人工智能在青光眼诊疗中应用
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摘要:青光眼是世界首位不可逆致盲眼病，由于其隐匿性与渐进性，临床上早期诊断及监测青光眼进展是一项十分重要的工作。人工智能（AI）在医学领域发展迅速，AI及其子集机器学习（ML）、深度学习（DL）在青光眼中的研究与应用日臻成熟，促进了人们对青光眼的理解，极大地提高了青光眼筛查与诊断的准确性与效率，大大降低了检查成本。利用AI技术对青光眼患者进行早期筛查与诊断能降低患者视功能损伤的风险，其次可以对青光眼进展进行预测，设计个性化治疗方案，从而达到改善患者预后的目的。本文总结了AI在青光眼筛查、诊断、预后中的最新进展，以及在临床上的困难与挑战，并展望了AI在青光眼中的优势与未来发展趋势。
关键词：青光眼；人工智能；筛查；诊断；预测
0引言
青光眼是一种以视神经损伤与视野缺损为主要特征的疾病，也是全世界排名第一的不可逆致盲性眼病，预计到2040年，全世界青光眼患者人数将达到1．118亿［1］。青光眼早期起病隐匿，诊断困难，当出现症状时，患者已经出现了不可逆的视野缺损与视力下降。青光眼的早期诊断与干预能够降低视功能下降的风险，因此进行合理的分级诊疗，进行高效快捷的早期基层筛查和转诊，以及进一步精确诊断就显得尤为重要。青光眼诊断需要依托多种影像手段，目前研究认为人工智能（AI）非常适用于医学图像分析与疾病检测，与传统的主观诊断模式相比，AI具有更加高效地识别青光眼损伤的能力［2］。AI是新兴的科学工程技术之一，起源于1950年的图灵测试，当时主要应用于计算机领域［3］，随后，作为AI子集的机器学习（ML）出现，用于学习数据模式，初步应用于医学领域。在2010年左右作为ML子集的深度学习（DL）开始广泛应用于医学领域，运用多种人工神经网络对数据集进行学习，提取607特征，构建关联模式，在复杂的医学数据中有着极大的应用价值［4］。本文就AI在青光眼中应用的进展进行详细阐述，包括眼底照相在青光眼筛查中的应用、光学相干断层扫描（opticalcoherencetomography，OCT）与视野检查在青光眼临床辅助诊断与进展预测的应用，分析AI在青光眼应用中的困难与挑战，最后对于AI在青光眼诊疗中的应用进行了展望与小结。
1AI在青光眼筛查中的应用
研究表明，青光眼患病率与人口的年龄增长呈正比，其严重影响了人类的生存质量，给社会带来了巨大的经济负担。大部分患者出现视功能障碍时才就医，已错过了最佳治疗时机［5］。由于青光眼的起病隐匿，青光眼患者应该尽早进行筛查进而转诊以获得精准的诊断以及个性化治疗方案，早期干预治疗者预后较佳［6］。AI技术在青光眼、白内障、眼底病等多种眼科疾病的早期筛查中均显示出了极大的潜力且拥有较大的社会效益［7－9］。采用AI辅助诊断技术实现对青光眼的早期筛查，可避免因早期误诊或漏诊而致青光眼患者视功能受损，减少青光眼盲的发生率［10］。青光眼筛查强调早发现、早诊断、早治疗，在传统的青光眼筛查模式中，眼科医生通过眼压计、眼底照相等检查手段进行初步诊断，这种模式存在诸多的缺陷：（1）诊断准确率无法保障，存在一定的漏诊误诊。（2）传统的筛查模式是人工进行，诊断效率低、筛查成本高。而AI筛查系统可以为青光眼筛查提供一种快捷有效的模式，相比于远程眼科会诊平台与传统眼病筛查模式，AI筛查系统对青光眼的检出率与效率更高，同时大大地降低了患者的医疗成本［11］。目前针对青光眼筛查的技术主要有眼压检查与眼底照相。AI在青光眼的早期筛查中，主要与眼底照相技术相结合，眼底照相是判断青光眼视神经损害最为快捷、简便的检查方法［12］，同时眼压检查作为青光眼筛查的金标准，也可以作为眼底照相的重要辅助诊断依据。