干细胞干预和泌尿系统损伤研究进展

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关键词:干细胞;核辐射;放射性损伤;肾损伤;膀胱炎

核泄漏事故发生后，生活在受污染地区的人群同时受到外部(环境中的射线)和内部(食物、水源等)辐射的影响，爆发各种各样的疾病［1-2］。此外，临床中接受放疗的癌症患者也同样需要面对治疗过程中因辐射导致的额外损伤［3-4］。辐射的损伤覆盖到人体的各个脏器，其中，不乏对泌尿系统的损伤，主要包括放射性肾损伤和放射性膀胱损伤。近年来，干细胞以其分化和再生能力成为医学领域的研究热点，其与再生医学的结合使其在免疫方面［5］、血液方面［6］、神经方面［7-8］以及心血管方面［9］等诸多方面都发挥了积极作用。因此，对于放射性泌尿系统损伤进行干细胞干预也不失为一个有前景的研究方向。

1干细胞对放射性肾损伤的干预

2015年8月1日，Kamiya等［10］提供了一份关于战时和意外辐射暴露的迟发性影响的报告，将慢性肾病作为潜在的迟发性威胁。放射性肾损伤是一种临床上明显但未得到重视的造血干细胞移植的后期并发症，通常与移植前的全身照射有关［11］。局部或全身照射剂量低至5Gy的辐射剂量并不致命，但会导致放射性肾病［12］。从辐射损害的严重程度来看，肾可能是最为敏感的腹部器官［13］。辐射引起放射性肾病，其特点是肾功能减少，表现为白蛋白、肌酐或尿素等水平的改变，与肾小球和管状细胞的结构改变有关，这归因于管状上皮细胞对辐射较为敏感［14-15］。病理水平上，放射性肾病显示为灌注障碍，增加血管通透性，炎症反应和纤维化［16-17］。目前，猜测其与氧化应激损伤相关［18-19］。在放射性肾病中，蛋白尿和肾小球硬化的发展的分子机制在很大程度上仍然是未知的。在蛋白尿的原发性和继发性肾小球疾病的发病机制中，足细胞越来越被认为是重要的参与者［20］。肾具有损伤后自我修复的能力，尽管这种修复细胞的来源仍然备受争议，但目前已经普遍认为肾固有的小管上皮细胞负责肾的修复［21］。换言之，能够分化为肾小管上皮细胞的干细胞，都可能对肾损伤具有干预能力。已做相关干预研究的干细胞包括脂肪干细胞［22-23］、骨髓间充质干细胞［24］、多能干细胞［25］、肝干细胞［26］以及人间充质干细胞［27］等。其中，脂肪干细胞能够通过降低细胞炎症因子表达、降低中性粒细胞浸润，同时调节细胞周期来降低肾损伤的炎症反应;此外，该作用也降低了肾组织的纤维化，对于远期免疫调节，也起到积极作用［22］。而骨髓间充质干细胞与低水平的激光照射相结合也能够明显改善肾功能［24］。同时，有研究发现，人间充质干细胞还能够引导巨噬细胞分化并促进肾组织再生，人肝干细胞则主要促进性肾功能性以及形态学方面的恢复［26-27］。但这些研究多针对急性肾损伤的干预，模型的建立主要为缺血再灌注损伤模型和顺铂诱导的急性损伤模型，但针对辐射性肾损伤的干细胞干预还鲜有报道。

2干细胞对放射性膀胱炎的干预

放射性膀胱炎是一种少见的泌尿系统疾病，主要症状包括尿频、尿急、夜尿、疼痛、尿失禁、膀胱容量减少和血尿，通常是由放射治疗和环磷酰胺引起的，其中高剂量(剂量＞70Gy)的放射治疗的相关性更高［28］。放射性膀胱炎可分为3个阶段:最初的急性炎症反应通常只在放射治疗后几周;接下来是无症状期，可以持续数月至数年;第3个是不可逆转的慢性阶段，代表了没有标准管理的一系列临床症状［29-30］。从严重程度看，可分为轻、中、重3度，诊断主要依靠临床表现和膀胱镜检查。通常不同程度的放射性膀胱炎需采用不同的治疗方法。轻度采用保守配合高压氧治疗［31］;中度采用膀胱冲洗联合经尿道电凝止血治疗;重度采用经尿道电凝止血联合选择性双侧髂内动脉分支栓塞术。但这些治疗方法具有局限性且复发率较高。随着人们眼光转向干细胞，不少研究者也尝试用干细胞对膀胱炎进行干预，包括使用人胚胎干细胞［32］、间充质干细胞［33］、脂肪干细胞［34］和尿源性干细胞［35］。其中人胚胎干细胞主要以其诱导后的多能干细胞发挥作用，且实验对比显示，其对于尿道细胞脱落、肥大细胞浸润、组织纤维化以及凋亡等方面的抑制作用都优于骨髓间充质干细胞［32］;脂肪干细胞与褪黑素联用能够显著缓解尿血、降低炎症因子(如白细胞介素6、白细胞介素12、肿瘤坏死因子α等)的表达、减少活性氧自由基的产生，从而对急性间质性膀胱炎具有较好的疗效［34］;此外，尿源性干细胞也通过抑制氧化应激、炎症反应以及凋亡过程在精蛋白/脂多糖诱导的啮齿类动物间质性胰腺炎模型中发挥积极作用，为临床间质性膀胱炎患者的治疗提供可能。但与肾损伤相似的是，这些研究也多针对间质性膀胱炎，模型通常使用0.1M盐酸灌注或精蛋白/脂多糖诱导，对于放射性膀胱炎的干细胞干预还未见报道。

3小结

对于放射性泌尿系统疾病以及干细胞对泌尿系统疾病的干预的研究皆较成熟，使用干细胞对放射性泌尿系统疾病进行干预势必会成为新的研究方向，该方向将丰富泌尿系统疾病的治疗策略。同时，对于泌尿系统疾病的相关发病机制也将提供线索和思路。

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作者:毛舜 柳云恩 张玉彪 佟昌慈 史秀云 刘颖 丛培芳 佟周 施琳 金红旭 侯明晓 单位:沈阳军区总医院急诊医学部全军重症创伤救治中心实验室 辽宁省重症创伤和器官保护重点实验室