谈研究者临床研究规范化管理

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摘要:研究者发起的临床研究(IIT)是临床研究的重要组成部分，为我国药物研究提供了重要的数据和信息支持。本文旨在分析国内外IIT管理模式，并结合我院IIT管理的探索经验，进一步探讨IIT的规范化管理，提高IIT的效率和质量。

关键词:研究者发起的临床研究管理;医疗机构;法律法规

研究者发起的临床研究(IIT)中研究者要承担研究者和申办者的双重职责，研究目的以学术或医疗为主，如上市药物新适应证发现或者比较多种临床治疗手段的优劣，以及罕见病治疗等，与企业发起的临床试验互为补充［1－5］。中国临床资源丰富，开展临床研究优势明显，特别是在2019病毒(2019－nCOV)疫情期间，IIT数量激增，围绕IIT管理的问题也大量涌现［5－6］。本文将根据国内外实例，并结合我院的经验，围绕IIT管理进行讨论和总结，希望能为我国IIT各级管理部门提供参考。

1国外的IIT监管政策

各国研究者发起的临床研究监管政策不尽相同，美国、欧盟临床研究起步较早，体系发展比较成熟，可以为我国的IIT管理提供借鉴。

1.1美国IIT管理体系

在美国，IIT被分为注册性研究者发起的临床研究(IND－IIT)和非注册性研究者发起的临床研究(non－IND－IIT)进行管理，见表1。non－IND－IIT可通过机构审查后，由学术机构或医院自行管理，同时non－IND－IIT得到的数据一般情况下不能用于新药申报注册［1］。对于试验用药为已上市药品的临床研究，豁免临床试验申报(IND)需满足一定条件［1，5］。另外不用于注册或商业目的、基于文献或者临床经验、研究者和所在审查机构(IRB)认为不会显著地增加受试者风险的临床试验，可由研究者决定是否递交IND申请，也可以向美国食品药品监督管理局(FDA)咨询［1］。在美国比较有代表性的IIT机构管理模式是哈佛医学院丹娜法伯/哈佛癌症中心(DF/HCC)临床研究管理模式［7］。在DF/HCC，临床研究的管理从设计、审评、启动、实施(质量管理、数据管理、安全管理、财务管理、损害赔偿)到最终结题贯彻全程，另外还为IIT提供服务支持［7－8］。

1.2欧盟IIT管理体系

在欧盟，IIT属于“非商业化”临床研究，并且所有干预性研究都必须向所在成员国药政管理部门递交临床研究申请，所有临床试验须获得成员国药政管理部门批准后进行，见表1［5］。IIT中制药厂商不承担申办者职责，但会根据研究申办者的申请信提供试验用药，并在研究结果发表前参与结果的审阅。欧盟的管理方式优势是能够使所有研究保持较高的水准和质量，不足是申报手续繁琐，监察稽查要求严格，损害了研究者的积极性［5］。因此，欧盟也曾考虑简化流程，如2005/28/EC提出成员国“应考虑到学术型研究的特殊性”，并出台了针对非商业性研究的“具体办法”指南草案，但是该具体办法并未执行。在欧洲，最具代表性的临床研究管理模式是欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)模式。EORTC是整个欧洲医药体系的综合临床研究转化和交流平台，和美国国立癌症研究院长期合作，全面整合欧洲和美国相关领域资源［9］。EORTC包含试验评价、科学顾问、项目质控、计划评价、新药发展、研究转化、独立数据监控等部门，主要发挥临床研究的服务支持和质量监管功能［9］。

2我国的IIT管理现状及管理难点

2.1我国的IIT管理模式

目前，我国IIT管理缺乏明确的法规和指南，主要参考企业发起的药物临床试验指导原则和美国的IIT管理模式，见表1。对于已上市药物已获批适应证或者有切实可靠的证据证明其安全性的，允许不向国家药品监督管理局(NMPA)递交申请;对于可能增加受试者风险的IIT，均应向NMPA递交新药临床试验申请获批后按要求执行［5］。另外，我国目前IIT结果也可为新药注册上市提供支持性证据，具体可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》［10］。2012年颁布的《肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》中就明确指出，满足一定要求的高质量的IIT结果也可以作为支持批准增加新适应证的重要参考，如奥沙利铂上市后EACH研究结果已成功用于肝癌适应证的申请［11］。近年来，发生了像“基因编辑婴儿”“魏则西事件”等不符合伦理性和科学性原则的IIT研究，这一定程度上说明了IIT审查和监管体系的缺失。干细胞、医疗器械等不同类型的IIT应由NMPA、科技部、卫生健康委员会等哪个管理部门如何管理不明确，需要制定明确的管理流程。另外，对承担IIT的研究者和机构的资质也需确定。但也应吸取欧盟的教训，不能把注册性和非注册性临床研究相同管理，或者管理流程过于繁琐、缓慢，使IIT研究丧失其灵活性。在目前管理体系仍不完善的情况下，IIT项目申请执行中遇到据现有经验无法判断的情况，应积极与管理部门进行沟通。

