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1.1生物医学信号及其特点
生物医学信号是一种由复杂的生命体发出的不稳定的自然信号,属于强噪声背景下的低频微弱信号,信号本身特征、检测方式和处理技术,都不同于一般的信号。生物医学信号可以为源于一个生物系统的一类信号,这些信号通常含有与生物系统生理和结构状态相关的信息。生物医学信号种类繁多,其主要特点是:信号弱、随机性大、噪声背景比较强、频率范围一般较低,还有信号的统计特性随时间而变,而且还是非先验性的。
1.2生物医学信号分类
按性质生物信号可分为生物电信号(BioelectricSignals),如脑电、心电、肌电、胃电、视网膜电等;生物磁信号(BiomagneticSignals),如心磁场、脑磁场、神经磁场;生物化学信号(BiochemicalSignals),如血液的pH值、血气、呼吸气体等;生物力学信号(BiomechanicalSignals),如血压、气血和消化道内压和心肌张力等;生物声学信号(BioacousticSignal),如心音、脉搏、心冲击等。按来源生物医学信号可大致分为两类:(1)由生理过程自发产生的主动信号,例如心电(ECG)、脑电(EEG)、肌电(EMG)、眼电(EOG)、胃电(EGG)等电生理信号和体温、血压、脉博、呼吸等非电生信号;(2)外界施加于人体、把人体作为通道、用以进行探查的被动信号,如超声波、同位素、X射线等。
2生物医学信号的检测及方法
生物医学信号检测是对生物体中包含的生命现象、状态、性质和成分等信息进行检测和量化的技术,涉及到人机接口技术、低噪声和抗干扰技术、信号拾取、分析与处理技术等工程领域,也依赖于生命科学研究的进展。信号检测一般需要通过以下步骤(见图1)。①生物医学信号通过电极拾取或通过传感器转换成电信号;②放大器及预处理器进行信号放大和预处理;③经A/D转换器进行采样,将模拟信号转变为数字信号;④输入计算机;⑤通过各种数字信号处理算法进行信号分析处理,得到有意义的结果。生物医学信号检测技术包括:(1)无创检测、微创检测、有创检测;(2)在体检测、离体检测;(3)直接检测、间接检测;(4)非接触检测、体表检测、体内检测;(5)生物电检测、生物非电量检测;(6)形态检测、功能检测;(7)处于拘束状态下的生物体检测、处于自然状态下的生物体检测;(8)透射法检测、反射法检测;(9)一维信号检测、多维信号检测;(10)遥感法检测、多维信号检测;(11)一次量检测、二次量分析检测;(12)分子级检测、细胞级检测、系统级检测。
3生物医学信号的处理方法
生物医学信号处理是研究从扰和噪声淹没的信号中提取有用的生物医学信息的特征并作模式分类的方法。生物医学信号处理的目的是要区分正常信号与异常信号,在此基础上诊断疾病的存在。近年来随着计算机信息技术的飞速发展,对生物医学信号的处理广泛地采用了数字信号分析处理方法:如对信号时域分析的相干平均算法;对信号频域分析的快速傅立叶变换算法和各种数字滤波算法;对平稳随机信号分析的功率谱估计算法和参数模型方法;对非平稳随机信号分析的短时傅立叶变换、时频分布(维格纳分布)、小波变换、时变参数模型和自适应处理等算法;对信号的非线性处理方法如混沌与分形、人工神经网络算法等。下面介绍几种主要的处理方法。
3.1频域分析法
信号的频域分析是采用傅立叶变换将时域信号x(t)变换为频域信号X(f),从而将时间变量转变成频率变量,帮助人们了解信号随频率的变化所表现出的特性。信号频谱X(f)描述了信号的频率结构以及在不同频率处分量成分的大小,直观地提供了从时域信号波形不易观察得到频率域信息。频域分析的一个典型应用即是对信号进行傅立叶变换,研究信号所包含的各种频率成分,从而揭示信号的频谱、带宽,并用以指导最优滤波器的设计。
3.2相干平均分析法
生物医学信号常被淹没在较强的噪声中,且具有很大的随机性,因此对这类信号的高效稳健提取比较困难。最常用的常规提取方法是相干平均法。相干平均(CoherentAverage)主要应用于能多次重复出现的信号的提取。如果待检测的医学信号与噪声重叠在一起,信号如果可以重复出现,而噪声是随机信号,可用叠加法提高信噪比,从而提取有用的信号。这种方法不但用在诱发脑电的提取,也用在近年来发展的心电微电势(希氏束电、心室晚电位等)的提取中。
3.3小波变换分析法
小波分析是传统傅里叶变换的继承和发展,是20世纪80年代末发展起来的一种新型的信号分析工具。目前,小波的研究受到广泛的关注,特别是在信号处理、图像处理、语音分析、模式识别、量子物理及众多非线性科学等应用领域,被认为是近年来在工具及方法上的重大突破。小波分析有许多特性:多分辨率特性,保证非常好的刻画信号的非平稳特征,如间断、尖峰、阶跃等;消失矩特性,保证了小波系数的稀疏性;紧支撑特性,保证了其良好的时频局部定位特性;对称性,保证了其相位的无损;去相关特性,保证了小波系数的弱相关性和噪声小波系数的白化性;正交性,保证了变换域的能量守恒性;所有上述特性使小波分析成为解决实际问题的一个有效的工具。小波变换在心电、脑电、脉搏波等信号的噪声去除、特征提取和自动分析识别中也已经取得了许多重要的研究成果。
生物医学工程专业英语是高校生物医学工程专业普遍开设的专业课程之一,课程内容包括本专业知识和英语知识,与学生在大一大二时上的大学英语课有所不同。笔者根据近年在河南科技大学医学技术与工程学院生物医学工程专业英语课中的教学经验,结合大多数学生的反馈,总结生物医学工程专业英语课程教学过程中的缺点与不足,并在教材编写、教学方式、学习方法和技巧等方面提出改革措施。