近年来，有许多眼底照相识别青光眼的DL研究，其主要从两个方面应用于眼底图像识别：（1）从眼底图像中得到明确的杯盘比（cup－discratio，C／D）或者直接对识别的图像整体进行分级，来检测是否存在青光眼病变；（2）通过“机器到机器”的模式，通过识别眼底图像来预测OCT的检测值，比如预测视网膜神经纤维层（retinalnervefiberlayer，RNFL）的厚度等来进行。基于第一方面的研究中，Li等［13］开发一种DL网络（ResNet101），利用彩色眼底图像识别青光眼性视神经病变（glaucomatousopticneuropathy，GON），该研究使用34279张眼底图像进行DL模型的训练和测试，结果得出的灵敏度为0．957，特异性为0．929，受试者工作特征曲线下面积（areaundercurve，AUC）为0．992，这是一项基于大数据库的研究，可信度较高。这种DL算法可以高效、低成本地为专家提供辅助诊断意见，并帮助基层医疗机构进行大规模的青光眼筛查。卷积神经网络（convolutionalneuralnetwork，CNN）是人工神经网络的一种，拥有从原始像素强度和图像整体中进行高度区分特征的能力，能够直接识别图像整体进行青光眼诊断。Liu等［14］通过CNN进行青光眼初步诊断，使用了269601张眼底照片进行训练、测试和验证，结果显示该DL模型的AUC为0．996。这类研究表明CNN能帮助青光眼筛查提高成本效益和时间效率。基于第二方面的研究中，该类模型的原理是通过识别眼底图像来精准预测OCT检查的测量参数，从而更加准确地识别青光眼病变。在Medeiros等［15］的一项研究中，使用32820张眼底照片的OCT数据训练一个CNN，从而评估眼底照片并预测OCT检测的平均RNFL厚度，从而预测得到的RNFL厚度与实际测得的RNFL厚度有很高的相似性，使用这些预测值区分青光眼和正常眼的AUC为0．944，同时使用实际RNFL值测得的AUC为0．940，结果近乎相同。因此“机器到机器”模型能够推动多模态数据之间的结合，加强多种青光眼检查之间的联系。AI在GON的早期筛查中十分重要，在基层推广AI可以很好地解决城乡医疗资源分布不均、医生水平差异较大等问题。但是在基层应用AI，需要有统一的规范与指南，以保证在基层应用的可行性。我国针对AI青光眼眼底照相辅助筛查系统的数据采集、算法模型构建、硬件要求等都提出了统一标准［16］。随着AI在眼底图像识别能力上的飞速发展，加之更加标准的临床指南，青光眼的基层早期筛查会更加趋于高效性、高准确性以及低成本性。
2AI在青光眼诊断中的应用
在进行AI眼底照相筛查后，青光眼患者需要进行上下转诊进一步明确诊断。眼底照相十分便捷经济，适合于在基层地区辅助大规模青光眼筛查，但进一步精确诊断需要结合OCT与视野检查的结果，这两种检查方法都是判断青光眼损害的客观标准。由于这些精确诊断的设备昂贵、城乡医疗资源分布不均等多种原因导致其无法在基层卫生机构普及，需要在基层筛查后转入上级医院进行OCT与视野的检查。近年来，AI在OCT和视野检查上的研究与应用更加深入，极大地提高了青光眼的诊断效率与准确率。同时也有研究将OCT与视野检查的诊断结合，从功能与结构上进行分析，分别从结构和功能上提出青光眼诊断的客观标准［17］，得到更加合理与精确的诊断结果。
2．1OCT
