
【关键词】 白细胞介素6(IL.6)；基因多态性；冠心病；高脂血症
通讯作者:苏国生 E.mail：suguoshengv@sinacom 当前，人们对白细胞介素6(IL.6)基因多态性的研究越来越多，大多认为IL.6基因多态性位点的改变与多种疾病的发生发展、严重程度密切相关，特别是与心脑血管疾病方面的相关性尤为突出。为了解IL.6基因多态性在心脑血管疾病中的临床应用新进展，笔者收集近年来的相关文献报道，现将结果综述如下。
1 IL.6的生物学特性
白细胞介素6 (interleukin6，IL.6)，又称为肝细胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B细胞刺激因子.2(Bcell stimulatingfactor.2，BSF.2)、B细胞分化因子(Bcell differentiation factor 2，BSF.2)、β2干扰素(interferon.β2，IFN.β2)等。人们通过逆转录技术于1986年发现它们具有相同的cDNA，并统一命名为IL.6。人类IL.6由184个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量为21 kD。IL.6有4个反平行排列的α螺旋，由2个长的和1个短的襻结构连接。IL.6的来源广泛，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核/巨噬细胞、角质细胞、T细胞、B细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、腹膜上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等。近年研究显示，脂肪组织是IL.6的重要来源，且网膜脂肪组织释放的IL.6是皮下脂肪组织的2～3倍［1.2］。IL.6具有以下的生物学特性:①可诱导细胞因子的产生：一般在机体发生组织损伤、感染及炎症等应激原的作用后，机体在短时间(数小时至数日)内，肝脏被IL.6、肿瘤坏死因子、IL.l刺激而合成一些蛋白，如C反应蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纤维蛋白原和补体C3等，这些蛋白统称急性时相反应蛋白(acrtephase protein，AP蛋白)。②可诱导细胞增殖分化、生长IL.6使之成为细胞毒性T淋巴细胞的终末辅助因子。能促进浆细胞瘤、B淋巴细胞杂交瘤、肾小球系膜细胞、角朊细胞和造血干细胞等增殖。③组织损伤作用IL.6参与组织纤维化，且于血管内皮损伤有关。④内分泌代谢作用IL.6不仅在炎性反应中发挥重要作用，在内分泌和代谢调节中也发挥重要作用。IL.6是炎性应激状态刺激下丘脑.垂体.肾上腺轴的主要细胞因子之一；IL.6对胰岛素的分泌有协调作用，在正常情况下，IL.6是胰岛行使功能的促进因子，过量的IL.6导致胰岛B细胞损伤［1.3］。
2 IL.6在冠心病中的应用
IL.6基因多态性在冠心病中具有一定的相关性，冠心病是一种炎症性疾病,慢性炎症参与并贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段,其发生发展由环境因素和遗传因素相互作用的结果。从循环中细胞对动脉内层的浸润到斑块纤维帽的脆性增加,以及最终导致斑块的破裂出现急性冠脉综合征(ACS),炎症在冠状动脉性疾病(CAD)的发生发展中起了关键性的作用。IL.6是冠脉斑块炎症事件重要的局部和循环标记物,在CHD发生中具有比CR P重要的作用, IL.6基因是CHD发病的重要候选基因之一。曹瑞娟［4］综述一项前瞻性研究发现，在随访6年的2751例健康中年英国男性中,共有162例研究对象发生了CHD事件,虽然该组人群IL.6基因2174 c等位基因频率与未发CHD事件组无差异,但基因型频率存在差异(P=0046), 2174 c等位基因携带者发生CHD的危险性同GG型相比为154(95%CI∶100～223, P=0048),这种作用强度在吸烟患者中更明显(OR=266,95%CI∶164～432),校正传统危险因素的影响后仍有意义(P=004)。生存分析表明同GG型相比, GC型生存率下降,CC型无变化,提示呈非共显性遗传,而2572 c/G多态性不影响CHD发生的危险性。这说明IL.6基因多态性在冠心病发病中具有一定的相关性。