1教学中存在的问题
1.1教材老化
河南科技大学医学技术与工程学院生物医学工程专业英语一直使用几年前的自编教材,教材内容单调,没有系统性。生物医学工程领域的发展日新月异,教材无法紧跟时代,显得有些老化,需要选择更合适的教材。但目前生物医学工程专业英语缺乏统一的教材,难以满足教学要求,更达不到培养既通外语又懂专业的复合型人才的要求[1]。
1.2教学方式落后
目前高校对专业英语的教学并没有足够的重视,教学方式大部分仍然是传统的板书,而生物医学工程专业英语的特点是医学名词多,合成词多,单词长,拼写难,长句较多,但句子结构并不难,语法较简单。以板书的方式教学,形式单一,实际讲授内容较少,学生感觉枯燥而且难学,普遍不感兴趣,因此急需改革教学方法,调动学生的积极性。
1.3考核方式单一
专业英语期末考核往往是由任课教师从教材或其他英语文献中摘取几段让学生翻译成汉语,这种考核方式太单一,与一般的英语考试也有所区别,而且与学生听说读写的英语综合能力考核的要求相差甚远。
2教学改革的3个方面
针对以上教学中存在的问题,结合学院的实际,在生物医学工程专业英语课程的教学改革中应明确:以提高学生专业英语水平为目标,重新编写教材,改革教学方法,引入多媒体教学,提高学生的学习兴趣,并改革课程考试方法,真正考察学生对课程掌握情况及英语水平的进步程度。
2.1重新编写教材
针对生物医学工程专业已学完公共英语的大三学生重新编写一本专业英语教材。生物医学工程是运用工程技术手段解决生物学及医学上的问题,保障人类健康,为疾病的预防、诊断、治疗和康复服务的一门交叉学科,内容广泛,因此在选材时要充分考虑专业领域最新的发展方向,系统规划,利用各种资源开发教材,确保章节、单元内容适应专业课的教学需求。所编教材共有6个单元的内容:第一单元是生物医学工程专业简介,包括专业发展历史及现状、具体涉及的领域及生物医学工程师的具体工作;第二单元是常用生物医学仪器的介绍;第三单元是医学影像学的各种方法、目前医院及科研中常见的各种影像仪器的原理与使用等;第四单元是医院管理,主要介绍医院管理系统HIS及其下属的各个小系统,以PACS为重点进行分析;第五单元是生物材料和组织工程;第六单元是康复工程和生物力学。
2.2使用多媒体教学方式
专业英语课程使用板书的教学方式会因为书写板书而浪费很多时间,课堂教学效果也不是很好。而采用多媒体教学,教师可以充分地利用课堂时间为学生讲解课文中的生词、长句,通过多媒体教学软件的演示,将语言、文字、图像等多种与课程内容相关的信息显示在屏幕上,使原本枯燥的内容变得有声有色,大大提高了学生学习的兴趣,激发了学生学习的积极性、主动性,授课效率大有提高。比如较长的专业词汇,学生刚学时感到很吃力,教师可以通过多媒体教学声音与动画结合的演示,将单词的拼写以动画的形式在屏幕上演示,并在课件中加入单词的读音;而文中的长句则可以用不同的颜色标出句子的主干及关键词,这样加深学生对生词和长难句的理解和记忆,教学效果很好。
2.3课程考核方法的改进
尽管目前已有很多高校取消了英语四六级考试与毕业挂钩的要求,但由于就业困难,许多大学生仍然十分重视四六级考试。因此,在专业英语的课程考核当中,可以考虑使用四六级考试的多样化题型来考查专业英语的内容,而不仅仅像以前那样简单地出一些翻译题型。这样不仅考核了专业英语的学习情况,对学生来说也是一次四六级考试的实战练习,引起学生的重视,也提高了积极性。
1.1纳米碳材料
纳米碳材料主要包括碳纳米管、气相生长碳纤维也称为纳米碳纤维、类金刚石碳等。
碳纳米管有独特的孔状结构[1],利用这一结构特性,将药物储存在碳纳米管中并通过一定的机制激发药物的释放,使可控药物变为现实。此外,碳纳米管还可用于复合材料的增强剂、电子探针(如观察蛋白质结构的AFM探针等)或显示针尖和场发射。纳米碳纤维通常是以过渡金属Fe、Co、Ni及其合金为催化剂,以低碳烃类化合物为碳源,氢气为载体,在873K~1473K的温度下生成,具有超常特性和良好的生物相溶性,在医学领域中有广泛的应用前景。类金刚石碳(简称DLC)是一种具有大量金刚石结构C—C键的碳氢聚合物,可以通过等离子体或离子束技术沉积在物体的表面形成纳米结构的薄膜,具有优秀的生物相溶性,尤其是血液相溶性。资料报道,与其他材料相比,类金刚石碳表面对纤维蛋白原的吸附程度降低,对白蛋白的吸附增强,血管内膜增生减少,因而类金刚石碳薄膜在心血管临床医学方面有重要的应用价值。
1.2纳米高分子材料
纳米高分子材料,也称高分子纳米微粒或高分子超微粒,粒径尺度在1nm~1000nm范围。这种粒子具有胶体性、稳定性和优异的吸附性能,可用于药物、基因传递和药物控释载体,以及免疫分析、介入性诊疗等方面。
1.3纳米复合材料
目前,研究和开发无机—无机、有机—无机、有机—有机及生物活性—非生物活性的纳米结构复合材料是获得性能优异的新一代功能复合材料的新途径,并逐步向智能化方向发展,在光、热、磁、力、声[2]等方面具有奇异的特性,因而在组织修复和移植等许多方面具有广阔的应用前景。国外已制备出纳米ZrO2增韧的氧化铝复合材料,用这种材料制成的人工髋骨和膝盖植入物的寿命可达30年之久[3]。研究表明,纳米羟基磷灰石胶原材料也是一种构建组织工程骨较好的支架材料[4]。此外,纳米羟基磷灰石粒子制成纳米抗癌药,还可杀死癌细胞,有效抑制肿瘤生长,而对正常细胞组织丝毫无损,这一研究成果引起国际的关注。北京医科大学等权威机构通过生物学试验证明,这种粒子可杀死人的肺癌、肝癌、食道癌等多种肿瘤细胞。