近年来已有许多研究通过OCT的图像与数据来进行DL，进而对GON进行检测。这些DL模型的数据输入模式主要有3大类：（1）通过传统的OCT检测得到的定量参数、厚度图、偏差图等，是通过电脑自动分割的；（2）通过未分割的二维扫描图；（3）通过未分割的三维扫描图。然而在传统的OCT模式中，提取的测量参数是经过机器自动分割的，它在很大程度上不完善，会有部分的分割错误与伪影，从而出现了一些关于训练识别无分割图像的DL算法。在基于传统OCT检测的研究中，Asaoka等［18］的DL模型输入的参数是8×8网格黄斑RNFL厚度和黄斑区神经节细胞内丛状层（ganglioncellinnerplexiformlayer，GCIPL）厚度，结果AUC为0．937，证明OCT的诊断性能在使用DL模型后有了实质性的提高。在最新的研究中，Lee等［19］通过输入RNFL与GCIPL的厚度图与偏差图四种图像，从中提取特征进行集成DL，该算法的AUC为0．990，取得极佳的效能，能精准区分青光眼与正常眼。在基于未分割的二维扫描图的研究中，Mariottoni等［20］建立了一种无分割的DL算法，通过评估未分割的OCT二维扫描图来预测RNFL厚度，且与传统OCT检查得到的数值高度相似，在有错误或其他伪影的图像中仍然能提取出准确的RNFL厚度，提高了青光眼诊断的准确率。Thompson等［21］利用未分割的二维扫描图进行DL算法训练，做到高效地鉴别青光眼与健康眼，相对于传统OCT，他们的算法对青光眼结构变化有着更好的诊断性能。在基于未分割的三维扫描图的研究中，DL算法可以更充分地利用青光眼病变的相关信息［22］。Maetschke等［23］研究中，开发了一种可通过未分割的OCT三维扫描图分辨青光眼与健康眼的DL算法，该算法的性能优于基于传统OCT的算法，AUC为0．940，该项研究强调了视盘、视杯以及筛板区域是三维OCT图像中青光眼诊断的重要区域。Ran等［24］利用大量的OCT三维扫描图训练了一项DL算法诊断青光眼，证明了经过三维扫描图训练的DL算法诊断性能明显高于二维扫描图训练的DL算法，同时该DL算法具有与青光眼专家相当的诊断能力。最新的研究中，通过对三维扫描图的图像增强与3D分割来量化视盘病变情况，可以做到在不同的设备与数据集上进行［25］。
2．2视野
视野检查是诊断青光眼的重要依据，同时视野报告提供诸多参数与二维图像。ML、DL与Humphrey视野计等深度结合，通过输入视野图生成有效的输出，如可靠性指数、视野指数等并进行分析，极大地提高了对青光眼的诊断效能。AI主要通过前馈神经网络（feedforwardneuralnetwork，FNN）、CNN、原型分析等算法应用于视野检查，提高了青光眼的诊断效率与准确率。Asaoka等［26］利用FNN学习输入的视野图将前期青光眼与健康眼区分开来，将AUC提升至0．926，明显高于其他的ML算法，如随机森林、支持向量机等。基于CNN的研究，Li等［27］的早期研究中，输入4012张模式偏差概率图对青光眼进行分级，并利用CNN进行测试、训练、验证，结果AUC为0．876，优于其他两种青光眼的分类标准，同时准确率也高于青光眼医生与专家，特异性和灵敏度分别为0．826和0．932。在Li等［28］的后续研究中，他们开发了基于手机智能应用程序的CNN算法iGlaucoma，用于诊断从Humphrey视野计输出的视野图，在第一阶段测试中诊断准确性高于6名参与的眼科医生，在第二阶段的研究中其结果在模式偏差概率图中识别不同模式青光眼的准确度为0．990，相应的AUC、灵敏度和特异性分别为0．966、0．954和0．873，在区分青光眼和非青光眼视野方面取得了更高的准确性。该项研究成果能够很好地应用于青光眼的临床诊断，并且十分快速准确。近些年，一种叫做原型分析的无监督算法出现，对视野的缺损模式进行定量分类和独立分析，该方法是与传统统计分析相似的技术，与CNN无关。在Elze等［29］的研究中，对13321个Humphrey视野进行了无监督学习，以识别不同的视野缺损模式，能够检测与RNFL损伤相对应的视野模式，得到的结果可以量化青光眼视野缺损的各种亚型。后续的研究中，能够排除非青光眼视野缺损以及晶状体边缘伪影等因素的干扰，使结果更加准确［30］。AI应用于视野检查能极大地提高青光眼的诊断效率与准确性，利用FNN、CNN、原型分析等算法，逐步提升对视野的诊断效能，同时克服其他干扰因素，在未来有极大的应用前景。