3 IL.6在其他心脑血管疾病中的应用
IL.6基因多态性在其他心脑血管疾病中也具有一定的相关性，Jang等［5.7］研究显示白细胞介素.6基因多态性与高脂血症的相关性，认为IL.6.634 cG及GG基因型和G等位基因携带者容易患有高脂血症。研究表明，携带CG基因型的人群患有高脂血症的风险是携带CC基因型的1671倍，而携带GG基因型的患病的风险是携带CC基因型的218倍，由此可知，携带IL.6.634 g/C的各种基因型及等位基因均有可能患有高脂血症。在高脂血症患者中血清总胆固醇(TC)浓度水平携带CG及GG基因型的患者明显高于CC型，而携带GG基因型的患者HDL.C浓度水平明显低于CC型，正常人群所携带的各基因型各项血脂指标均未见明显异常，这恰恰进一步说明了携带GG基因型的患者TC和高密度脂蛋白胆固醇(HDL.C)代谢改变导致高脂血症的发生。提示IL.6基因多态性可能与高脂血症的发生、发展存在一定的相关性。王玉霞等［8.13］报道，2型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)很容易发生非酮症高血糖高渗性昏迷(NKHHC)，常见微血管慢性并发症有肾脏病变、视网膜病变、植物神经病变及周围神经组织病变，大血管可并发动脉粥样硬化性心脏病以及外周血管病变。目前认为2型糖尿病的发病原因不在胰岛。IL.6作为炎性因子在体内与内分泌关系密切，2型糖尿病和胰岛素抵抗状态时IL.6的水平异常升高。因此，研究者认为IL.6水平升高可能与T2DM的发病存在重要的相关性。国外许多文献也报道［8］，IL.6基因多态性572 cG基因位点启动子与2型糖尿病以及糖尿病肾病的严重程度有重要的关系。研究还显示，IL.6基因多态性可能是2型糖尿病患者患病危险因子，IL.6基因多态性的深入研究可更好地解释那些无传统危险因素的糖尿病易感人群的患病原因，进而从基因水平上证实了炎症反应参与2型糖尿病的发生，进一步说明炎症在2型糖尿病发病中发挥了一定的作用，从而给2型糖尿病的抗炎治疗提供了重要的理论依据［9.13］。刘东芳等［14.20］研究发现IL.6基因多态性与脑梗阻有关。他们通过对脑梗死组与对照组比较，观察IL.6.572 cG基因型的分布及等位基因频率，结果发现脑梗死组IL.6.572 cG基因型的分布频率和等位基因频率与对照组的比较，具有统计学意义，P
综上所述，IL.6基因多态性与各种疾病的关系性研究举不胜举，并且取得重大的研究成果。深入研究IL.6基因多态性与心脑血管疾病的相关性及其发病机制对于防治心脑血管疾病的发生、发展具有重要意义。相信随着该研究的不断深入及检测技术的不断完善,特别是分子遗传学的发展, IL.6基因多态性将在临床心脑血管疾病的诊治中发挥更加重要的作用。
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第9篇：分子遗传学综述范文
【关键词】 噬血细胞综合征； 诊疗； 研究进展
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种多器官、多系统受累，并呈进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热、肝脾肿大，全血细胞减少。可分为原发性（遗传性）HPS及继发性（获得性）HPS两大类。本病较为少见，发病机制至今尚未完全明确，病死率高，易被误诊，本文将HLH的病因、发病机制、诊断及治疗等方面的研究进展综述如下。
1 HLH的分类和病因
1.1 原发性HLH （1）家族性噬血细胞综合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）：目前已经发现多种基因位点突变后导致HLH的发生，自1999年第一个FHL亚型发现至今，已经有5种FHL相关的突变基因被相继证实[1-3]。FHL1被发现与9号染色体9q21.3-22位点的突变有关；FHL2是由于穿孔素基因（PRF1）的突变引起，目前已经在FHL2患者身上发现超过70种的PRF1突变位点[4-5]；与FHL3有关的基因是UNC13-D，其编码的蛋白为Munc13-4[6]；FHL4的发生被证实与STX11的突变有关[7]；而Munc18-2已经被证实与FHL5的发生有关，Munc18-2蛋白由STXBP2基因编码，主要调节SNARE复合物的聚合和解离[8-9]。