泌尿系统人工管道研究

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0引言

植入泌尿系统的人工管道主要包括导尿管和输尿管支架管。输尿管支架管具有内引流和内支架双重作用，是泌尿外科的常见引流工具。主要用于肾输尿管结石、肾积水、输尿管肿瘤、肾移植等手术以及输尿管狭窄的扩张治疗，可促进排石、防止输尿管狭窄及粘连堵塞。然而，输尿管支架的并发症高达78%[1]，其中尿路感染为典型的并发症之一，其发生率与支架管留置时间直接相关。临床上输尿管支架管的留置时间一般为4周，术后一个月内感染率达26.47%[2]。导尿管是经由尿道插入膀胱以便引流尿液的人工管道，是引发尿路感染的主要因素之一。导尿管相关尿路感染（CatheterAssociatedUrinaryTractInfections，CAUTI）主要是指患者留置导尿管后，或者拔除导尿管48h内发生的泌尿系统感染，是一种极为常见的医院感染。因此，对输尿管支架管和导尿管进行一定的表面处理，改进其抗菌性能以防止尿路感染，具有重要的临床意义。

1导尿管相关尿路感染（CAUTI）发生机理

尿路感染指在泌尿道内存在微生物病原体，是最常见的感染形式，可导致尿频尿急、尿路刺激、血尿甚至死亡。泌尿系感染占医院感染的30%～40%，其中75%～80%的尿路感染是留置导尿管引起的，称为导尿管相关尿路感染（CAUTI）[3]。

1.1病原学分析

廖一群等[4]对导尿管相关尿路感染病原菌的分布及耐药性进行分析，从2750名患者的尿液中分离出815株病原菌，其中大肠埃希菌占41.2%，肺炎克雷伯菌占16.8%，其次为粪肠球菌和葡萄球菌属分别占8.3%和6.9%。其中粪肠球菌和金黄色葡萄球菌因分泌物较多且黏附性强，极易在人工管道表面形成生物膜。

1.2生物膜的形成

插入导尿管及输尿管支架管时，患者尿道内粘膜被破坏，抗感染能力下降。另一方面，细菌易黏附于植入物并随之逆行，遍布于整个尿道。先黏附的少量黏附性较强的细菌在植入物表面分泌粘结物致使更多细菌黏附，逐步形成菌落。菌落成熟后进入释放阶段，最终在植入物表面形成生物膜引发尿路感染。由于输尿管支架植入尿道的长度较长，细菌可黏附面积大，90%的输尿管支架管表面均有病原体黏附，其中，55%的病原体以生物膜的形式存在[5]。

2常用抗菌剂

2.1无机抗菌剂

无机抗菌剂抗菌效果强、耐热、化学稳定性好且不会使细菌产生耐药性，具有良好的应用前景，用于尿道植入物的无机抗菌剂以金属及金属离子为主。银是少数获得FDA认可的抗菌剂之一，用银涂层处理的导尿管已实现商品化，如北京扶泰敏德医药技术有限公司生产的一次性超滑抗菌导尿管（京药监械(准)字2007第2660215号）。EL-NAHAS等[6]在2014—2016年对磺胺嘧啶银（SilverSulfadiazine，SSD）修饰的抗菌输尿管支架与普通输尿管支架的体内抗菌效果进行了随机对照试验。试验共纳入126名接受单侧双J型输尿管支架置入术的成年患者，植入时间为3.1±1.2周。结果显示实验组中有3.2%的支架出现明显的菌斑，低于对照组的12.5%。金属纳米颗粒极大的比表面积和晶体学表面结构增强了其化学活性，抗菌效果更加显著。肖运政等[7]对纳米银涂层输尿管支架管的体内外抗菌性能进行了研究，根据纳米银颗粒直径将支架分为四组（A组直径<20nm，B组直径20~40nm，C组直径>40nm，D组为未涂层的普通胚管）。在接种大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的培养基内培养24h后发现，ABC三组试样中均出现直径大于7mm的抗菌环。经纳米银处理的输尿管支架管和对照组的大肠杆菌总DNA电泳后条带显示处理组的DNA量减少，条带下方可见到部分降解DNA的明亮区域。实验证明，纳米银涂层可显著提高输尿管支架的抗菌性能。

