泌尿系统结石发病机制及影响因素
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【摘要】泌尿系结石是泌尿系统的一种常见及多发疾病，严重威胁着人类的健康。泌尿系结石的形成可能与遗传、饮食、地理分布、感染等因素有关，接近85％的结石是由碳酸盐或草酸盐构成，亦或二者混合构成，是由尿液中饱和的盐类析出形成的。泌尿系结石形成的发病机制是一个多步骤的过程，包括晶核形成、结晶生长、晶体聚合和结晶滞留［1］。体内的许多物质对结石的形成有促进或抑制作用。如低尿pH、低尿量、钠、钙、尿酸和草酸在结石的形成过程中有重要作用，而一些无机物质如柠檬酸、镁和尿凝血酶、骨蛋白等有机物质可以吸附在晶体表面，抑制晶体的生长和成核。
【关键词】泌尿系结石；发病机制；抑制因素；促进因素
近百年来，泌尿系统结石一直是困扰人类健康的全球性问题。在欧洲国家，泌尿系结石每年的发病率为05％，且逐年呈上升趋势［2］。自从20世纪30年代Randall对泌尿系结石认识以来，许多学者都在探索及推进研究结石的形成过程。泌尿系结石是人类发展过程中的一种慢性疾病，探索该病可能的发病机制可对泌尿系结石患者降低发病率，缓解临床症状，改善预后具有重大临床意义。本文旨在总结泌尿系结石形成的机制，以及抑制因素或促进因素对其在尿液中析出的影响。
1病理生理
泌尿系结石的发病机制是一个复杂的多步骤过程，包括晶核形成、结晶生长、晶体聚合和结晶滞留。
1．1晶核形成
固体晶体的形成开始于成核，这是泌尿系结石形成的重要一步。成核的物质可以是红细胞、上皮细胞、细胞碎片和细菌。在温度、压力一定的情况下，当溶液中溶质的浓度超过该溶质的溶解度，溶质就会析出，此时的溶液称为饱和溶液。溶液饱和的程度和溶质的活动离子与溶度积的比例有关系。溶质的离子活性是由自由离子浓度计算的与电荷对应的活动系数，当达到溶解度时晶体开始析出，此时成核的过程是均匀的成核。在二次成核中，新晶体沉积在已有的晶体表面，形成大量晶体，称为外延，外延的过程是非均匀的成核。晶体形成对于结石的形成是必不可少的，草酸钙的晶体生长速度缓慢，在尿液输送过程中，限制了单个晶体的生长。结晶化只是泌尿系结石形成的第一个阶段，结晶转变为结石还要受很多因素影响。
1．2结晶生长
在晶体成核后，晶体生长是结石形成接下来较为关键的步骤。晶体生长过程始于成核阶段，分子间结合键的形成是促使晶体生长的主要动力。在液体过饱和的情况下几个原子或分子开始形成集群，当自由基群聚集在一起，不断增加势能，增大了表面张力，促进聚集过程。分子生长受分子形状、大小、pH值、物理性质和一些可能形成缺陷的晶体的结构等因素的影响。晶体生长是结石形成的先决条件之一，实验室研究人员已通过超微显微镜发现了晶体复杂的生长机制和三维结构。
1．3晶体聚合
人们普遍认为，结石的形成是发生在远端小管内的晶体沉淀作用［3］。在这个过程中，已经形成的晶体粘在一起形成一个更大的粒子。实验室证明自由基的损伤造成了管腔内的薄膜碎片，为聚合提供一个合适的成核表面，从而能引起帽状晶体聚集在管状表面。粒子的聚合和分解是由力的平衡决定的。Tamm－Horsfall糖蛋白和其他分子可以充当黏合剂，增加聚合黏性，使聚合更加稳定［4］。抑制聚合的主要力量是排斥性静电作用，会导致帽状晶体通过溶解或随尿液而排泄出去。在结石形成的各种步骤中，因晶体聚集时间较为短暂，故比成核更加重要［5］。
1．4结晶滞留
肾脏内肾小管上皮细胞特殊的排列是结晶保留和积累的原因。结晶的形成主要取决于管状液体的成分，而晶体的保留取决于肾小管上皮细胞表面成分［6－7］。远端小管的非附着表面可以产生一种天然的防御机制，可阻碍结晶的滞留。在细胞培养模式中，Verhulst等［8］观察到细胞表面表达透明质酸、骨蛋白和他们的受体CD44在结晶滞留的过程中扮演重要的角色。
2泌尿系结石形成的促进因素和抑制因素
泌尿系结石形成的影响因素很多，其作用机制不尽相同。抑制因素的作用机制是增加粒子的分子量，减慢晶体生长速率和聚集，并抑制次生成核。相反的促进剂增快了超饱和溶液中晶体的形成过程。在泌尿系结石形成过程中，任何一种物质（无机化合物、蛋白质和糖胺聚糖等）打破了这种平衡均可以导致结石的形成。
2．1抑制因素
2．1．1枸橼酸