2.2我国IIT在医疗机构内的管理现状

与企业发起的试验相比，IIT项目的前期非临床研究基础可能更薄弱，研究类型更多样，这无疑增加了评估IIT科学性和伦理性的难度。既要确保研究的科学性和受试者的利益不受侵害，又要具备一定的灵活性，对项目审核机构提出了极高的要求。目前，大部分IIT由医疗机构自行审批执行，所以医疗机构IIT管理部门和伦理审查部门承担了IIT项目审查的重要角色。IIT的伦理审查目前主要参照2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》［12－13］。IIT的医疗机构管理，目前可参考2014年卫生和计划生育委员会了《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》。然而在我国医疗机构中，大部分的IIT项目归口在科研管理部门或者医务管理部门进行管理，而且多为立项管理，对研究过程没有实质性的管理措施，IIT服务支持和监管架构缺失［6］。IIT的责任主体是医疗机构，缺少了经验丰富的药企的参与，研究设计、数据管理、质量监察、风险管控、资金来源及管理等都给医疗机构提出了挑战。功能健全的临床研究管理部门，除了保证基础的伦理审查、方案设计、质量监察、统计学等服务支持和监察功能，制定完善的制度、标准操作规程(SOP)体系，组建高水平IIT专家团队也必不可少。在美国和欧盟的IIT机构管理中均有独立的数据监察委员会对IIT项目定期审查，对实施过程中的项目的安全性和科学性进行把握。

2.3IIT项目资金资助及管理

在美国，医疗卫生投入占国内生产总值(GDP)的15%，美国国立卫生研究院等部门会定向项目基金，支持大型临床与转化研究的开展。目前，国内临床科研基金有卫计委的“临床学科重点项目”和“卫生行业科研专项经费”，以及各省的科委的临床研究基金，如上海市2017年度“科技创新行动计划”中就有不少是临床研究项目。但是对于临床科研的基金支持远少于基础科研(如国家自然科学基金)，临床科研基金较缺乏，钟南山院士等都建议由中央财政出资设立临床科研基金。另外作为药物研究的重要组成部分，IIT能够为新药研究提供方向，为医药销售提供数据支持，甚至支持新药的审批。IIT虽是研究者发起，却也与企业密不可分，其资金很大部分来源于药企、厂商赞助。在此背景下，需要用制度保证研究者对于企业的独立性，明确有利益冲突的企业赞助类型，不可接受企业股票、研究者酬金、差旅－教育资助、专题研讨会参会资助等形式的资助。另外还需限制企业在IIT研究中的权利，赞助企业不能直接参与研究的试验设计和数据分析，研究结果用作商业目的必须得到研究者的同意。IIT经费来源比较复杂多样，包括横向经费、纵向经费、医院自筹资金等，如何规范管理也是难点。医疗机构需配备专门的人员和透明的体系进行管理，并建立监督体系，方能降低风险，提高IIT的可持续性。

2.4我国临床研究人才培养和信息共享体系

在目前IIT人才匮乏的条件下，可以学习美国哈佛医学院DF/HCC临床研究管理模式和EORTC模式，以大学/科研机构为核心，加强临床资源整合，在IIT的立项、审批、研究设计指导、执行等多方面给予技术支持，组织协调学科交叉团队，合作开展研究工作。在我国，也有高校设有专门的临床研究培训，如北京大学临床研究所建立了包含论坛/研讨会、证书培训、学位培训3个层次，伦理学实践、项目开发与设计、数据技术与应用、统计设计与分析、项目管理与质量控制和临床研究的科学监管等方向的人才培养体系。目前，我国仍大量缺乏临床研究方法学人才，为全面提高临床研究全行业人才水平，应侧重于系统性的伦理与法规、研究设计等技能，加强对管理者和研究者的培训，制定统一的行业指南，并应对相关人员进行能力测试。另外，在临床研究资源共享方面，我国已经建立了中国临床试验注册中心平台，但仍需进一步推进使用，并完善相关的政策法规，从而构建成熟的医学信息资源共享体系，全面促进临床研究的交流和发展。