（2）免疫缺陷相关性HLH：先天性白细胞颗粒异常综合征（Chdiak-Higashi syndrome，CHS）是常染色体隐性遗传病，色素沉积不足伴HLH，是由于LYST基因突变；格里塞利综合征（Griscelli syndrome，GS）是一种常染色体隐性遗传病，表现为色素减褪并可发生致命的HLH，是由于RAB27A基因突变，RAB27A编码一小段GTP酶，影响细胞毒颗粒及黑色素颗粒的胞吐[10]；Hermansky-Pudlak综合征是由于AP3B1基因突变；X性连锁淋巴组织增生综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP），XLP1型是由于SH2D1A的半合子突变，SH2D1A编码信号淋巴细胞激活分子相关蛋白，该蛋白可引起NK细胞反应失常及NKT细胞缺陷，XLP2型则是由于X性联凋亡抑制蛋白BIRC4半合子基因突变。它们都与NK/T细胞的生长和/或自身稳定有关。
1.2 继发性HLH （1）外源性因素感染相关性HLH：包括病毒感染（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、流感病毒、水痘病毒、乙肝病毒等；细菌感染（金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等）[11-12]；真菌、立克次体、支原体等。（2）内源性组织损伤、代谢产物等相关性HLH：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、脂膜炎等。（3）恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病等。
2 发病机制
正常的免疫功能可以维持机体的相对稳定，多种免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞、细胞毒性T细胞等，除发挥自身的吞噬或杀伤作用外，还分泌多种细胞因子，产生相互作用。正常情况下，免疫系统可以自我调节并自我抑制，随着致病因素的消失，靶细胞的杀灭，免疫反应也随之停止。而HLH和相关疾病的病理生理研究均提示淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活从而产生大量细胞因子，包括干扰素IFN-γ、肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等[13]。NK细胞和细胞毒性T细胞主要是通过穿孔素/颗粒酶作用途径杀伤靶细胞。当基因突变的时候，穿孔素的表达、活性及稳定性下降，细胞毒性T细胞与靶细胞接触的时候，受损的穿孔素无法顺利在靶细胞膜上形成管道，导致无法杀灭靶细胞；UNC13-D编码的蛋白为Munc13-4，Munc13-4的缺陷使得细胞毒颗粒的分泌无法正常启动，穿孔素和颗粒酶不能释放，靶细胞无法被正常杀灭，免疫下调功能失常，NK细胞、T细胞、巨噬细胞等持续活化，活化的T细胞刺激巨噬细胞而分泌过量的细胞因子，使Th1/Th2细胞比例失衡[14]。Th1过度活化，分泌大量的细胞因子，如干扰素-γ、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子和趋化因子导致严重的“细胞因子风暴”，巨噬细胞吞噬功能增强，在骨髓及其他器官中出现吞噬白细胞、红细胞、血小板、细胞碎片等现象，导致HLH疾病的发生：高浓度的TNF-α、IFN-γ、噬血现象造成血细胞减少症；TNF-α、IL-1、IL-6引起持续性发热；活化的巨噬细胞表达大量的纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白血症；TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最终导致高甘油三酯血症；sCD25的增高为大量活化的淋巴细胞所分泌；肝功能异常、肝脾肿大、中枢神经系统症状是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致。
3 HLH的诊断和鉴别诊断