枸橼酸是一种三羟基酸，在生理状态下与血液中的钙、镁、钠相结合，参与体内物质及能量的代谢。大部分的循环枸橼酸是由内源性物质氧化代谢生成，可以自由通过肾小球的滤过作用［9］。过滤后约75％的枸橼酸在肾远曲小管中被重吸收。除了特发性原因外，还有一些因素可导致低枸橼酸血症，如噻嗪类药物和乙酰唑胺的应用、尿路感染、低钾血症、酸中毒、低镁症、炎症性肠疾病等。噻嗪类利尿剂可引起低钾血症，导致细胞内酸中毒，从而引起低枸橼酸尿症。低枸橼酸尿症是一种常见的疾病，在50％的肾病患者中均可发生［10］。枸橼酸可以与钙结合改变草酸盐及碳酸盐的结晶，降低尿液中钙浓度，对泌尿系结石的形成有明显的抑制作用［11－12］。尿路中骨蛋白的表达是泌尿系结石蛋白质基质的重要组成部分。枸橼酸还可以通过减少尿路中骨蛋白的表达，抑制尿中一些大分子的活性（如Tamm－Horsfallprotein，THP），从而抑制草酸钙的聚集。此外，尿中枸橼酸的排泄可引起尿pH降低，增加尿酸盐的溶解度，降低结石形成的可能。肾小管对枸橼酸的重吸收程度取决于体内的酸碱平衡。当体内偏碱性时，肾小管细胞增加对枸橼酸的重吸收，减少尿液中的排泄，相反，体内偏酸性时，肾小管减少对枸橼酸的重吸收，增加尿液中的排泄［13－14］。尿中枸橼酸的排泄与尿量、钙、镁的排泄都密切相关。高蛋白饮食及其产生的高氨基酸负荷引起体内偏碱性，增加肾小管对枸橼酸的重吸收，是低枸橼酸尿的一个重要原因［15］。枸橼酸疗法可以减少泌尿系结石的复发，已经应用于临床研究［16－18］。
2．1．2镁
镁大部分存在于骨骼中，是人体含量丰富的矿物质之一。饮食中的镁元素主要在小肠中被吸收，通过肾脏排泄，循环血液中的镁元素只占全身含量的1％，镁是钙的拮抗剂，能与草酸结合形成复合物。口服摄入含镁的药物或食物可以降低草酸的吸收和肾脏的代谢。在实验中对镁缺乏的患者补充镁元素可以增加尿中柠檬酸的排泄，降低尿结石的发病率［19］。但镁疗法对尿结石患者的确切疗效尚无足够的数据来证明，未广泛用于临床。
2．1．3尿凝血酶原片段
1凝血因子分解过程中分为3个片段：凝血酶、片段1和片段2。其中，片段1称为尿原凝血素碎片（UPTF1），在尿液中排泄出来，是草酸钙结石的有效抑制剂［20］。草酸钙晶体的有机模型中包含了能够连接UPTF1片段的凝血蛋白，连接后将晶体黏附于肾细胞，抑制晶体的聚合。在非洲南部，从黑人中提取的UPTF1比从白人中提取的抑制作用更强，因此，黑人的尿石症发病率较白人低［21］。进一步的研究表明，UPTF1对草酸钙结石的抑制作用可能是通过覆盖草酸钙的晶体有关［22］。
2．1．4Tamm－Horsfall蛋白质（THP）
50年前Tamm等［23］首次从人类的尿液中分离出一种糖蛋白，称为THP，并指出这种蛋白可以相互作用，并抑制病毒血细胞聚集。THP是正常哺乳动物尿液中含量最丰富的蛋白质，在体内可以30～60mg／24h的速度产生，与尿石症和管状组织性肾炎的发病机制有关［24－25］。有研究发现，老鼠在高蛋白饮食后，尿中的THP明显增加［24］。然而，在人体的研究中，高蛋白等饮食习惯对THP并无明显影响［26］。Mo等［27］通过降低鼠的THP基因表达的方法发现THP是宿主防御泌尿系结石和感染的第一道防线。THP的功能和结构可能受其他因素的影响，比如pH、溶液中的离子浓度等。大多数学者认为THP的自我聚合可能促进异源性蛋白质的成核或形成大分子晶体阻塞管状结构而影响晶体聚集。
2．1．5骨桥蛋白
骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种在组织中广泛分布的、带负电、非胶原性的磷酸化蛋白质，可以抑制草酸钙晶体的生长，与体内的钙化作用密切相关。OPN在肾脏中合成，主要分布在骨骼和肾脏，类似于氨基酸的形式排列，参与炎症过程中白细胞的聚集，伤口的愈合及细胞的凋亡。实验研究表明，OPN可能会抑制草酸钙晶体的成核、生长和聚合［28］。Wesson等［29］观察到OPN可以引导草酸钙结石至脱水相，降低对肾小管上皮细胞的黏附。在复发性结石患者或有家族性结石患者的OPN基因中可看到一个碱基突变，是这类患者发病率增高的原因。综上表明，OPN在预防泌尿系结石形成过程中发挥重要角色。
2．2促进因素
在肾脏的细胞表面，一些细胞碎片、聚合的蛋白质和其他晶体可能为成核提供场所。这些成核站点可以降低初始化结晶所需的超饱和溶液浓度，因此可以促进草酸钙的结晶。尿酸结晶中的二水合物与草酸钙结晶的一水合物的几何结构的相似性使二者相辅相成，共同生长。另一个促进晶体形成和生长的因素是离子钙，对新形成的晶体之间的调节能够刺激结石的形成。
3总结
人类的泌尿系统是一个动态系统，尿路中超饱和溶液中的尿盐和晶体长时间的沉积是泌尿系结石形成的根本所在。结石的抑制剂及促进剂处于一个动态水平的平衡。当抑制剂缺乏时，尿液中促进结石形成的启动子就会启动，促进结石的形成。形成后的结石本身引发了炎症反应，导致上皮细胞的进一步分裂，促进其生长。除了饮食因素外，体内一些化合物的遗传性使我们对家族性泌尿系结石有一个深刻的认识研究。泌尿系统结石发病机制及抑制剂的研究对今后泌尿系结石的预防及治疗提供了新的思路。
参考文献
［1］孙西钊，郭宏赛，叶章群，等．尿石的成因［J］．临床泌尿外科杂志，2003，18
作者：闫卫锋 杨华 伍静 葛文明 赵钢勇 罗坤 单位：郑州大学第五附属医院急诊科
