药物发展历程下药理学教学实践

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摘要：以药物发展历程为主线，从药物过去的寻找与发现、现在的应用及未来探索3个阶段进行教学，达成知识、能力、素质三位一体的教学目标。问卷调查显示，基于药物发展历程的药理学教学在提升学生学习兴趣、独立思考能力、合理选药能力，增强创新意识和民族自豪感方面有积极作用。

关键词：药理学；药物发展历程；胰岛素

药理学是研究药物与机体间相互作用及作用规律的学科，其学科任务主要包括阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效及降低不良反应提供理论依据；研究开发新药，发现药物新用途；为其他生命科学研究提供重要的科学依据和研究方法。基于药理学学科任务，以药物的过去、现在和未来为主线开展混合式教学，完成课程任务，达成课程目标。将生动有趣的药物研发故事与药理学知识相融合，让学生从全视野、全周期的角度理解课程知识体系。胰岛素从发现至今，经历了100年漫长的发展，它的发现使糖尿病从绝症变为慢性病，挽救了无数糖尿病患者的生命。基于胰岛素的发展历程，开展混合式学习。

1教学目标

在教学中坚持以学生为中心、以目标为导向的教学理念，基于布鲁姆教学目标分类法设置教学目标。知识目标：掌握胰岛素的药理作用、临床应用和不良反应，比较胰岛素各类制剂的特点，理解胰岛素抵抗和应对方法。能力目标：合理选用胰岛素制剂的能力。素质目标：使学生具有创新意识和科学思维，增强其民族自豪感。

2药理学教学过程

2.1基于胰岛素的过去，拓展知识广度，培养学生创新意识和科学精神

学生课前查阅资料，通过时间轴学习胰岛素的发现过程，了解我国科学家合成胰岛素的事迹，并在课堂汇报胰岛素发现过程。（1）科学史料简介1———寻找和发现胰岛素。20世纪20年代以前，糖尿病是一种绝症，1889年科学家意外发现了胰腺和糖尿病间的关系，所以人们希望从胰腺中直接提取胰岛素，最终以失败告终，但当时未找到失败的原因。胰腺外分泌腺能分泌消化蛋白质的胰蛋白酶，所以利用磨碎的方法会使胰岛素与胰蛋白酶相遇，从而胰岛素（本质是蛋白质）被水解，因此无法提取到胰岛素。1920年，加拿大生理学家班廷从文献中获知，患者的胆结石能阻塞胰腺导管，从而引起胰腺萎缩，受此启发，班廷用结扎狗胰导管的方法使胰腺萎缩，然后取胰腺研磨，成功提取了不纯的”胰岛素”，并给切除胰腺后患糖尿病的狗注射，发现患糖尿病狗的血糖和尿糖均降低。教师设问：寻找胰岛素的初心是什么？最初无法分离出胰岛素的原因是什么？班廷如何解决这一问题（分离胰岛素）？在层层递进的问题引导下，使学生领悟到人类医学的进步过程是一个不断发现问题并解决问题的过程，培养学生的创新意识及科研思维。挽救糖尿病患者生命是科学家勇于探索的初心与动力，同时班廷善于抓住机遇并执着探索的精神也培养了学生的创新思维。（2）科学史料简介2———探索胰岛素[1]。英国化学家Sanger因确定胰岛素的一级结构而荣获1958年诺贝尔化学奖，此研究奠定了胰岛素人工合成的基础。当时国际上人工合成蛋白质研究尚处于起步阶段，国际权威学术刊物《自然》曾发表评论：“合成胰岛素将是遥远的事情。”而我国在1958年底将人工合成胰岛素项目列入1959年的国家科研计划，代号“601”，该计划历时6年，于1965年9月完成人工全合成牛胰岛素，这是世界上第一次人工合成与天然胰岛素分子化学结构相同并具有完整生物活性的蛋白质，自此开拓了人工全合成蛋白质的新时代。对此，西方国家迷惑不解，为什么在科学还比较落后的中国能做出这样的工作。确实，当时我国无论是人力、财力和物力都与西方发达国家有很大差距。教师设问：我国科学家在如此困难的情况下，工作动力是什么？胰岛素的分子结构是怎样的？它如何发挥作用（作用机制）？组织学生通过弹幕发表观点，教师在教学中融入思政内容，先辈们的国家使命感及迎难而上的自信和勇气、严谨的科学作风、团队的精诚合作与无私奉献是成就辉煌的法宝，将研制胰岛素的精神融于教学中，使学生厚植家国情怀，增强民族自豪感。同时结合国际形势进一步引导，当代大学生应锐意创新，为国家早日傲立于科技强国贡献自己的力量。胰岛素是由21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链通过两个二硫键共价相联而成，它与细胞膜上的胰岛素受体结合而发挥作用[2]。人胰岛素通过基因重组技术合成，它是将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代，而胰岛素类似物是氨基酸序列，与人胰岛素不同，但仍能与胰岛素受体结合，功能与人胰岛素相似的分子。（3）科研训练，应用科学的思维方法。从科学史料可见，胰岛素能降低糖尿病患者的血糖，那对正常血糖有无影响？为此教师设置探索性项目———胰岛素对正常小鼠血糖的影响，提出具体要求（查阅文献，实验设计遵循随机原则、对照原则和重复原则3原则）并给定实验条件（小鼠，普通胰岛素、生理盐水、葡萄糖，血糖仪、血糖试纸、电子天平等）。在科研实战训练中学生需解决的问题：①确定胰岛素类型；②确定胰岛素发挥作用的剂量范围；③明确观察指标，即低血糖的表现（无力、惊厥、昏迷、休克）；④胰岛素给药途径与指标观测时间；⑤选择抢救药物及其浓度，不仅理论可行，同时要考虑糖的黏稠度对实际操作可能带来的影响等。在科研实战中培养学生的科研素养，强化学生的科研思维。