2．3OCT与视野结合
基于OCT或视野的单模态AI应用取得了一定的进展，同时在OCT与视野结合的多模态AI应用也初见成效。一系列研究表明，相较于单独在结构或功能上进行AI的测试学习，同时在结构与功能上进行AI测试学习的诊断效能更好［31－32］。因此一系列基于OCT与视野结合的多模态AI研究应运而生。在早期研究中，因其样本太小，通过完整的视野图与OCT测得的RNFL厚度进行数据训练［31］，虽然提高了诊断效能，但不具有足够的说服力。基于OCT与视野配对的数据与研究并不多，在2020年Mariottoni等［17］提出了基于OCT和视野检查参数的GON客观定义与标准，标准中涵盖了完善的整体与局部参数，将结构与功能损伤一一对应。在最新的Xiong等［33］的研究中，开发了一个基于OCT与视野配对数据输入的新型DL算法，首次在大样本OCT－视野配对数据上验证了双模态诊断算法相比单模态的优越性，由于OCT与视野的互补性，双模态算法能精准地识别青光眼患者，是世界上首次联合功能（视野）与结构（OCT）的大数据检查，AUC达到0．943，优于同期检测的任一单一模态。通过对以上3种模式的分析发现，基于单模态的AI研究已经相对完善与成熟，而基于多模态的AI研究还不够成熟。因此在未来，AI在青光眼诊断的研究需要在多模态算法上深入开拓，因为多模态数据利用了更加完整的检查参数同时更具全面性，利用多模态的数据能对青光眼做出更加精准的诊断。
3AI在青光眼预测中的应用
当前AI在青光眼的研究主要集中于视神经结构与功能损伤的诊断，而在预测青光眼进展的研究较少［34］。提前预测青光眼的进展具有很大的临床意义，如能通过眼底照相、OCT、视野检查的数据来预测青光眼后续的进展，患者与临床医生都将从中受益。在早期青光眼的进展预测中，使用的是卡尔曼滤波模型。在Schell等［35］的研究中，通过对青光眼患者应用卡尔曼滤波模型，发现其比医院的监测系统能更早地预测青光眼的进展，同时预测模型可以通过加入后续的疾病进展数据，再次精准地预测青光眼的后续疾病轨迹。近年来，DL算法在青光眼进展预测中也有一些研究，以基线视野或OCT检查数据为基础，进行DL算法的训练，做到预测青光眼的疾病进展。Berchuck等［36］开发了一种DL算法，输入29161个视野报告进行训练，对患者未来2～4a的视野模式与变化进行预测并进行随访验证，预测到未来4a35％患者存在疾病进展的可能性。Wen等［37］开发了一项能预测未来青光眼视野进展的DL算法，通过输入32443个24－2视野报告与多个视野检测位点，研究结果证明该模型的预测能力明显优于以往的线性模型，能做到预测青光眼患者未来5．5a的视野进展，而预测结果与实际值的平均误差仅为0．41dB。在Christopher等［38］的研究中，通过输入OCT检查的结果，利用ML算法从中学习青光眼的结构损伤，预测未来RNFL的变化与进展。已有研究表明，通过结合眼压、OCT、视野、眼底照相等检查的数据，寻找其内在联系，建立多模态的数据组合，有望提升对青光眼进展预测的准确性［39］。虽然以上研究能通过基线水平预测未来视野与结构损伤进展情况，但是却无法精确地指出疾病的进展在未来哪个准确的时间点出现，这将是未来亟待解决的一个难点。
4AI在青光眼应用中的困难与挑战
