计算机仿真和建模临床医学论文

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1引言

研究团队、制药产业及医疗服务业已经认可生命科学仿真系统的作用。在化学工程师和计算机辅助过程工程专家的帮助下，生物工程师可以运用这些手段解决诸多生理学和医学问题。

2仿真技术的研究进展

系统生物学要使用定量分析来研究生命系统。起因于处理大量数据的需要。学者通过计算机仿真技术，利用定量分析来处理临床问题，产生了名叫系统医药学的新学科。化学工程师长期参与生物学和生物医学的定量分析。Peppas和Langer认为在20世纪60年代早期化学工程师就参与生物医药工程。Bailey和同事研究出一种控制新陈代谢的手段，这种手段不仅可用于生物制造技术，也可用于其他生物问题。2005年，Solis和Stephanopoulos指出了纳米级的系统工程需要解决的问题。2006年，Doyle和Stelling回顾了用计算机仿真技术去分析代谢网络的一些重要的成果。2009年，Eissing、Chaves和Allgower利用仿真模型来分析细胞死亡。近年来，有许多论文概述了计算机工程师和化学工程师在医疗系统中的作用。对化学工程师，尤其是工艺系统工程师来说，免疫系统是一个采用仿真技术的复杂系统，化学工程师能够研究免疫系统和病毒之间的相互作用。2004-2005年，Deem开发了一种运用计算机仿真技术研究了病毒和疫苗造成的免疫反应的定量模型。Chakraborty在2003年用仿真技术研究了免疫系统的细胞间的通信，以及免疫反应。2006年，Joly和Pinto认为HIV-1发病机理的数学模型优化了药物治疗的方法。这种方法会导致药物设计和配方设计的改进。Yin在2007年提议把病毒当作一种产品，研究病毒生长和传播时需要考虑时空的影响。可以预见，将来人们会用生理学模型和计算机技术设计出最佳药物配方。为了有效地进行仿真，需要根据生物具体的特性建立多种生理学计算模型。几年前，学者启动生理组计划（PhysiomeProject），旨在寻找人和其他真核生物的计算模型。迄今为止，该计划主要关注使用CellML标准的细胞电生理学的数学模型。CellML标准是一种使用细胞进程模型的生物物理学模型标准。另外SBML标准是一种能够辨识生物进程的计算机可读标准。最近，一个名为虚拟生理人的项目进一步促进了欧洲学者研究生物医学的建模和仿真。学者开发了一些数据库去存储生物模型。细胞模型系统和生物模型数据库是其中两个重要的数据库，两个数据库都建议使用CellML标准和SBML标准。学者可使用这两个数据库来探索复杂的生命系统。生物模型在药物的使用方面有重要作用，这不仅是一个通用手段，而且对癌症治疗和眼病治疗也有特殊的贡献。2002年，Cstete和Doyle提出一种生物反馈系统的逆向工程分析原理。2003年，Tyson、Chen和Novak回顾一些生物控制模块的设计原则。

3简单系统的建模

2001年，Hangos和Cameron强调明确建立模型的目的，模型是在对现象总结的基础上，用计算机能够接受的方式反映规律，建模是下一步仿真计算的基础。对复杂系统来说建模十分必要。复杂系统不可能设计出含所有现象的实验，因为部分量不可测量，并且几个现象间很难找到相互关系。尽管学者已经在测量基因与代谢领域取得巨大进展，但仍有许多生物量无法测量，即便能够测量出一些，测量的准确性也不够高。下面的例子是伦敦大学研究得到的一种模型，该模型模拟了血流改变时动脉壁内皮细胞的反应。血流改变刺激细胞产生化学信号，而这些化学信号拉长了内皮细胞，在某些条件下，巨噬细胞在动脉壁上增加了，最后导致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化斑块的位置与血流改变的区域息息相关。并造成影响。学者研究出两个模型来探索这种影响。模型一是细胞表面的血液模型，首先把细胞表面分解成许多不同的小三角形区域（0.4um），这个模型可以看成一个斯托克斯公式的边界积分表达式，通过该模型可以研究在血流作用下细胞的受力情况。模型二研究了力对细胞骨架的影响，细胞骨架保持细胞形状，可以使用开尔文体模型研究这个问题，它是由1个缓冲器和2个平行的弹簧构成的黏性弹性系统，开尔文体代表一种将机械力转化成生化信号的细胞成分，这种生化信号会导致Src激酶的活化，Src激酶会调节Rho激酶和GTP酶（Rac和Rho），而Rho激酶和GTP酶可以控制细胞结构和形态。简单的展示了该过程。此模型可以解释很多现象，但仍然有一些问题解释不了，例如当涉及体内细胞间的通信时，该模型不适用。研究人员建立复杂的仿真模型，这些模型涉及化学和机械领域，可以使用这些模型来进一步研究各种生理学和临床医学现象。