2.2基于胰岛素的现在，内化知识，提升合理选用药物的能力

（1）问题引导下的案例讨论。采用临床案例与问题引导相结合的方式，在解决问题的同时形成胰岛素的知识体系（见图1）。从胰岛素的生理作用解析糖尿病临床症状，同时通过胰岛素药理知识解决案例中合理选药的问题，实现了理论与临床的融合，学生的知识应用能力得到提升；从肾糖阈引导学生思考钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂的作用，提高其辩证思维能力；学习胰岛素制剂迭代过程，引导学生领悟临床需求无止境、药物创新无止境，融入守护人类健康是制药人使命与担当的理念[3]。（2）问题引导下的案例讨论具体过程。导入案例简介[4]：糖尿病（diabetesmellitus）是一种古老的疾病，古代中医把糖尿病称为消渴病，因为患者有多饮、多食、多尿和体重消减的症状，仿佛是饥渴所致。公元400年，《黄帝内经》已有消渴病的记载，《黄帝内经》第二十章《素问·奇病论》认为，消渴是由于饮食甘美而多肥，肥者令人内热，而甘者令人中满，其气上溢为消渴。diabetesmellitus是希腊语，diabetes意为“排出”，mellitus意味“甜”。17世纪，ThomasWillis发现糖尿病患者的尿甜如蜜；18世纪，WilliamsCullen将此种疾病称为“diabetesmellitus”。1776年，MathewDobson发现糖尿病患者的尿之所以有甜味是因为尿内含糖。问题1：正常人尿液中为什么没有糖？糖尿病患者尿液中为什么有糖？解析1：血液中葡萄糖通过肾小球滤过，而后由近曲小管上皮细胞的钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT）重吸收所有葡萄糖，所以正常人尿液中无糖。当糖尿病患者血糖增高，血糖水平超过钠-葡萄糖协同转运蛋白的最大吸收能力（即肾糖阈）时，部分葡萄糖无法被重吸收而进入尿液排出。问题2：钠-葡萄糖协同转运蛋白能否成为降低血糖、治疗糖尿病药物的靶点？阐述其利弊。解析2：SGLT分为1型和2型，其中SGLT2负责80%~90%的葡萄糖在肾脏重吸收。糖尿病患者SGLT2表达及活性上调，葡萄糖的重吸收增强，促进高血糖发生。抑制SGLT2活性，减少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖的排出可降低血糖水平，此机制为糖尿病治疗提供了新的药物靶点。同时应思考，药物降低血糖但增加尿糖水平，葡萄糖浓度的升高对肾小管有无损伤。问题3：糖尿病患者血糖为什么高？解析3：糖尿病患者体内胰岛素绝对缺乏或相对缺乏或出现胰岛素抵抗。1型糖尿病是胰岛素绝对缺乏，2型糖尿病是胰岛素相对缺乏或出现胰岛素抵抗。问题4：胰岛素的生理功能是什么？解析4：主要影响三大物质代谢，使血糖水平降低，使脂肪分解减慢、合成增加，促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解，此外能促进钾离子进入细胞内，降低血钾的水平。问题5：从胰岛素的生理功能解释糖尿病的临床表现。解析5：糖尿病患者体内胰岛素相对或绝对缺乏，所以临床表现为“三多一少”（见图2）。问题6：胰岛素的临床用途及不良反应是什么？解析6：临床用途：①治疗糖尿病；②与葡萄糖联和静脉滴注治疗高血钾，与葡萄糖、氯化钾组成极化液，用于心肌梗死的早期治疗，防治心律失常的发生。胰岛素不良反应：①低血糖反应；②过敏反应；③胰岛素抵抗与脂肪萎缩等。问题7：胰岛素制剂有哪些？解析7：胰岛素制剂根据来源分类，主要包括动物胰岛素、重组人胰岛素及胰岛素类似物；根据起效快慢与作用时间分类，主要包括速效胰岛素（如门冬胰岛素、赖脯胰岛素）、短效胰岛素（如普通胰岛素）、中效胰岛素（如低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素）、长效胰岛素（如甘精胰岛素、地特胰岛素）和预混胰岛素。预混胰岛素是将速、短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例混合而成，其起效快、维持时间长，可控制空腹及餐后血糖，如精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合25R(含有25%赖脯胰岛素和75%精蛋白锌赖脯胰岛素)、门冬胰岛素30（含有30%门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素）等。问题8：不同胰岛素制剂的特点是什么？解析8：胰岛素是蛋白质，动物胰岛素纯度不高，作为异体蛋白用于人体后容易发生过敏反应；重组人胰岛素纯度高、使用广泛，但不能模拟生理胰岛素的分泌；胰岛素类似物起效更快，持续时间更久，能模拟生理胰岛素分泌，广泛用于临床。合理用药案例：林女士，48岁，2型糖尿病患者，因为不明原因昏迷，到医院急诊，测随机血糖22.6mmol/L，诊断为糖尿病高渗性昏迷，请思考应选用哪种胰岛素治疗，说明原因。合理用药案例解析：糖尿病患者血糖过高或过低都可能引起昏迷。一般低血糖昏迷者多有心悸、大汗等症状，而高血糖昏迷多表现为呼吸深而快，呼出的气体带有苹果味。案例中的患者为血糖过高引起的昏迷，是糖尿病的严重急性并发症，需要紧急治疗，所以选用能静脉给药、快速起效的普通胰岛素或赖脯胰岛素，不宜选用中、长效胰岛素。（3）课外实践任务。给定实践题目———胰岛素合理用药宣传，结合理论内容拟定宣传版块，包括如何辨识胰岛素、胰岛素使用适应证、胰岛素贮存方法。课后进一步查阅文献并制作宣传海报，通过微信公众号、抖音等进行宣传，使胰岛素理论从课堂走向大众，服务社会，助力“健康中国”。

