口腔鳞状细胞癌发病及转移机制研究

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[摘要]口腔鳞状细胞癌(oralsquamouscellcarcinoma,OSCC)的形成是多种因素作用导致基因突变的结果。淋巴结局部转移是OSCC的最主要也是对治疗预后影响最大的生物学行为之一。OSCC发生发展的原因及其淋巴转移的生物学机制尚未明确。探求OSCC发生和转移过程中的生物学机制对明确OSCC的发病机制和寻找潜在的治疗靶点有重要意义。本文从不同角度对OSCC发病及转移机制进行综述。

[关键词]口腔鳞状细胞癌发病机制增殖转移

1OSCC的危险因素

1.1人乳头瘤病毒

(humanpapillomavirus,HPV)研究表明,HPV在宫颈癌的致病过程中起到重要作用,超过90%的宫颈癌患者与HPV感染有关[3]。HPV属乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒,为环状、闭合、双链DNA病毒,具有高度的组织特异性,主要侵袭黏膜上皮和皮肤组织。头颈部肿瘤中,HPV主要为HPV-16/18[4]。在OSCC中,HPV的检出率相对较高[5],因此HPV感染越来越受到重视。口腔癌中HPV总感染率为52%,HPV-16/18的总体感染率为52%,OSCC中HPV-16感染率为42%[6]。感染HPV-16后导致OSCC发生的危险性是未感染者的5.95倍,感染HPV-18后的致癌风险为未感染者的1.65倍[6]。因此,OSCC以感染HPV-16为主,HPV-16的感染明显增加了OSCC发生的风险。通过各种渠道预防HPV-16的感染可能对降低OSCC的发病率有一定意义。

1.2不良生活习惯

临床研究表明,OSCC的发病与患者不良生活习惯密切相关,如吸烟、饮酒和咀嚼槟榔等。烟草烟雾中70多种成分被确认为致癌物质[7]。吸烟可增加上皮角化程度,长期慢性刺激可使口腔黏膜发生防御性增生反应。吸食烟草可使发生口腔癌的风险增加3倍,而持续饮酒可协同增加10倍以上发生风险[8]。在欧美和日本,约75%口腔癌患者有烟酒嗜好,无烟烟草是东南亚、印度、中国台湾等地区OSCC的主要原因[9]。有研究表明,饮酒发生OSCC的相对危险度为2.19,95%可信区间(confidenceinterval,CI)为[1.98,2.43](P<0.05)[10]。另有研究认为,在各种导致OSCC的致病因素中,槟榔比烟草的致癌力更高[11]。