此外,在临床医学中,具有较高应用价值的还有纳米陶瓷材料,微乳液等等。
2纳米材料在生物医学应用中的前景
2.1用纳米材料进行细胞分离
利用纳米复合体性能稳定,一般不与胶体溶液和生物溶液反应的特性进行细胞分离在医疗临床诊断上有广阔的应用前景。20世纪80年代后,人们便将纳米SiO2包覆粒子均匀分散到含有多种细胞的聚乙烯吡咯烷酮胶体溶液中,使所需要的细胞很快分离出来。目前,生物芯片材料已成功运用于单细胞分离、基因突变分析、基因扩增与免疫分析(如在癌症等临床诊断中作为细胞内部信号的传感器[5])。伦敦的儿科医院、挪威工科大学和美国喷气推进研究所利用纳米磁性粒子成功地进行了人体骨骼液中癌细胞的分离来治疗病患者[6]。美国科学家正在研究用这种技术在肿瘤早期的血液中检查癌细胞,实现癌症的早期诊断和治疗。
2.2用纳米材料进行细胞内部染色
比利时的DeMey博士等人利用乙醚的黄磷饱和溶液、抗坏血酸或柠檬酸钠把金从氯化金酸(HAuCl4)水溶液中还原出来形成金纳米粒子,(粒径的尺寸范围是3nm~40nm),将金纳米粒子与预先精制的抗体或单克隆抗体混合,利用不同抗体对细胞和骨骼内组织的敏感程度和亲和力的差异,选择抗体种类,制成多种金纳米粒子—抗体复合物。借助复合粒子分别与细胞内各种器官和骨骼系统结合而形成的复合物,在白光或单色光照射下呈现某种特征颜色(如10nm的金粒子在光学显微镜下呈红色),从而给各种组织“贴上”了不同颜色的标签,为提高细胞内组织分辨率提供了各种急需的染色技术。
2.3纳米材料在医药方面的应用
2.3.1纳米粒子用作药物载体
一般来说,血液中红血球的大小为6000nm~9000nm,一般细菌的长度为2000nm~3000nm[7],引起人体发病的病毒尺寸为80nm~100nm,而纳米包覆体尺寸约30nm[8],细胞尺寸更大,因而可利用纳米微粒制成特殊药物载体或新型抗体进行局部的定向治疗等。专利和文献资料的统计分析表明,作为药物载体的材料主要有金属纳米颗粒、无机非金属纳米颗粒、生物降解性高分子纳米颗粒和生物活性纳米颗粒。
磁性纳米颗粒作为药物载体,在外磁场的引导下集中于病患部位,进行定位病变治疗,利于提高药效,减少副作用。如采用金纳米颗粒制成金溶液,接上抗原或抗体,就能进行免疫学的间接凝聚实验,用于快速诊断[9]。生物降解性高分子纳米材料作为药物载体还可以植入到人体的某些特定组织部位,如子宫、阴道、口(颊、舌、齿)、上下呼吸道(鼻、肺)、以及眼、耳等[10]。这种给药方式避免了药物直接被消化系统和肝脏分解而代谢掉,并防止药物对全身的作用。如美国麻省理工学院的科学家已研制成以用生物降解性聚乳酸(PLA)制的微芯片为基础,能长时间配选精确剂量药物的药物投送系统,并已被批准用于人体。近年来生物可降解性高分子纳米粒子(NPs)在基因治疗中的DNA载体以及半衰期较短的大分子药物如蛋白质、多肽、基因等活性物质的口服释放载体方面具有广阔的应用前景。药物纳米载体技术将给恶性肿瘤、糖尿病和老年痴呆症的治疗带来变革。
2.3.2纳米抗菌药及创伤敷料
Ag+可使细胞膜上蛋白失去活性从而杀死细菌,添加纳米银粒子制成的医用敷料对诸如黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌等临床常见的40余种外科感染细菌有较好抑制作用。
2.3.3智能—靶向药物
在超临界高压下细胞会“变软”,而纳米生化材料微小易渗透,使医药家能改变细胞基因,因而纳米生化材料最有前景的应用是基因药物的开发。德国柏林医疗中心将铁氧体纳米粒子用葡萄糖分子包裹,在水中溶解后注入肿瘤部位,使癌细胞部位完全被磁场封闭,通电加热时温度达到47℃,慢慢杀死癌细胞。这种方法已在老鼠身上进行的实验中获得了初步成功[11]。美国密歇根大学正在研制一种仅20nm的微型智能炸弹,能够通过识别癌细胞化学特征攻击癌细胞,甚至可钻入单个细胞内将它炸毁。
1.1在蛋白质分析中的应用QDs最初用于生物领域是应用于简单的生物大分子,链接方法是将QDs通过带有氨基或羧基的试剂修饰,调节溶液环境,通过QDs表面的功能基团和生物分子上的氨基或羧基实现共价偶联或静电作用等来完成QDs与生物大分子(蛋白质、核酸、生物酶等)的链接,目前这一领域的应用仍然非常活跃。Nie[9]等人将QDs用于非同位素标记的生物分子的超灵敏检测,使巯基乙酸处理过的ZnS包裹的CdSeQDs通过酰胺键与转铁蛋白结合,进而能被细胞膜上的受体离子通道识别,进入细胞内部,在结合或传输过程中没有明显的干扰作用。这表明利用这种方法可以研究活细胞中供体/受体之间的反应或分子交换。Goldman等[10]曾将QDs与抗体结合,成功地对葡萄球菌肠毒素和2,4,6-三硝基甲苯进行了荧光免疫分析。Ghazani等[11]将组织微阵列技术、光谱分析技术与QDs相结合,发展了一种用于定量测定肿瘤中蛋白质表达的新方法。Mahtab等[12]将具有特定结构的核酸序列吸附于QDsCdS上,QDs表面敏化发光行为则能区分“直线型”、“弯曲型”和“扭结型”的双链寡核苷酸,在探测核酸结构的方法上有了创新。Koji等[13]构建了一种更新颖、快捷的蛋白质记录材料可根据光连接器提供的信息调整记录、阅读荧光蛋白的排列,清晰地读出蛋白质配体复合物的组成,该技术对生物芯片的微型排列具有重要的意义。
