药物利拉鲁肽专利技术分析

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摘要:利拉鲁肽是由丹麦诺和诺德公司研发的人胰高血糖素样肽－1(GLP－1)类似物的人工合成品，主要用于治疗II型糖尿病和慢性肥胖等。本文从利拉鲁肽国内外申请量情况、区域分布、技术分支和重要申请人等方面，对利拉鲁肽的专利申请情况进行了梳理。

关键词:利拉鲁肽糖尿病GLP－1专利

一、前言

利拉鲁肽是由丹麦诺和诺德公司利用基因重组技术，通过酵母生产的一种GLP－1类似物，与人GLP－1具有97%的序列同源性，与天然GLP－1相比，是将第34位的赖氨酸突变为精氨酸，并在第26位赖氨酸残基处加上一个16碳的酰基链。这样的结构优化使利拉鲁肽能拮抗DPP－IV降解，并且在血浆中能与白蛋白形成非共价结合，达到缓慢释放，可以实现每天只给药一次［1］。利拉鲁肽最早于2009年7月在欧盟获准上市，2010年1月在美国上市［2］;在中国则是于2011年4月获国家食品药品监督管理局批准，用于治疗成人II型糖尿病，同年10月正式上市(中文商品名为诺和力)。近年来，利拉鲁肽全球销售额逐年上涨，2018年上半年利拉鲁肽注射液以18．23亿美元的销售额成为全球第二畅销的降糖药。此外，利拉鲁肽于2014年底被FDA批准，成为目前唯一一个获批的用于减肥的针剂，因此，利拉鲁肽未来的增量值得期待。

二、专利申请趋势分析

1．全球专利分析

1．1全球申请量趋势情况

如图1所示，与利拉鲁肽相关的最早的专利出现在1997年;1997－2003主要为诺和诺德公司进行专利布局的阶段，此时利拉鲁肽还未引起太多的重视。2003－2009为平稳增长期，此时已有一些公司看到利拉鲁肽的潜在价值而投入研究。2009年后，随着利拉鲁肽在世界各地陆续获批上市，更多公司发现利拉鲁肽的市场价值，争相进行研发，专利申请量进入了快速增长期。但经过了几年的发展，关于利拉鲁肽的研究并未出现巨大的技术突破，且利拉鲁肽产品临床不良反应的发生以及其他治疗糖尿病的药物(如达格列净)的问世，使得各大公司对利拉鲁肽的研究热度逐渐消减。而随着利拉鲁肽专利临近到期，自2014年开始，国外和国内各公司开始启动仿制药的研究工作，其专利申请量再次提升，而2018年以后涉及到部分申请尚未公开的情形。

1．2全球各技术分支申请量分布

利拉鲁肽专利申请主要分为5个分支(图2)，其中联合用药的比重最大，以剂型和制备方法为主题的专利紧随其后，衍生物类专利申请与新用途类专利申请相对数量较少。造成联合用药申请最多的原因在于辉瑞等企业申请了大量新药与利拉鲁肽联用降糖的申请。剂型和制备方法专利申请较多的原因可能和利拉鲁肽制备收率不高，且性质不稳定以及患者顺应性问题有关。由于第一代利拉鲁肽产品未完全解决上述问题，各大公司以及研究机构势必将解决该问题作为重点研究方向，而研究利拉鲁肽制备新方法、寻找效果以及体内外稳定性更佳的类似物、或者通过开发新剂型均是解决上述问题的有效方式。

1．3全球重要申请人和专利申请国家(地区)分布情况

由图3－1可知，除去与其他药物联合用药以外的利拉鲁肽专利申请的主要申请人仍然是其原研药生产厂家诺和诺德公司，该公司围绕利拉鲁肽基本上形成了全面布局。深圳翰宇药业就制备方法、纯化方法、剂型等方面申请了大量专利，其为与诺和诺德在2017年专利到期后竞争仿制药市场进行了充足的准备，其余企业主要的研究方向是新剂型和新用途。分布广泛，中国、美国、日本占据前三。可见，在专利布局方面，我国是各国申请人重点关注的国家，这也意味着我国该领域的研究也受到了比较广泛的重视。

1．4国内重要申请人排名及申请人类型

由图3-2可以看出，利拉鲁肽相关专利申请国家(地区)从图4－1和4－2中可以看出，该领域申请量最大的申请人为诺和诺德公司，前三中另外两个申请人为深圳瀚宇药业和辉瑞，其他申请人则比较分散。从中可以判断，深圳瀚宇药业在国内的利拉鲁肽研究处于领先地位，也可以看出其与诺和诺德公司在仿制药竞争中的准备。其次，从前十的申请人类型分布可以看出，企业占据着约85%的申请，而大专院校、机关团体和科研单位占比不到10%。

1．5国内各技术分支申请量分布

与国际申请的情况不同，中国的专利申请中占比最多的技术分支是制备方法(图5)，其次是剂型，然后依次是联合用药、新用途和衍生物，这其中还包括了诺和诺德等外国公司的申请。以上数据表明在中国的专利申请中，虽然申请量上具有比较乐观的数据，但是从其申请的技术分支来看，其重点申请还是偏向比较下游的联合用药、剂型、制备方法的改进上，对于新药或类似物的开发，以及新用途的发现，申请量较少，说明国内在新药、类似物、以及用途相关的研发水平与国际领先公司相比，尚有较大差距。

三、结语

本文从专利的角度对国内外利拉鲁肽的相关专利进行了分析，其结果表明，虽然随着利拉鲁肽核心专利的过期，以及仿制药产品、新一代肽类药物的上市，对于利拉鲁肽产品本身的改造空间已经非常有限，但是，依然存在继续挖掘利拉鲁肽产品价值的潜力点———新剂型、联合用药、新用途。首先，可以将利拉鲁肽制成口服制剂、透皮贴片、植入缓、控释制剂、以及性质更稳定、生物利用度更高的注射用缓释制剂等。其次，可以将利拉鲁肽与开发的新药或现有已知的药物联用，以期达到更好的治疗效果。我国新药研发水平相对较低，可以暂时侧重于与现有已知药物的联用研究。最后，可以扩充利拉鲁肽的适应症，一旦研究有所突破，将有希望开辟一片全新的市场。

作者：马骥 蒙洋 单位：国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心