2.3基于药物的未来，拓展知识深度，增强创新意识

引导学生分析胰岛素制剂不足之处，如注射给药、冷链运输等，针对这些问题，讨论胰岛素未来的发展方向。（1）针对给药途径问题：开发给药更方便的口服制剂，据此提出问题，口服制剂开发面临哪些挑战？开发蛋白质口服给药的技术有哪些？谈一谈纳米技术在蛋白质口服给药中的应用。教师提供两篇综述文献[5-6]，学生阅读文献并回答问题。（2）针对冷链运输问题：引入陈薇院士的“革命理想”———研制出非注射、非冷链的“双非疫苗”，这也是药学人的学习榜样。目前非注射制剂———雾化给药的新冠肺炎疫苗已成为现实，非冷链还会远吗？学生讨论后分享自己的看法。至今，胰岛素制剂的探索仍未止步，从双胰岛素到基础胰岛素/胰高血糖素样肽-1受体激动剂的复方制剂，乃至未来的胰岛素周制剂等[7]，需要药学人继续求索。

3教学效果

针对学生学习兴趣、独立思考能力、合理选药能力、创新意识等方面，对2018级药学专业97名学生进行不记名问卷调查，收回有效问卷96份。结果显示，基于药物发展历程的课程教学能激发学生学习兴趣，80%以上的学生认为能提升独立思考能力、合理选药能力和民族自豪感，76.1%的学生认为可增强创新意识（见表1）。

4结语

药物发展历程是一个不断发现和解决问题的探索与创新过程，根据课程教学目标，引入相关案例故事，不仅提高了教学内容的趣味性，而且在重温科学经典的过程中，培养了学生的科学精神和创新意识，增强了民族自豪感。通过不同教学环节的问题引导，使学生在思中学；实践活动使学生在做中学，思政内容贯穿教学全过程，从而达成课程目标。

作者:王巧云 李爽 许妍 单位:滨州医学院药学院 滨州医学院烟台附属医院