1.2在DNA分子研究中的应用QDs经过恰当的修饰可以与DNA分子进行连接。Ebenstein等[5]采用单QDs识别DNA结合蛋白。先将DNA与DNA结合蛋白交联,然后用偶联逆转录因子抗体的4种不同颜色的QDs标记上述交联复合物,经过一系列处理最后在单一光源的激发下,QDs于605nm、625nm、655nm及705nm发出绿、红、黄、白4种不同的颜色,通过荧光显微技术来分析判断蛋白质的位置从而能够确定DNA分子上的多个蛋白质的位置。Han等[14]利用不同颜色的QDs标记多色编码微珠与遗传物质条带连接,用于DNA杂交检测,在DNA的测序方面取得了突破性进展。Qi等[15]采用amphipol修饰QDs,amphipol具有交错的亲水性和疏水性侧链,可携带siRNA进入细胞质并保护siRNA防止其被酶解,实现了实时监测QDs-siRNA在细胞中的进出、内吞小体的逃逸、运输、传递过程,而这种多功能QDs的出现,也促进了实用基因组学和基因治疗学的研究。
1.3在活细胞及活体组织成像中的应用QDs荧光探针在多光子显微镜技术中的应用,使其在活组织中的多色成像成为可能。最早Dubertret等[16]将QDs胶囊注入非洲蟾蜍胚胎中观察其胚胎发育过程,发现胶囊QDs在生物体内很稳定,且毒性很低,不影响细胞生长和发育,也不易发生光漂白,是对QDs荧光探针用于活体组织的成功探索。Gao等[17]将QDs包于PEG-PLA中,连接麦胚芽凝集素(WGA-QDs-NP)后注入鼻腔,QDs经嗅觉黏膜组织进入大脑皮层细胞标记了大脑组织中的病变部位,促进了对中枢神经系统疾病的诊断和治疗方面的研究。Yum等[6]用纳米针将荧光QDs通过机械化学的方法渗透细胞膜进入活细胞的细胞质和细胞核,这较传统方法有了重大突破。Zhang等[18]利用CdHgTeQDs在近红外区针对裸鼠进行了荧光成像。结果显示近红外QDs荧光标记物具有更强穿透力、更易激发且检测灵敏度更高等优点,故可进行更长时间的生物体外和活体的实时跟踪和荧光检测,这标志着QDs作为新兴荧光标记物在活细胞生命动态过程示踪研究中将发挥极为重要的作用。
1.4在激素及生物因子研究中的应用QDs不仅可以在细胞水平及动物活体中应用,在细胞亚结构中甚至在激素和生物因子水平也有报道。Matsu-no[19]利用QDs的特性和激光共聚焦扫描显微镜对生长激素和泌乳刺激素及它们的mRNA进行了三维成像。Lidke等[20]将QDs标记到表皮生长因子上,通过激光共聚焦显微镜,观测到肿瘤细胞通过胞吞途径特异性摄取这种表皮生长因子的全过程。这些成果将为生长发育学和内分泌学的研究打开了一个新窗口。
1.5在肿瘤等疾病研究中的应用近年来QDs在细胞生物研究应用领域得到进一步拓宽,将QDs荧光探针用于肿瘤等疾病的研究具有突破性意义。早期Bawendi等[21]就提出利用近红外荧光QDs进行动物体内前哨淋巴结活组织检查的方法。他们将近红外QDs用多配位基配体包覆后注入动物体内进行整体成像发现,通过QDs标记,医生可看清lcm深组织下的前哨淋巴结,且可准确地指导手术进行,确保前哨淋巴结的完全切除。与传统的外科手术相比,前哨淋巴结的活组织检查可减少手术创伤,且检查结果更为准确。Yu等[22]用能靶向于肝细胞癌的甲胎蛋白抗体键合QDs作为荧光探针,通过整体的荧光成像系统对肝癌细胞进行成像来检测活体内的肝癌细胞。Tada等[23]采用背部皮肤固定器和高灵敏CCD高速共聚焦显微镜观察乳腺癌细胞特异性探针在老鼠体内的运动情况,这种高灵敏可视化示踪为癌症研究提供了新方法。Jiang等[24]将连接聚乙烯亚胺和透明质酸的QDs(PEI-HAQDs)注入B16F1细胞,结果显示在HA受体介导下,PEI-HA表现出对小干扰RNA(siRNA)特异的标识性能,而且PEI-HA-siRNA主要积聚在肝脏、肾脏和肿瘤。Bhirde等[25]通过将带有抗癌药—顺铂的QDs和表皮生长因子(EGF)分别偶联在单壁碳纳米管两端而把抗癌药带入癌细胞,并通过QDs观察抗癌药对癌细胞的作用,为癌症的治疗开辟了新天地。
2QDs作为荧光探针目前面临的挑战
QDs荧光探针技术最大的挑战就是如何克服其细胞毒性。最近Mahto等[26]对表面修饰的毒性进行了研究,发现不同修饰的QDs在细胞中的定位不同。共聚焦图像显示巯基乙胺MPA包裹的QDs主要分布在胞质区,而GA/TOPO(对表面配位基进行修饰)包裹的QDs在细胞中却没有发现。入胞的MPA包裹的QDs有良好的细胞相容性,而胞外的GA/TOPO包裹的QDs细胞毒性却很大。Li等[27]研究结果证实粒径大小对其毒性的影响,低于40μg/ml时,纳米级的CdSQDs毒性显着大于微米级的CdS。QDs的毒性机制仍需进一步研究,随着技术的发展,QDs的合成修饰有望走向“绿色化、低毒化”,为QDs更广泛的应用奠定基础。
英文名称:Progress in Biomedical Engineering
主管单位:上海市科学技术协会
主办单位:上海市生物医学工程学会
出版周期:季刊
出版地址:上海市
语
种:中文
开
本:大16开
国际刊号:1674-1242
国内刊号:31-1996/R
邮发代号:4-558
发行范围:国内外统一发行
创刊时间:1980
期刊收录:
核心期刊:
期刊荣誉:
联系方式
英文名称:Biomedical Engineering and Clinical Medicine
主管单位:天津市卫生局
主办单位:天津市生物医学工程学会;天津医科大学第三中心医院
出版周期:双月刊
出版地址:天津市
语
种:中文
开
本:大16开
国际刊号:1009-7090
国内刊号:12-1329/R
邮发代号:6-147
发行范围:
创刊时间:1997
期刊收录:
CA 化学文摘(美)(2009)
Pж(AJ) 文摘杂志(俄)(2009)
核心期刊:
期刊荣誉:
Caj-cd规范获奖期刊
联系方式
2生物材料的类型与应用生物材料种类繁多,到目前为止,被详细研究过的生物材料已经超过一千种,在医学临床上广泛应用的也有几十种,涉及材料学科各个领域。依据不同的分类标准,可以分为不同的类型。
2.1以材料的生物性能为分类标准根据材料的生物性能,生物材料可分为生物惰性材料、生物活性材料、生物降解材料和生物复合材料四类。
2.1.1生物惰性材料生物惰性材料是指一类在生物环境中能保持稳定,不发生或仅发生微弱化学反应的生物医学材料,主要是生物陶瓷类和医用合金类材料。由于在实际中不存在完全惰性的材料,因此生物惰性材料在机体内也只是基本上不发生化学反应,它与组织间的结合主要是组织长入其粗糙不平的表面形成一种机械嵌联,即形态结合。生物惰性材料主要包括以下几类:(1)氧化物陶瓷主要包括氧化铝陶瓷和氧化锆陶瓷.氧化铝陶瓷中以纯刚玉及其复合材料的人工关节和人工骨为主,具体包括纯刚玉双杯式人工髋关节;纯刚玉—金属复合型人工股骨头;纯刚玉—聚甲基丙烯酸酯—钴铬钼合金铰链式膝关节,其他人工骨、人工牙根等。(2)玻璃陶瓷该材料主要用来制作部分人工关节。(3)Si3N4陶瓷该类材料主要用来制作一些作为替代用的较小的人工骨,目前还不能用作承重材料。(4)医用碳素材料它主要被作为制作人工心脏瓣膜等人工脏器以及人工关节等方面的材料。(5)医用金属材料该类材料是目前人体承重材料中应用最广泛的材料,在其表面涂上活性生物材料后可增加它与人体环境的相容性.同时它还能制作各类其他人体骨的替代物。
2.1.2生物活性材料生物活性材料是一类能诱出或调节生物活性的生物医学材料。但是,也有人认为生物活性是增进细胞活性或新组织再生的性质。现在,生物活性材料的概念已建立了牢固的基础,其应用范围也大大扩充.一些生物医用高分子材料,特别是某些天然高分子材料及合成高分子材料都被视为生物活性材料.羟基磷灰石是一种典型的生物活性材料。由于人体骨的主要无机质成分为该材料,故当材料植入体内时不仅能传导成骨,而且能与新骨形成骨键合。在肌肉、韧带或皮下种植时,能与组织密合,无炎症或刺激反应.生物活性材料主要有以下几类:
(1)羟基磷灰石,它是目前研究最多的生物活性材料之一,作为最有代表性的生物活性陶瓷—羟基磷灰石(简称HAP)材料的研究,在近代生物医学工程学科领域一直受到人们的密切关注.羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]是脊椎动物骨和齿的主要无机成分,结构也非常相近,与动物体组织的相容性好、无毒副作用、界面活性优于各类医用钛合金、硅橡胶及植骨用碳素材料。因此可广泛应用于生物硬组织的修复和替换材料,如口腔种植、牙槽脊增高、耳小骨替换、脊椎骨替换等多个方面.另外,在HA生物陶瓷中耳通气引流管、颌面骨、鼻梁、假眼球以及填充用HA颗粒和抑制癌细胞用HA微晶粉方面也有广泛的应用.又因为该材料受到本身脆性高、抗折强度低的限制,因此在承重材料应用方面受到了限制.现在该材料已引起世界各国学者的广泛关注。目前制备多孔陶瓷和复合材料是该材料的重要发展方向,涂层材料也是重要分支之一。该类材料以医用为目的,主要包括制粉、烧结、性能实验和临床应用几部分。
(2)磷酸钙生物活性材料这种材料主要包括磷酸钙骨水泥和磷酸钙陶瓷纤维两类.前者是一种广泛用于骨修补和固定关节的新型材料,有望部分取代传统的PMMA有机骨水泥.国内研究抗压强度已达60MPa以上。后者具有一定的机械强度和生物活性,可用于无机骨水泥的补强及制备有机与无机复合型植入材料。
(3)磁性材料生物磁性陶瓷材料主要为治疗癌症用磁性材料,它属于功能性活性生物材料的一种。把它植入肿瘤病灶内,在外部交变磁场作用下,产生磁滞热效应,导致磁性材料区域内局部温度升高,借以杀死肿瘤细胞,抑制肿瘤的发展。动物实验效果良好。
(4)生物玻璃生物玻璃主要指微晶玻璃,包括生物活性微晶玻璃和可加工生物活性微晶玻璃两类。目前关于该方向的研究已成为生物材料的主要研究方向之一。
2.1.3生物降解材料所谓可降解生物材料是指那些在被植入人体以后,能够不断的发生分解,分解产物能够被生物体所吸收或排出体外的一类材料,主要包括β-TCP生物降解陶瓷和生物陶瓷药物载体两类,前者主要用于修复良性骨肿瘤或瘤样病变手术刮除后所致缺损,而后者主要用作微药库型载体,可根据要求制成一定形状和大小的中空结构,用于各种骨科疾病。
2.1.4生物复合材料生物复合材料又称为生物医用复合材料,它是由两种或两种以上不同材料复合而成的生物医学材料,并且与其所有单体的性能相比,复合材料的性能都有较大程度的提高的材料。制备该类材料的目的就是进一步提高或改善某一种生物材料的性能。该类材料主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能以及人工器官的制造,它除应具有预期的物理化学性质之外,还必须满足生物相容性的要求,这里不仅要求组分材料自身必须满足生物相容性要求,而且复合之后不允许出现有损材料生物学性能的性质。按基材分生物复合材料可分为高分子基、金属基和陶瓷基三类,它们既可以作为生物复合材料的基材,又可作为增强体或填料,它们之间的相互搭配或组合形成了大量性质各异的生物医学复合材料,利用生物技术,一些活体组织、细胞和诱导组织再生的生长因子被引入了生物医学材料,大大改善了其生物学性能,并可使其具有药物治疗功能,已成为生物医学材料的一个十分重要的发展方向,根据材料植入体内后引起的组织反应类型和水平,它又可分为近于生物惰性的、生物活性的、可生物降解和吸收等几种类型。人和动物中绝大多数组织均可视为复合材料,生物医学复合材料的发展为获得真正仿生的生物材料开辟了广阔的途径。