2.2有机抗菌剂

目前，用有机抗菌剂对尿道植入物进行抗菌整理的研究以三氯生、抗生素类和季铵盐类为主。三氯生（C12H7Cl3O2）对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有良好的抑制作用[8]。CHEW等[9]制备了负载三氯生的输尿管支架管，悬浮于细菌培养液中研究其抗菌性能。结果表明，三氯生能有效杀菌并防止细菌黏附，但需注意控制药物释放量，且铜绿假单胞菌呈现出明显的耐药性。抗生素是应用最为广泛的抗感染药物，选择性复合使用多种抗生素及其他抗菌剂，可以针对人体内不同环境有效抗菌。如FISHER等[10]用利福平、司帕沙星和三氯生组合浸渍导尿管，处理后的导尿管能达到广谱抗菌，可有效抑制奇异变形杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长。然而，抗生素的大量使用使细菌的耐药性逐步增强，使用抗生素对输尿管支架进行抗菌整理有一定的效率问题和安全问题。季铵盐是研究较多的有机抗菌剂，使用原位接枝季铵盐法制备抗菌的尿道移植物可以达到稳定的抗菌效果[11]。如张利等[12]用季铵盐DMAE-BC修饰抗菌乳胶，用于制备具有抗菌效果的导尿管，结果显示在试样周围出现直径大于11mm的抑菌圈，大于抗菌标准（7mm）。这些为进一步制备抗菌输尿管支架管提供了基础。

2.3天然抗菌剂

已用于输尿管支架抗菌研究的天然抗菌剂有抗菌肽和壳聚糖。抗菌肽是生物体抗感染的直接非特异性防御组分。YU等[13]在导尿管表面制备了亲水刷状抗菌肽涂层，实验结果显示抗菌肽涂层对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌黏附的抑制率达99.99%，并可以杀灭70%的浮游细菌。但是，由于抗菌肽活性较低，在生产处理过程中很容易破坏抗菌肽结构，该种抗菌涂层仅能维持7d的有效抗菌，若应用于输尿管支架管中，抗菌时效远低于临床要求。壳聚糖独特的氨基结构，对细菌、真菌等有广谱的抑制作用。然而，存在最小抗菌浓度高、抑菌活性弱、只能在酸性条件下作用等缺点，需与其他抗菌方法联合使用。如WEI等[14]用壳聚糖还原硝酸银盐来合成基于壳聚糖的银纳米颗粒，利用银纳米颗粒的抗菌活性，制备出的含银壳聚糖膜可具有快速且持久的抗菌效力。张利等[12]也用此类结构对乳胶基的导尿管进行了整理，抗菌时效可达四周且无炎症反应。

3抗菌整理方法

输尿管支架管和导尿管多以聚氨酯、乳胶及PVC为原料，使用环境为流动的液体环境，如将抗菌剂直接涂覆于管道表面，很容易形成突释现象，抗菌时间短。特别是输尿管支架管的留置时间一般为4周，而现有的商品化输尿管支架在术后一周内便已出现感染现象。如何将抗菌材料结合到输尿管支架表面，使其达到长效抗菌，一直是研究热点。现有的抗菌整理策略以缓释型、触杀型和防粘附型为主。

3.1缓释型

释放型杀菌的思路是将抗菌剂从材料内部缓释到环境中达到杀菌作用，常用的抗菌剂有抗生素、三氯生、纳米粒子等。该方法的关键是选择合适的载体材料，构建高效的缓释结构，有浸渍法和涂层法两种常规方法。浸渍法指将抗菌材料通过溶液浸入到基体材料内部，是最早出现且仍在广泛使用的抗菌整理方法。如FISHER等[10]通过浸渍抗生素溶液制备的抗菌导尿管，植入后，抗菌剂在尿液中逐渐溶化析出，释放到尿液环境中达到抗菌效果。涂层法则需先选择合适的载体材料，将抗菌剂包含在载体中，再将载体涂覆于材料表面，并可通过改变孔隙的尺寸控制抗菌剂的释放量。可用的载体范围十分广泛，包括用N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）和丙烯酸钠（SA）构建的水凝胶网络[15]、壳聚糖膜[16]、官能化聚氨酯膜[17]等。通过缓释型思路构建抗菌材料，工艺较为简单，且不涉及化学反应和热处理，材料的力学性能不受影响。但是，由于涂层间缺乏可靠的键合机制，很容易造成药物的突释，持续时间也较短[18]。