尽管大量的研究已经证明AI技术可应用于青光眼疾病的诊疗，且具有较高的准确性，但这些AI模型在临床实施和临床实践中仍面临许多临床和技术的挑战：（1）AI数据集的数量与质量难以保障。DL算法是AI最具代表性的工具，但其辅助青光眼诊断需要大样本（样本量＞10000），且需要精确的测试、训练、验证三种数据集的支撑。然而不同地区与机构的检查设备与诊疗水平不同，导致获取并存储大量的有标签的图像集存在一定的困难［40］。且理想的数据集需要包括临床表现的变化、眼底相机类型、其他诊断相关的检查数据等，导致统一标准的大数据库难以建立。（2）DL算法的“黑箱”性质阻碍其在临床的发展，它的机制是未知的，也就是DL是通过何种特征进行诊断的［41］。算法内部更具体的机制及每一卷积层的物理含义并不十分明确，无法为临床医生提供诊断依据。DL算法从训练数据集中推导出结构或功能与疾病相关性的模式，其模式与实际理论可能存在一定的不一致性，在输入多模态数据集时，模式中可能会关联一些与青光眼诊断无关的数据作为参考。（3）高AUC不一定有高的临床价值。DL算法在小样本的高质量数据集中进行训练测试，容易取得较高的AUC，但是在大数据集中则相反。同时，不同的AI研究不能通过其AUC直接比较其研究效能，因为各个研究使用的数据集的患病率、地区、年龄、种族不同。（4）AI在青光眼诊疗应用中接受度问题。AI仍在落地起步阶段，通过医疗审批的相关眼科医疗产品极少，普及度较低，导致医生与患者的普遍接受度不高。医生与患者接受AI的临床应用需要一个过程［42］。（5）长期的在临床使用AI可能会导致临床医生的诊断能力下降［43］。拥有AI高准确性的辅助诊断后，可能会导致临床医生还未对患者检查结果进行独立诊断之前，就采纳了AI的诊断结果。长此以往会使临床医生对AI技术产生依赖性，从而导致临床医生独立思考与诊断的能力下降，间接助长了漏诊误诊率。
5AI在青光眼应用中的展望与总结
AI在青光眼中的诊断能力已经得到了足够的体现，在临床上的研究相对成熟。建立有效的AI与眼底照相结合应用于青光眼筛查模式，再辅以眼压检测，能够大大提高其筛查效率与准确性，能够在各地区广泛展开青光眼的筛查［44－45］。在未来，由AI主导的青光眼筛查模式将具备高准确性、高效率、高效益、低成本等多种优点，而随之各地区的高质量数据库也将建立，高质量的数据库同时能反哺AI进行高质量的训练测试，提高AI算法的性能，形成一个良性闭环。随着《中国基于眼底照相的人工智能青光眼辅助筛查系统规范化设计及应用指南》的出台［16］，AI的青光眼筛查系统将会在未来更加标准与合理，从而逐步实现AI青光眼筛查的落地。在AI辅助诊断青光眼方面，单模态OCT、视野检查的研究逐步完善，但基于多模态数据的研究亟待开拓，以此提高AI诊断青光眼的效能与综合性。同时，AI的泛化能力需要进一步提高，也需要减少无效数据与参数的输入。未来需要探讨出一个合理的标准对不同AI在青光眼中的异质性研究来进行比较，需要综合考虑AUC、性别、年龄、数据集数量、并发疾病等情况。AI在未来青光眼的预测中也是重要的一环。其在青光眼的预测中已经有了一定的进展，在未来将做到精准预测青光眼患者的进展情况。同时在临床患者的个性化治疗中也具有一定的应用前景［46］，收集足够的纵向数据，AI能够帮助医生进行青光眼患者个性化治疗方案的设计，如个性化的药物疗程或手术建议，通过治疗将患者眼压控制在安全靶眼压。最后通过随访结果调整方案，做到控制疾病的进展，为疾病的预后带来极大的帮助。在未来，AI将通过其检测大数据集中的特征模式的能力，为患者选择更适合的治疗药物与手术方式，更好地进行青光眼进展的个性化干预与预后。综上所述，AI通过与眼底照相、OCT、视野检查等技术相结合，在青光眼的早期筛查、临床诊断、进展预测、个性化治疗与预后等方面均展现了可观的性能，同时也存在一定的局限性。随着科技水平与经济实力的提高，智能化诊疗时代即将到来，AI在眼科领域将得到普及以推动世界青光眼患病率降低，为青光眼患者带来福音，取得更大的社会效益。
作者:刘沛雨 张旭 单位:南昌大学附属眼科医院南昌大学眼视光学院