HLH的诊断主要通过临床、实验室和组织病理学的特征。国际组织细胞协会于2004年在1991诊断标准的基础上加以修改，形成目前的HLH-2004方案：满足以下两条中任一条的可诊断为HLH[15]。
发现HLH相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断为FHL 如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突变。
满足下列诊断标准中8条中的5条者：（1）发热：持续时间≥7 d，最高体温≥38.5 ℃；（2）脾大：肋下≥3 cm；（3）血细胞减少（两系或三系）：血红蛋白
HLH-2004的诊断标准主要是基于各种非特异性的临床表现，从而导致许多重症败血症患者也可能符合诊断条件。根据这一诊断标准，许多重症感染患者可能面临着化疗的风险，而这无疑会造成免疫系统的进一步抑制，加重感染。因此必需认真鉴别上述两者。血清铁蛋白是诊断HLH快捷方便的指标，有学者推荐血清铁蛋白可以作为鉴别疑似HLH病例的手段[16]。Allen等[17]关于儿童的研究表明血清铁蛋白水平高于10 000 μg/L对于HLH诊断的敏感度为90%，特异度为96%。王旖旎等[18]研究发现血清糖化铁蛋白百分比下降在诊断HLH的敏感性和特异性均比血清铁蛋白高。HLH和重症败血症虽然均存在高炎症反应，但由于发病机制不同，其细胞因子谱也不同，Tang等[19]研究发现，采用流式微阵列（CBA）技术检测Th1/Th2细胞因子谱对于HLH的早期诊断具有重要意义。在HLH患者中，细胞因子谱表现为IFN-γ和IL-10水平均明显增高，IL-6中等升高，而败血症患儿则表现为IL-6显著升高，IL-10明显升高，IFN-γ轻度升高。有研究回顾性研究发现，92%的HLH患儿在疾病诊断时具有典型的细胞因子谱，许多病例在达到HLH-2004标准前10余天已经表现出该细胞因子谱[20]。Th1/Th2细胞因子检测在HLH和重症败血症的鉴别有重要意义。Janka等[21]对65例HLH病例的回顾性研究表明，sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于所有患者，该研究提示，HLH的诊断和治疗需要更多象sCD25和NK细胞活性检测这样更为敏感的指标。王宇等[22]研究认为血清血红素氧合酶-1（HO-1）对于诊断自身免疫性相关性HLH具有重要意义，HO-1有可能成为监测获得性HLH病情变化的重要指标。
4 治疗
目前对于HLH的治疗主要依据HLH-2004方案，诱导治疗为第1～8周，基本方案为依托泊苷+地塞米松+环孢素方案，诱导治疗结束后还有维持治疗[15]。环孢素阻碍亲环蛋白与钙调磷酸酶结合可对T淋巴细胞活化起抑制作用，它抑制巨噬细胞产生IL-6、IL-1和TNF-α。皮质激素具有杀灭淋巴细胞的作用，并抑制细胞因子的产生，还有抑制抗原提呈细胞的树突状细胞分化的作用。依托泊苷对单核细胞和组织细胞有作用，80年代开始用于HLH的治疗，在遗传性和EB病毒相关HLH等重症病例中是一种关键药物[23]。
HLH本质上为细胞因子病，现在人们认识到，治疗获得性HLH的关键是首先要控制高细胞因子血症这一危及生命的病理状态，消除其对T淋巴细胞和巨噬细胞的持续活化，降低炎症风暴对机体各个脏器的损害。在高细胞因子血症得以控制之后，立即开始针对原发病的治疗。王旖旎等[18]采用大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨的治疗方法，取得较好疗效。甲泼尼龙能杀伤淋巴细胞，抑制过量细胞因子的产生。氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药物，可以抑制T细胞的活化，避免产生过量细胞因子而造成巨噬细胞和CTL的活化。另外还可以辅联用丙种球蛋白，主要作用于巨噬细胞的Fc受体，减少巨噬细胞吞噬血细胞的作用，同时下调辅T细胞活性，中和细胞因子及致病原，减轻机体异常的自身免疫功能，并可增强机体免疫力。
5 小结
综上所述，HLH是一组病因及发病机制错综复杂而临床表现类似的综合征，其发病机制及许多分子生物学改变尚未完全阐明，诊断方法也是排除性的，原发疾病不同，其治疗方案各异，因此，尚需深入探究HLH的发病机制，建立具有确切诊断意义的诊断方法，进一步提高疗效。
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