2OSCC的分子生物学机制

2.1原癌基因

(proto-oncogene)与抑癌基因(anti-onco-gene)原癌基因在细胞增殖和分化中有重要的调控作用,其进化高度保守。在机体出现被病毒侵袭或染色体突变时原癌基因可被激活进而导致基因产物活性增强或数量增多,出现细胞增殖。在抑癌基因失活的条件下,可导致肿瘤的形成。在OSCC的发生发展中,大部分OSCC都具有明确的癌前损害阶段,经历了由正常到癌前病变、原位癌、浸润癌的过程。OSCC的发生与原癌基因/抑癌基因的失调密切相关。2.1.1c-erbB-2c-erbB-2基因属于表皮生长因子家族成员,是一种细胞来源的原癌基因。某些肿瘤细胞中存在着能够序列特异性地与c-erbB-2的启动子结合的DNA结合蛋白,促进其转录、细胞增殖、细胞恶性化,c-erbB-2蛋白在肿瘤组织中存在过表达[12]。c-erbB-2参与控制肿瘤生长的机制可能为c-erbB-2作为一种生长因子受体,其表达可能增加了肿瘤细胞对生长因子的敏感性或产生1个在结构上可被激活的受体级联[13]。口腔黏膜发生癌变后,OSCC会产生c-erbB-2基因的扩增,伴颈淋巴结转移组c-erbB-2表达水平高于无颈淋巴结转移者[14],c-erbB-2也可能与细胞表面过表达的p185生长因子或其他激素类因子具有超敏感应,而促使细胞迅速增殖有关,快速生长的细胞逐渐发生恶性转变表达出更多的p185,从而进一步促进了癌细胞的转移。可见,c-erbB-2蛋白的表达与OSCC的分化程度及侵袭能力密切相关。2.1.2Bmi-1Bmi-1是1991年荷兰癌症中心在鼠B细胞淋巴瘤中发现的致癌基因。高表达Bmi-1的肿瘤细胞被认为是肿瘤中存在的“癌症干细胞”。研究表明,多种肿瘤如肺癌[15]、食管癌[16]的发生发展过程均与Bmi-1的异常高表达有关。有研究发现,Bmi-1在OSCC组织和细胞株中的表达水平均高于正常组织和口腔角化细胞,且Bmi-1蛋白表达升高发生在口腔黏膜癌变过程的早期阶段[17],提示其可能与OSCC的发生有关。Bmi-1表达强度随上皮异常增生程度增加及肿瘤分化程度降低而增加,两者呈正相关,表明在口腔黏膜癌变过程中存在Bmi-1蛋白的逐渐积累[18]。Bmi-1表达的上调不仅在OSCC发生的早期发挥作用,而且可能与OSCC发展进程有关。2.1.3p16p16又称多肿瘤抑制基因,是一种细胞周期中的固有基因,直接参与细胞周期的调控,负性调节细胞增殖及分裂。多种恶性肿瘤及头颈部肿瘤中可检测到p16基因的改变[19]。p16表达缺失将导致细胞周期调节失控,细胞增殖加快,恶性进展。在OSCC中p16基因的甲基化失活是一个频繁事件,p16甲基化失活早在口腔黏膜白斑阶段就已存在,至OSCC中持续甲基化,p16甲基化所致表达缺失可能提示口腔癌的进展,拥有p16阳性表达的口腔癌也预示着好的临床预后[20,21]。研究表明,正常口腔黏膜、口腔扁平苔藓及OSCC组织中p16蛋白的表达依次降低,OSCC组织中其表达程度最低,这说明p16蛋白参与了口腔扁平苔藓的癌变及OSCC的发生、发展[22]。故p16基因的缺失、突变、甲基化和p16蛋白的低表达与口腔癌的发生、发展有关,可作口腔癌诊断的分子生物学标志之一。2.1.4p53原癌基因激活、细胞的DNA损伤、缺氧、细胞因子信号通路的过度激活都可诱导p53表达[23]。p53基因与头颈部鳞状细胞癌密切相关[24],其在OSCC中的异常表达也已经得到众多研究的支持,OSCC中p53mRNA表达率为80%,DNA扩增阳性率为40%,可能是OSCC发生的早期事件[25]。作为一种重要的转录后调控因子,微小RNA(microRNA,miRNA)广泛参与了肿瘤相关基因调控的生物进程。在许多肿瘤均发现miRNA结构出现改变或者表达失调,而部分miRNA家族显示有类似癌基因或抑癌基因的功能。p53既可能是miRNA直接调控的靶基因,同时也可能对p53上下游的基因起着抑制作用,OSCC发生发展过程中,至少存在1种miRNA参与抑癌基因p53的调控[26]。

