药品生产中质量风险管理的应用

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摘要：本文结合药品质量风险管理的有关概念，探讨了质量风险管理在药品生产中的实施条件及应用。

关键词：风险管理；药品；质量；生产

随着国内药品生产的发展，我国药监局和各省局大力推进GMP（2010年版）的实施，国内大多数制药企业已逐步建立了质量风险管理体系，以利用有限的资源，优化生产操作和监控，最大化减少产品的质量风险，保证产品质量满足要求。本文探讨了药品生产中，质量风险管理的实施条件及应用，为制药企业质量风险的控制提供参考。

一、质量风险管理概述

质量风险管理存在于产品的各个环节，包括研发、生产、销售和使用等，是对产品的质量风险进行评估、控制、整改与跟踪的过程。通过风险控制，我们可以根据已经掌握的知识、事实、数据，预判性地推断未来可能发生的危害，以避免发生。

二、药品质量风险管理的实施条件

（1）清晰定位质量风险管理：将风险管理应用于药品的质量控制，对药品生产全过程进行潜在风险的审查与预控，保证药品生产有序进行。因此，应首先明确质量风险在整个企业管理、质量管理体系中的位置，这有助于保证实施过程中没有组织障碍。

（2）建立整体的组织架构：根据每个企业自身的特点，设立质量受权人，建立适用的组织架构，并保证各部门权责分明，以确保风险管理有效运行。

（3）执行恰当的程序性文件：质管部门应对即将实施的质量风险管理建立一个明确的规定，这有助于风险控制小组准确评估风险点，实现风控流程的规范化。

三、药品质量风险管理的应用

（一）质量风险的评估

应用风险管理理念进行质量管理，首先应对生产过程进行评估，识别、分析、评价可能会产生的风险，并按照风险控制方法评估风险等级。

（1）风险识别：关注“什么可能出错”，运用已有的信息识别潜在的危险因素，辨别质量风险产生的环节，识别可能出现的结果。

（2）风险分析：对潜在危险发生的可能性与伤害的严重性进行分析、评估，运用风险管理工具，定量或定性伤害的能力。

（3）风险评估：用定性和定量的方式来描述已辨识风险的等级。制药行业常用的风险管理工具有失败模式和影响分析（FMEA）、危害分析和关键点控制（HACCP）等。

（二）药品质量风险的控制

1.人员管理

在药品生产中，与人员相关的风险主要与工作人员的职责、资质、培训、健康及行为等有关，对这几个方面进行评估，加以改进或弥补来控制质量风险。

（1）人员职责：风险控制小组成员应包括生产、设备、质量、检验和物料等各方面的员工，应注重培养人员的风险意识，在所明确的职责范围内实现全员参与。

（2）人员资质：可通过风险评估程序，确定每个岗位的人员如何影响产品质量，根据风险排序，找出影响产品质量的关键岗位，确定生产中的关键人员。对关键人员，应保证有相匹配的资质、学历要求，有更多的岗位经验，获得过更有效的培训。

（3）人员培训：应用风险评估，进行关键性评估，根据评估结果制定培训计划，确定关键/关键人员的培训频率、范围、有效性及判断风险的能力，确保能可靠地完成操作。

（4）人员健康：不同工作岗位的人员，健康的要求程度也不同。根据对产品质量的影响程度进行评估，确定不同岗位对人员健康的要求，并保证可得到超底线的人员配置。

（5）人员行为：在实际生产操作中，人员行为的随意性较大，应根据对产品质量的影响评估来确定人员行为的控制标准，降低人员行为、习惯的随意性和违规性。如检测岗位对操作的准确度控制要比一般操作严格。

2.物料管理

物料包括原料、溶剂、赋形剂或包装材料等，从物料领、用、排的全过程找出影响因素并进行控制。

（1）对物料供应商的评估：供应商的管理是物料管理的源头，供应商的管理体系能确保在药品生产过程中使用质量合格的物料和优质服务，因此应保证供应商具备必要的资质，降低产品质量风险。

（2）评估物料的关键属性：根据物料性质、用量及对产品质量的影响程度综合考虑物料风险，对物料进行分级，根据风险评估的结果确认使用不同级别物料的潜在风险，从而制定相应的控制措施。