4复杂系统的建模

生命系统具有很强的鲁棒性，生命系统和多反馈的鲁棒性系统相似。建模时要识别模型中的薄弱区域，在该薄弱区域模型可能不够准确，需要用模型进行预测，这要求修改模型。在复杂模型中，特别要注意内部参数不能测量的区域，当处理涉及复杂生理问题时，这些区域变得很重要。原料中包括必要成分A，A和其它成分一起加到反应器。在该反应器上，一些原料反应生成副产物B。在这个过程中，在一定范围内控制成分A的数量很重要。在反应器上，A在催化剂C的催化下生成B，B在催化剂D的催化下生成A。A的数量决定CSTR产生C或者D的数量。如果A加入很多，将会产生C催化正反应。如果A加入的很少，将产生D催化逆反应。与此同时，膜反应器过滤掉废物。这个简单的工艺流程初步反映了血液中葡萄糖调节机制。葡萄糖由肠道进入血液，并供给其它所有的器官。葡萄糖维持在一定浓度很重要，因为维持在一定浓度可以确保人类各种机能的良好反应，这种调节过程称为葡萄糖稳态。如果葡萄糖糖浓度高，胰腺产生胰岛素，指示肝脏把葡萄糖转化成糖原，如果血液中的葡萄糖浓度低，胰腺产生胰高血糖素，将糖原转化回葡萄糖。肝细胞还将血液中废品送入胆汁，并通过胆管过滤并排泄。这是一个涉及多个器官的复杂系统，探索该系统需要考虑许多器官间的联系，葡萄糖稳态系统可以用7个模型表示。

1）.胰高血糖素受体模型

通过胰高血糖素模拟肝细胞表面受体的活化，受体活化产生三磷酸肌醇。该模型由5个微分方程构成，分别描述受体的各种状态、G蛋白的活化和三磷酸肌醇的产生。

2）.钙模型

模拟由三磷酸肌醇活化产生的钙信号通路。该模型由2个微分方程构成，分别涉及细胞质和内质网中钙浓度。钙模型的前提是Hill方程。

3）.环磷酸腺苷模型

模拟受体的活化和环磷酸腺苷的产生。该模型由5个微分方程构成，分别关于环磷酸腺苷的浓度、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的浓度、受体的比例、不活动的比例以及核定位蛋白激酶A的比例。模型遵守Hill方程。

4）.胰岛素模型

模拟肝脏对于胰岛素的反应，该模型由1个描述糖原合成酶激酶（GSK）活化的微分方程构成。

5）.血液模型

模拟葡萄糖在血液、肝脏和胰腺之间的运输，该模型由1个描述血液中葡萄糖浓度的微分方程构成。

6）.糖原分解模型

模拟控制糖原分解与合成的4个因素，葡萄糖及6磷酸葡萄糖的控制、钙离子的控制、环磷酸腺苷的控制、胰岛素的控制。该模型是一个模糊逻辑模型，该模型描述糖原合成酶（Sta，控制糖原合成速率）及糖原磷酸化酶（Pho，控制糖原分解速率）的活性水平。该模型由4个微分方程构成，分别关于糖原磷酸化酶（Pho）、糖原合成酶（Sta）、糖原和细胞内的葡萄糖。

7）.胰腺模型

模拟胰高血糖素或胰岛素的释放。该模型由2个微分方程构成，分别关于胰岛素和胰高血糖素的血液浓度。每一个微分方程都要遵循Hill方程。上述7个模型共同构成葡萄糖的调控模型，需要软件管理系统来协调它们。Saffrey等人在2007年描述一种模型管理系统。该管理系统用来存储模型和数据。在该系统中，上述的7个模型互相联系，共同模拟出葡萄糖稳态系统。Hetherington等人详细描述这个葡萄糖稳态系统的模型。

5完善和应用模型

建立模型以后，需要进一步完善。可以选择各种不同的实验者，将实验者分成多个小组，分别观察和记录他们的数据，根据这些数据完善和调整模型，甚至改变模型，最终确定适合不同人的具体的模型。通过这些具体的模型可以预测未来的变化情况，为了达到某些目的也可以设计一些干预措施。在其他领域中，学者已经充分研究了基于模型工程的设计方法，利用这些设计方法可以达到一些想要的结果，虽然这些设计方法还不成熟，需要进一步完善，但值得借鉴。在生命科学中，要特别注意干预措施也可能会导致一些危害。这些干预措施包括环境干预、药理学干预或基因干预。环境干预通过物理或化学因素，药理学干预主要通过临床干预。在上一部分描述的复合模型中，广泛的使用了计算机辅助过程工程技术，和优化技术寻找最佳解决方案，如糖尿病患者的最佳胰岛素剂量；使用随机技术寻找高敏感度模型的解决方案；使用区间方法确定能够接受的最坏情况。上述方法和模型已经被用来预防一些疾病。如糖尿病患者很可能患非酒精性脂肪肝（NAFLD），利用上述方法可以提出一些措施，有效地避免Ⅱ型糖尿病患者患非酒精性脂肪肝（NAFLD）。基于模型的方法（例如优化、随机分析、间隔方法）将促进生物学和医学的发展，并且随着生物学和医学的发展，这些方法将更完善。要在生物学和医学领域中很好地使用这些方法和模型，必须要掌握生命科学的知识和计算机的知识，单个的研究者常常不具有这两个领域的知识，因此合作很重要。那些希望从事相关研究工作的学者必须合作，例如通过短期或长期项目，建立一个促进合作的机制。

6结论

本文展示了生理学和临床医学中一些可以用计算机辅助技术解决的问题。这些问题涉及化工厂（或者身体内）的化学和物理变化，并且常常涉及到复杂多尺度系统。虽然生命科学发展很成熟，但是在不能测量的领域，我们仍需使用计算机仿真和建模技术去解决问题。只有通过使用系统模型，某些复杂问题才可能解决，最终才有可能设计出合适的干预措施。最大难题是如何建立出好的模型，只有使用足够精确的模型才可以预测生理学系统的行为。在医疗领域的模型只有到很高的精确度时才可以用。模型的临床推广仍然有很长一段路要走。通过新的系统生物学和系统医药学手段，将会使用于临床的这种方法加速运用。

作者：蔺玉柱 邱晓磊 沈平冰 单位：安徽师范大学物理与电子信息学院