2.2以材料的属性为分类标准
2.2.1生物医用金属材料生物医用金属材料是用作生物医学材料的金属或合金,又称外科用金属材料或医用金属材料,是一类惰性材料,这类材料具有高的机械强度和抗疲劳性能,是临床应用最广泛的承力植入材料。该类材料的应用非常广泛,及硬组织、软组织、人工器官和外科辅助器材等各个方面,除了要求它具有良好的力学性能及相关的物理性质外,优良的抗生理腐蚀性和生物相容性也是其必须具备的条件。医用金属材料应用中的主要问题是由于生理环境的腐蚀而造成的金属离子向周围组织扩散及植入材料自身性质的退变,前者可能导致毒副作用,后者常常导致植入的失败。已经用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金等三大类。此外,还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。
2.2.2生物医用高分子材料医用高分子材料是生物医学材料中发展最早、应用最广泛、用量最大的材料,也是一个正在迅速发展的领域。它有天然产物和人工合成两个来源,该材料除应满足一般的物理、化学性能要求外,还必须具有足够好的生物相容性。按性质医用高分子材料可分为非降解型和可生物降解型两类。对于前者,要求其在生物环境中能长期保持稳定,不发生降解、交联或物理磨损等,并具有良好的物理机械性能。并不要求它绝对稳定,但是要求其本身和少量的降解产物不对机体产生明显的毒副作用,同时材料不致发生灾难性破坏。该类材料主要用于人体软、硬组织修复体、人工器官、人造血管、接触镜、膜材、粘接剂和管腔制品等方面。这类材料主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等.而可降解型高分子主要包括胶原、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚己丙酯等。它们可在生物环境作用下发生结构破坏和性能蜕变,其降解产物能通过正常的新陈代谢或被机体吸收利用或被排出体外,主要用于药物释放和送达载体及非永久性植入装置.按使用的目的或用途,医用高分子材料还可分为心血管系统、软组织及硬组织等修复材料。用于心血管系统的医用高分子材料应当着重要求其抗凝血性好,不破坏红细胞、血小板,不改变血液中的蛋白并不干扰电解质等。
2.2.3生物医用无机非金属材料或称为生物陶瓷。生物医用非金属材料,又称生物陶瓷。包括陶瓷、玻璃、碳素等无机非金属材料。此类材料化学性能稳定,具有良好的生物相容性。一般来说,生物陶瓷主要包括惰性生物陶瓷、活性生物陶瓷和功能活性生物陶瓷三类。其中惰性生物陶瓷和活性生物陶瓷在前面已经简要作了介绍,而功能活性生物陶瓷是近年来提出的一个新概念.随着生物陶瓷材料研究的深入和越来越多医学问题的出现,对生物陶瓷材料的要求也越来越高。原先的生物陶瓷材料无论是生物惰性的还是生物活性的,强调的是材料在生物体内的组织力学环境和生化环境的适应性,而现在组织电学适应性和能参与生物体物质、能量交换的功能已成为生物材料应具备的条件。因此,又提出了功能活性生物材料的概念。它主要包括以下两类:(1)模拟性生物陶瓷材料该类材料是将天然有机物(如骨胶原、纤维蛋白以及骨形成因子等)和无机生物材料复合,来模拟人体硬组织成分和结构,以改善材料的力学性能和手术的可操作性,并能发挥天然有机物的促进人体硬组织生长的特性。(2)带有治疗功能的生物陶瓷复合材料该类材料是利用骨的压电效应能刺激骨折愈合的特点,使压电陶瓷与生物活性陶瓷复合,在进行骨置换的同时,利用生物体自身运动对置换体产生的压电效应来刺激骨损伤部位的早期硬组织生长。具体来说是由于肿瘤中血管供氧不足,当局部被加热到43~45℃时,癌细胞很容易被杀死。现在最常用的是将铁氧体与生物活性陶瓷复合,填充在因骨肿瘤而产生的骨缺损部位,利用外加交变磁场,充填物因磁滞损耗而产生局部发热,杀死癌细胞,又不影响周围正常组织。现在,功能活性生物陶瓷的研究还处于探索阶段,临床应用鲜有报道,但其发展应用前景是很光明的。各种不同种类的生物陶瓷的物理、化学和生物性能差别很大,在医学领域用途也不同.尤其是功能活性陶瓷更有不可估量的发展前途.临床应用中,生物陶瓷存在的主要问题是强度和韧性较差.氧化铝、氧化锆陶瓷耐压、耐磨和化学稳定性比金属、有机材料都好,但其脆性的问题也没有得到解决。生物活性陶瓷的强度则很难满足人体承力较大部位的需要。
2.2.4生物医用复合材料此类材料在2.1.4中已有介绍,此处不再详述
2.2.5生物衍生材料生物衍生材料是由经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医用材
料,也称为生物再生材料.生物组织可取自同种或异种动物体的组织.特殊处理包括维持组织原有构型而进行的固定、灭菌和消除抗原性的轻微处理,以及拆散原有构型、重建新的物理形态的强烈处理.由于经过处理的生物组织已失去生命力,生物衍生材料是无生命力的材料.但是,由于生物衍生材料或是具有类似于自然组织的构型和功能,或是其组成类似于自然组织,在维持人体动态过程的修复和替换中具有重要作用.主要用于人工心瓣膜、血管修复体、皮肤掩膜、纤维蛋白制品、骨修复体、巩膜修复体、鼻种植体、血液唧筒、血浆增强剂和血液透析膜等.