（3）加强对产品性能的了解，如物料属性（粒径分布、水分、流动性）、操作选项和工艺参数，从而建立适当的质量标准和生产控制标准，减少产品和物料缺陷。

（4）取样过程和监测，评估过程控制的频率和程度，说明在放行时应用工艺过程分析技术的合理性。

3.硬件管理

生产中有过硬的硬件条件，可以保证产品在良好的环境中生产制造出来，从设施、仪器、环境等方面找出影响因素并控制。

（1）设施、仪器的确认/验证：评估关键/非关键的工艺步骤所需的设施、仪器状况，采用最差情况来验证，并对监控数据进行分析，确保洁净厂房及HVAC系统、生产设备的验证及检验仪器的确认有合适的广度和深度，评估是否需再验证。

（2）制定设备、仪器相应的指导规程：通过风险管理设立合适的操作规范，校正及维修时间表，并确定文件的必要性和内容，降低设备/仪器的不规范操作等所产生的风险。

（3）设施的卫生状况：评估设备的清洁度对产品的影响，确定可接受的清洁验证限度，保护产品生产过程免受设备/设施的伤害，同时也保护环境免受所生产产品造成的相关伤害。

4.软件管理

完备的软件体系可以保证产品生产的可追溯性，对软件的管理包括偏差、变更等的SOP，以及检测方法、稳定性试验等，从中分析潜在的风险并进行控制。

（1）年度产品回顾：用于确认工艺的稳定性，确认原辅料、成品质量标准的适用性对回顾数据进行趋势评估和分析，有助于及时发现不良趋势，确定工艺的执行标准。

（2）偏差、OOS和技术投诉的调查：偏差、OOS和投诉反映了生产和质量中的不确定性，调查异常数据并分析产生的原因，有助于发现监控盲点处的未知风险，利于辨识潜在风险的根本原因并进行预控。

（3）稳定性试验：评估稳定性试验数据，可以确定产品的储存和运输条件出现偏差时，对产品质量的影响程度。可对单批产品不同月份的稳定性考察数据进行分析，也可对同一产品不同批次的稳定性考察结果进行分析，分别进行纵向、横向对比。

（4）变更对验证状态的影响：可根据变更的性质、范围，对产品质量的潜在影响或对产品验证状态进行变更分类。评估变更后对产品质量的影响程度，确定再验证的内容和范围。

（5）药物安全监督：药物安全监督关乎用药安全，对其进行风险控制可以确定安全监督的及时性和有效性。

（6）文件变更：促进规程的持续改进。

5.质量风险控制的整改与跟踪

（1）制定风险控制的措施和计划：根据风险的严重性、发生概率等，制定降低风险的措施，并明确整改时限及责任人。

（2）风险控制方案执行与跟踪：风险控制责任人根据计划执行控制措施，风险管理小组组长及时跟踪并督促执行。在对风险事件，尤其是在可能影响管理决策的事件控制的最后阶段，应由质管部门对其结果进行审核。

（3）风险接受：根据对产品的影响，设定可以接受的风险等级，如果风险低于该等级，或者实施了降低风险的措施后风险降至该等级，就接受此风险而不需采取进一步的措施降低风险。

（4）风险沟通：在风险管理程序实施的各个阶段，风险控制的各部门应及时沟通，交换和共享信息，促进各方获取更全面的信息，便于及时调整和优化风险控制措施，取得风险降低的最优效果。

（5）风险回顾：风险控制措施执行后，在药品生产一段时间后，应及时回顾是否能防止风险再发生。

四、药品质量风险管理的持续应用

质量风险管理是线性而非点状的，它是一个持续进行、不断改进的过程。风险降低的一些方法可能会使系统引入新的风险，也可能会提高其他已存在的风险。因此，风险评估必须重复进行，以确定和评估风险的可能变化。同时，我们也可以根据产品的特性和生命周期的特点，汇总、归纳、总结质量风险产生的经验教训，建立风险管理体系，采取模块化的方法进行管理，提高工作效率；建立质量风险管理监察和内审制度，进行资源配置，制定检查计划率和检查强度，制定后续管理的必要性。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南—质量管理体系[M].北京:中国医药科技出版社,2011.

[2]人用药品注册技术要求国际协调会议指导委员会.质量风险管理-Q9[S].2005.

作者：马珍珍 单位：天方药业有限公司