32019病毒肺炎IIT管理的特殊关注点

3.12019病毒肺炎IIT短期大量涌现

2019病毒肺炎事态紧急，科研人员对该病毒的特点、药物作用靶点等研究又是从头起步。在此背景下IIT大量涌出，截至2020－04－19，在中国临床试验注册中心网站上搜索“病毒”，可以检索到注册研究576项，以“2019－nCOV”在clinical-trials.gov上搜索，可以查询到的研究有657项。在这些研究中，只有极少数的研究申请者明确为企业，其他均为研究机构或临床诊疗单位。这反映出IIT设计灵活多变的优势，与企业发起的试验相比，其效率更高，短时间内可集中大量医疗资源，让各种类型的治疗药物都有机会被试验纳入［4］。

3.2我国2019病毒肺炎IIT的管理

在疫情发生的前期，多个已上市产品迅速展开2019病毒肺炎适应证的IIT，未能及时得到NMPA临床试验批准，也没有临床机构的备案，不符合我国IIT的管理要求。这种情况为疫情时期的特例，可参考《药品管理法》提到的“发生重大灾情、疫情或者其他突发事件时，依照《中华人民共和国突发事件应对法》的规定，可以紧急调用药品”［14］。而未上市的药物进行IIT，如此次瑞德西韦在中国以IIT的方式迅速开展临床试验，也是疫情的特殊时期的特例。为进一步规范2019病毒肺炎药物临床研究的开展，于2020－04－08，国家卫生健康委员会科技教育司了《关于规范医疗机构开展病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》。该通知规定临床研究须经医疗机构审核立项，并经病毒肺炎疫情联防联控机制科研攻关组组织专家研讨并提出是否推荐开展临床研究的书面意见。医疗救治组根据临床试验结果判定是否将相应治疗措施纳入诊疗方案进一步试用。未纳入诊疗方案的“老药”，也不允许直接在临床大规模使用。对违反《关于规范医疗机构开展病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》《传染病防治法》《药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》《干细胞临床研究管理办法》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关规定和要求的，以及有明显药物不良反应或无明确治疗效果的临床研究，科研攻关组应及时要求医疗机构终止研究［15］。

3.3疫情下IIT的管理思考

在疫情下，留给IIT医疗机构审核部门的时间极为有限，在此条件下可以打破审核流程的常规做法，开辟绿色通道，但仍应坚持审核的核心环节，迅速把握IIT的科学性和伦理性。在科学审查时，应充分理解研究方案的内容，重点审查研究的前期数据、药物质量、设计类型、主要评价指标、主要终点指标等。在伦理审查时应关注研究方案、知情同意书和研究人员资质等，重点把握受试者可能遭受的风险以及是否采取恰当措施使受试者风险最小化、受试者是否充分理解研究的内容、研究可能的风险以及受试者权利等。病例报告表(CRF)、研究者手册、临床研究保险证明和临床研究招募材料等如因时间急迫来不及准备可以之后滚动递交。在IIT执行的过程中也不能因形势紧迫，而忽略伦理性和质量，应始终坚持受试者的利益放在首位的原则。而相关IIT结果能否支持药物或疫苗上市，各级审核部门应严格把控，绝不能因特殊时期掉以轻心，导致不安全药品威胁国民健康。

4讨论

我国IIT管理还处于初级阶段，IIT开展还有诸多问题需要明确和梳理。我国管理部门应总结IIT管理的已有经验，并参考国外的政策，通过深入地探讨与思考，明确管理要点和风险点，对IIT的规范管理作出积极探索。在医疗机构管理层面，北京大学临床研究所、中国医学科学院血液学研究所血液病医院、中山大学肿瘤防治中心等作出了积极探索，制定了较为完善的IIT机构管理流程［5］。其他医疗机构可以学习参考，加快IIT管理的脚步。我国各级管理部门需共同努力，才能使IIT真正与企业发起的临床试验形成互补，为我国的临床研究体系完善和推进研究质量等提供助力。

作者：开洁静 吕朵 刘健 赵青 威单位：浙江大学