3.生物材料的性能评价目前关于生物材料性能评价的研究主要集中在生物相容性方面.因为生物相容性是生物材料研究中始终贯穿的主题.它是指生命体组织对生物材料产生反应的一种性能,该材料既能是非活性的又能是活性的.一般是指材料与宿主之间的相容性,包括组织相容性和血液相容性.现在普遍认为,生物相容性包括两大原则,一是生物安全性原则,二是生物功能性原则.生物安全性是植入体内的生物材料要满足的首要性能,是材料与宿主之间能否结合完好的关键.关于生物材料生物学评价标准的研究始于20世纪70年代,目前形成了从细胞水平到整体动物的较完整的评价框架.国际标准化组织(ISO)以10993编号了17个相关标准,同时对生物学评价方法也进行了标准化.迫于现代社会动物保护和减少动物试验的压力,国际上各国专家对体外评价方法进行了大量的研究,同时利用现代分子生物学手段来评价生物材料的安全性、使评价方法从整体动物和细胞水平深入到分子水平.主要在体外细胞毒性试验、遗传性和致癌性试验以及血液相容性评价方法等方面进行了一些研究.但具体评价方法和指标都未统一,更没有标准化.随着对生物材料生物相容性的深入研究,人们发现评价生物材料对生物功能的影响也很重要.关于这一方面的研究主要是体外法。具体来说侧重于对细胞功能的影响和分子生物学评价方面的一些研究。总之,关于生物功能性的原则是提出不久的一个新的生物材料的评价方面,它必将随着研究的不断深入而向前发展.而涉及材料的化学稳定性、疲劳性能、摩擦、磨损性能的生物材料在人体内长期埋植的稳定性是需要开展评价研究的一个重要方面。
4生物材料的发展趋势展望生物材料科学是20世纪新兴学科中最耀眼的新星之一。现在,生物材料科学已成为一门与人类现代医疗保健系统密切相关的边缘学科。其重要性不仅因为它与人类自身密切相关,还因为它跨越了材料、医学、物理、生物化学和现代高科技等诸多学科领域。现在对于该材料的研究已从被动地适应生物环境发展到有目的地设计材料,以达到与生物组织的有机连接。并随着生命科学和材料科学的发展,生物材料必将走向功能性半生命方向。生物材料的临床应用已从短期的替换和填充发展成永久性牢固种植,并与其它高科技(如电子技术、信息处理技术)相结合,制备富有应用潜力的医疗器械。生物材料的研究在世界各国也日益受到重视.四年一次的世界生物材料大会代表着国际上生物材料研究的发展动态和目前的水平。分析认为,以下几个方面是生物材料今后研究发展的几个主要方向:
(1)发展具有主动诱导、激发人体组织和器官再生修复功能的,能参与人体能量和物质交换产生相互结合的功能性活性生物材料,将成为生物材料研究的主要方向之一。
(2)把生物陶瓷与高分子聚合物或生物玻璃进行二元或多元复合,来制备接近人体骨真实情况的骨修复或替代材料将成为研究的重要方向之一。
(3)制备接近天然人骨形态的、纳微米相结合的、用于承重的、多孔型生物复合材料将成为方向之一。
(4)用于延长药效时间、提高药物效率和稳定性、减少用量及对机体的毒副作用的药物传递材料将成为研究热点之一。
(5)血液相容性人工脏器材料的研究也是突破方向之一。
(6)如何能够制备出纳米尺寸的生物材料的工艺以及纳米生物材料本身将成为研究热点之一。
作为多年致力于生物医学信息学的科研工作者,刘雷站在时代的潮头,综合应用多门学科,在基因组数据的分析与挖掘、生物网络的构建与分析、生物系统的建模与模拟、医疗大数据整合与挖掘、临床决策支持、精准医学等方面做了大量工作,取得了一系列创新性成果。他用日复一日的勤奋与智慧,推动我国生物医学信息学向更高水平发展。
生物医学与计算机科学的双重人才
随着科学向综合性发展和大数据时代到来,各种交叉学科不断形成,生物医学信息学就是其中之一。
作为北京大学生物学系毕业的高材生,刘雷从一开始就选择了遗传学。后来,从中国科学院发育生物学研究所的硕士到美国康涅狄格大学分子与细胞生物学系的博士,刘雷在专业上日益精进,不断获得突破。当时,康涅狄格大学有一位生物系的老师,热衷研究分子进化,刘雷在他的影响下,对生物信息学产生了浓厚的兴趣。90年代,人类基因组计划正在轰轰烈烈地开展,生物信息学从中孕育而生。然而,生物信息学是一门交叉学科,融合了生物技术与计算机科学,这类复合型人才奇缺。刘雷抓住了这一契机,不顾别人疑惑的目光,毅然选择了到康涅狄格大学计算机系做博士后,从此成为兼备生物学与计算机技术的复合型人才。
1999年,博士后结束,由于刘雷既懂计算机又懂生物学,受聘于美国伊利诺伊大学香槟分校生物技术中心,组建生物信息学实验室并担任主任。在这里,刘雷进行服务器基础设施建设、基因组数据序列分析,还开课讲授生物信息的一些课程,各项工作顺利进行,成果迭出。“交叉学科存在语言的问题,你要听懂学计算机的人在说什么,也要听懂学生物的人在说什么。”在这种情况下,刘雷的双重学科背景为团队的沟通交流提供了便利,他一方面将生物学的问题转化成计算机的问题开展工作,一方面将计算机专用的算法与结果解释给生物学家们听,成为了不同学科之间沟通对话的桥梁。
为了适应交叉学科对不同专业人才的需求,生物信息学实验室招纳了计算机领域、生物领域、数学领域等不同领域的人才。刘雷在组建实验室的过程中对整个生物信息领域有了更加深切的了解,冥冥之中为他回国开展相关工作奠定了坚实的基础。
助力我国生物医学信息技术
2002年,上海生物信息技术研究中心成立,研究中心的两位负责人在去美国访问期间,与刘雷一见如故。应他们的邀请,刘雷从2003年开始担任上海生物信息技术研究中心客座研究员,逐渐与国内生物信息研究领域建立起广泛的交流和沟通。2007年,刘雷入选中科院“百人计划”正式回国,任中科院上海生命科学研究院系统生物学重点实验室研究员、上海生物信息技术研究中心副主任,用所学知识报效祖国。