3.2触杀型

触杀型是在材料表面结合高效的抗菌材料，通过直接接触杀死细菌。相比于缓释型策略，触杀型抗菌使用的抗菌药物剂量小且不会游离到生物体内，较为安全环保。可使用的抗菌剂包括季铵化合物（QAC）、季鏻（QP）、碳纳米管、抗菌肽等[19]。结合方式以化学键合为主，如GULTEKINOGLU等[20]在输尿管支架表面接枝了阳离子聚乙烯亚胺（PEI）刷。这种刷状结构在流动的液体环境中会产生动态运动而抑制细菌的黏附，并且PEI的阳离子结构会破坏细菌的膜结构，在接触时杀死细菌。体内实验表明，这种输尿管支架可以使生物膜的形成减少两个数量级，并有效抑制了结壳现象。LIM等[21]通过聚多巴胺粘合抗菌肽制备出触杀型抗菌PU导尿管。该方法处理的聚氨酯可保持21d的有效抗菌，有望应用于输尿管支架的抗菌整理。触杀型抗菌策略中，抗菌剂与基体结合较为紧密，抗菌时间长且效果稳定。然而，由于细菌被触杀后，尸体会在材料表面堆积，容易屏蔽杀菌集团甚至引起感染[22]，如设计抗菌时间较长则需与其他策略结合使用。

3.3防黏附型

生物膜形成的第一步为细菌的黏附，如果能在输尿管支架管及导尿管表面构建防黏附结构，便可从源头上防止尿路感染。防黏附的表面需具有超疏水性或超亲水性，前者可抵抗细菌分泌的蛋白质的黏附，后者机理是使水分子抢先与材料结合占据细菌的黏附位置。肝素是常用的抗凝剂，广泛应用于心血管手术中，经肝素处理的材料具有一定的亲水性。FU等[23]通过逐层组装肝素和壳聚糖在PET表面构建了具有防黏附作用的抗菌薄膜，体外培养24h后，灭菌率达92%～98%，且未发现细菌黏附。水凝胶则是一种超亲水材料，用水凝胶作为基体结合抗生素或纳米金属离子涂覆于材料表面即可构成超亲水的防黏附抗菌材料[14,24]。采用物理方法如低能表面声波也可达到防黏附的目的，其基本原理是，使用声波将振动通过便携式致动器传递至导管表面，从而干扰细菌的黏附。使用该方法可显著抑制生物膜的形成且抗菌作用持久有效[25]。构建防黏附的材料表面，无论是用于杀菌前防止细菌黏附还是杀菌后防止细菌尸体堆积，都具有重要的应用价值。由于现有的整理方法不能达到完全防黏附，为防止细菌污染植入物，还需配合抗菌剂抗菌。但需注意的是，若采用抗菌和防黏合结合的方法，需考虑两种功能间是否会相互干扰[21]。

4小结与展望

针对泌尿系统人工管道的现有抗菌方法种类较多，但各有各的长处和不足。就抗菌剂而言，抗生素和季铵盐会使细菌产生耐药性、无机纳米粒子的生物毒性，抗菌肽的不稳定性、壳聚糖抗菌效果较弱等；就整理方法而言，缓释型抗菌效果不稳定有突释现象、接触型往往伴随细菌尸体堆积、防黏附型功能单一不可靠，如采用杀菌和防黏附结合的策略两种功能又容易相互干扰；且现有整理方法多针对于PU和乳胶表面，未考虑到其他功能性输尿管支架管如可降解支架的材料选择。如何针对尿道植入物的使用环境，合理选择抗菌剂和合适的抗菌整理方法，既考虑抗菌时效又兼顾生物安全，既面向临床需求又结合生产条件，制备出抗菌时效长、生物安全性高、不影响支架原有力学性能的人工管道，仍是一个待解决的课题。

作者：高立恒 邹婷 王一惟 达骏 王李天牧 王富军 王璐 单位：东华大学纺织学院纺织面料技术教育部重点实验室 上海交通大学医学院附属第九人民医院