2.2肿瘤细胞增殖与转移

肿瘤的侵袭转移是多基因参与、多步骤完成的复杂过程。主要是肿瘤细胞脱离原发病灶,侵袭基底膜并向周围间质浸润性生长,穿越局部毛细血管或淋巴管壁进入管腔并形成小瘤栓,随着血液或淋巴液运输至靶器官,与该部位血管或淋巴管内皮细胞发生粘附,进入周围间质,在继发部位不断增殖形成转移灶。2.2.1成纤维细胞活化蛋白(fibroblastactivationprotein,FAP)肿瘤细胞间粘附减弱和肿瘤细胞迁移能力增强是肿瘤侵袭转移的基础。FAP是参与肿瘤上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)的一个重要调控因子。FAP在OSCC中晚期癌的表达显著高于早期癌,FAP的表达与OSCC患者的总生存时间相关。FAP沉默后细胞的侵袭、迁移运动和转移能力显著减弱。FAP通过第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酯酶基因(phos-phataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,PTEN)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-ki-nase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)和Ras/丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellularkinase,MEK)/细胞外信号调节激酶(Extracellularsignalregulatedkinase,ERK)两条信号通路促进OSCC细胞发生EMT[27]。肿瘤细胞分泌大量的转化生长因子-β1(transforminggrowthfac-tor-β1,TGF-β1),激活成纤维细胞,使其成为具有活化表型乳腺间质成纤维细胞α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)和FAP的肌成纤维细胞,并促进α-SMA和FAP表达增加[28],FAP又作用于肿瘤细胞,影响其增殖、侵袭和迁移。2.2.2胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallympho-poietin,TSLP)肿瘤的发生发展与机体全身或局部存在异常的免疫调节密切相关。TSLP信号的破坏可以导致免疫系统的紊乱。TSLP在OSCC组织细胞、癌旁浸润的淋巴细胞以及外周血中都存在高表达,浸润淋巴细胞和转移淋巴结中可出现叉头状/翅膀状螺旋转录因子3(forkheadboxP3,FOXP3)+调节性T细胞和TSLP的共表达[29]。OSCC细胞中分泌的TSLP,不仅直接作用于自身的肿瘤细胞,促进肿瘤的增殖,还作用于周围或转移淋巴结中的浸润淋巴细胞,促进FOXP3+Treg的分化或募集,从而抑制机体对于肿瘤细胞的免疫反应,促进OSCC的发生和转移。2.2.3Wnt/β-catenin通路β-连环蛋白(β-catenin)是一种由原癌基因编码的多功能蛋白,具有双重作用。一方面与E-钙黏蛋白(E-cadherin,E-cad)形成复合体,维持上皮极性和完整性,另一方面作为Wnt通路的关键蛋白参与调节细胞的增殖、分化和凋亡。它在肿瘤的发生、发展过程中具有重要的作用。经典的Wnt/β-catenin通路在成熟细胞中常处于关闭状态,当β-catenin在细胞核或细胞质中出现高表达时,Wnt/β-catenin通路被激活。OSCC中β-catenin出现异常高表达,激活Wnt/β-catenin通路,参与OSCC的形成,同时与其发生EMT密切相关[30]。上皮标志物E-cad是一种重要黏附分子,是经典的上皮细胞标志物。E-cad的减少或丢失是上皮来源的肿瘤细胞侵袭的前提条件,是发生EMT的重要标志[30]。研究表明E-cad在正常口腔上皮细胞中存在较高的mRNA和蛋白表达,而在OSCC细胞HN4中表达下调,在OSCC转移淋巴结细胞HN12中表达极低[31]。这在一定程度上提示E-cad与OSCC上皮细胞恶性度、转移潜能有关。2.2.4血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfac-tor,VEGF)VEGF可提高血管通透性、促进内皮细胞增殖并加速血管的生成。其中VEGF-C和VEGF-D通过诱导肿瘤淋巴管的生成,促进肿瘤细胞的淋巴转移。研究表明,OSCC癌巢及瘤内上皮均可见VEGF表达,且表达水平与肿瘤病理分期呈正相关,同时癌组织中微血管密度较正常组织及癌前病变显著升高[32],VEGF-A与OSCC转移相关[33]。因此,VEGF可能在口腔黏膜癌变的过程中参与调节病变局部组织血管的生成,这可能与肿瘤的生长和侵袭有密切关系。

3总结与展望

口腔癌是威胁人类健康的一种常见恶性肿瘤,近些年口腔癌的发病率有明显的增加趋势。OSCC是最常见一种口腔癌,其恶性程度高,预后差,5年存活率低。本文从不同角度对OSCC发病及转移机制进行了综述,以期对判断OSCC的恶性程度以及寻找潜在治疗靶点提供一定的理论依据,为临床提高OSCC患者的治愈率和生存率做出一定贡献。

作者：王倩 侯大为 单位：甘肃省人民医院口腔颌面外科