面对数量大、内容层次复杂的医学证据,要想从中全面、系统、快速的获取最佳的医学知识和证据,就必须借助计算机巨大的存储和处理信息的能力。上世纪90年代之后,医疗信息化成为改进医疗服务质量、提高服务效率、把医疗卫生服务成本控制在民众可接受水平的主要技术手段。2010年,刘雷申请主持了国家高技术研究发展计划(“863”计划)项目“数字化医疗工程技术开发”中的第二课题“医学知识库与临床决策支持系统研发”,旨在为临床提供更为便捷和随需而得的医学知识和证据获取途径,促进医疗水平的提高。
在这一科研项目中,刘雷带领团队围绕医学知识库的构建和临床决策知识系统的研发,开展了医学知识库构建技术研究、数字化临床指南知识库与决策支持系统研发、数字化临床路径实现技术与应用模式研究、智能化合理用药系统研发、以及数字化人体仿真建模与辅助诊疗技术研究。
刘雷说:“现在医疗电子化程度已经很高了,有电子病例等各种系统,但是这些数据都是分散的,相互之间并不联通。我们想要建立一个数据中心,将分散的数据集中在一起,并整理成体系,以利于数据挖掘。”基于此,刘雷与团队研发了数字化临床指南知识库与决策支持系统。“当医生遇到一个难题,计算机的决策支持系统会将相关知识推送给他,省去了医生查阅文献的时间。”而对基层医生,知识库提供了一个医疗指南,“比如遇到高血压病人,系统会给基层医生提示,显示该做什么检查、开什么药,来辅助临床治疗”。
刘雷认为,数字化医疗不但在医学信息化、生物信息的发展过程中会起到重要作用,而且对构建和谐医患关系也大有裨益。“医患关系最大的问题是信息不对称。患者知道的很少,医生知道的很多,患者听不懂医生所说的专业术语。那么这时候还是沟通的问题,大家有误会就会造成医患关系紧张。”在刘雷看来,医学知识库和临床决策支持系统在给医生提供服务的同时,也应该给患者提供服务,要将医学知识库的知识进一步变得通俗易懂,让患者能够清楚了解。
曾经有医生不理解刘雷,“你们的工作难道要取代医生吗?”,他们认为,对患者解释医学知识只会浪费时间。刘雷解释说,“我是在帮你们,也是在帮助患者,让你们更好地沟通。只有这样工作才能更顺畅”。那么,如何让知识库更好地为患者服务呢?刘雷设想,现在中国的病人太多,排队等候时间很长,可以将患者排队等候的时间利用起来,将一些知识推送给患者,这样一来,患者对病况有所了解之后,再和医生沟通起来就会容易很多。
像马儿一样驰骋
如今,回国已有8年,刘雷说:“我做了正确的选择。”他目睹了2008年的北京奥运会,见证了2010年的上海世博会,中国大地上的一派欣欣向荣之景令他倍受鼓舞。“在国内,我有自己的实验室,承担大数据项目、‘863’项目,最近又在做精准医疗。这让我站得更高,看得更远。”
精准医疗是个性化医疗的延伸,将促使医学进入智能时代,产生颠覆式医学创新。刘雷说,他不久前刚去天津做了题为“生物医学信息――从大数据到精准医疗”的报告,精准医疗研究已经成为各国科研和医疗机构以及企业界高度关注和大力投入的重要研究领域。据刘雷介绍,精准医疗是一个很庞大的项目,一是要做生物信息数据分析总结,二是做临床数据信息的采集分析,三是软件和产品的开发。最终,要实现从临床数据到样本、到分析、再到知识库和临床决策支持系统的整合。
如今,刘雷身任多职,学校、医院、研究院,他到处奔忙,乐此不疲。他笑着说:“我是属马的,奔跑是马儿的天性。”
核酸适体是一种通过结合蛋白质、离子、核酸、细胞等目标分子,并借助配位系统进化技术(SELEX)经体外筛选的人工合成肤分子。适配体不仅具有分子量小、化学稳定性好等优点,故被称为“化学抗体”,常常被化学工作者用于分子识别和靶标物检测研究的重要工具,从而为生物分析方法和设计传感器提供了新的思路。核酸适体还可以形成发夹、凸环、假结等稳定的空间结构。在分子识别时,通过目标分析物的诱导,单链核酸适体常常会形成或是折叠成特殊的二级结构。单位点结合和双位点结合两种是最常见的适体与靶体之间的相互作用。根据研究,一旦适配体的结构稍有差异,则可能会导致靶分子与其结合的阻碍。而这些特点有助于高灵敏、高选择性和快速高通量的靶标分子的分析检测,逐渐成为了分析化学领域的研究和应用热点。目前研究人员仅仅只是核酸适体的新分析方法(电化学法、荧光、比色法、压电和SPR)。
2压电生物传感器
压电生物传感器是通过使压电晶体表面产生微小的压力变化,引起振动频率的改变而制成的传感器。这种方法不仅充分利用压电石英晶体对表面电极区附着质量的敏感性,同时还结合了生物功能分子抗原和抗体之间的选择特异性。其组成部分为:压电晶体、振荡电路、差频电路、频率计数器及计算机等部分。压电晶体通常具有9MHz的谐振频率。而这种晶体大多是使用石英晶体按照AT方式进行切割形成的。振荡电路通常会有两个设置,一个是晶体检测振荡电路,而一个是晶体参比振荡电路。所谓参比电路就是指为了减少或消除一些温度、气压、粘度等的误差影响。通常可以用频率计数器来改变压电晶体的谐振频率和频率的改变,随后在有计算机对其实时数据进行处理。压电生物传感器因其不仅具有装置简单,而且其高灵敏度、快响应速度以及实时动态检测等优点而得到人们的广泛关注。而人们研究的热点正是压电免疫传感器和压电基因传感器。其中压电免疫传感器常常是用于检测微生物、免疫球蛋白等蛋白物质、生物小分子等。压电免疫分析技术和流动注射分析技术两者的结合可以实现对复杂品的分析,进行连续检测。压电免疫传感器常常被用于反应动力学的研究,从而直接检测生物的反应过程。随着液相压电传感技术的逐渐成熟,尽管压电基因传感器的研究还刚刚起步,但目前已经可以用于表面杂交过程的动力学研究,为基因学的优化提供了重要的依据。