药剂学理论和实验教学的体会

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摘要现阶段，口服制剂的质量和疗效一致性评价工作已经全面展开，仿制药一致性评价技术要求已经，将对药剂学教学产生深远的影响，对药剂学理论教学和自主性实验教学具有指导意义。本文总结了我校药学院药剂学教研室近年来在药剂学理论课和实验课引入“仿制药一致性”概念的尝试和体会。

关键词仿制药一致性评价药剂学理论教学实验教学

1“仿制药一致性评价”理念下的药剂学理论教学设计

按照国家全面实施素质教育、培养创新人才的要求，结合我国药剂学本科教育的现状和所面临的挑战，遵循药学教育应注重培养学生的学习能力、创新型思维、解决问题等方面能力的原则，在“仿制药一致性评价”概念下，我们在讲授“药剂学”理论课程中更加侧重实际问题的解决能力。例如，在讲授卫计委规划教材第十章“粉体学基础”时，不是仅停留在粒径、比表面积、空隙率等概念的抽象讲解上，而是将这些参数作为分析，检测原料药的关键理化特性进行讲解，特别是药物原料粉体学性质对于药物制剂在多介质中的溶出曲线的影响。通过分析溶出度通常可以用Noyes-Whitney公式进行表示，一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，参数A比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大化学反应速率增加，改善了药物的溶出度，能使有效成分较好地分散、溶解在胃液里，且与胃黏膜的接触面积变大，更易被胃肠道吸收，从而提高了治疗效果。又如，在案例教学上，我们以“阿考替胺片剂”为例，结合课堂研究“自制品与原研上市品溶出行一致性评价”的相关成果，阐述合适的阿考替胺的粒径为D90≤20μm，用该粒径原料制备的阿考替胺片剂与原研上市品在四种溶出介质中溶出相似因子f2均大于50。结论是用该方法制备的阿考替胺片剂与原研上市品体外溶出行为相似。该研究案例清晰地为学生阐述“粉体学”性质这一章节的核心环节，为什么要控制原料药的粒径，解决了什么样的问题，究竟有什么样的效果等学生一直比较疑惑的问题。促使传统的以教师为中心、以书本为中心的教育模式转变为以学生为中心、以强化个体实践为中心、以信息交流为中心，变被动教育为主动教育,变应试教育为素质教育，变知识教育为智能教育。“仿制药一致性评价”指导下教学改革的目标是建立以引导学生从记忆型、模仿型向思考型、创新型转变的药剂学教学体系。

2“仿制药一致性评价”理念下的药剂学自主性实验探索

借鉴“仿制药一致性评价”的理念，转变教学理念，针对对药剂学有浓厚兴趣的学生，安排了开放性实验，也称为自主性实验课题。课题时间安排在课外，将高校科研实验室向本科学生开放，学生可以随时到实验室参加他们感兴趣的课题。开放性实验教学的目的是促使学生巩固复习课堂学过的专业知识，同时锻炼课堂知识的实际应用能力，培养科学研究及产品开发等综合能力。举例来说，“仿制药一致性评价”理念下的药剂学自主性实验。华法林钠为“治疗窗”狭窄的药物，治疗量(浓度)与中毒量(浓度)接近[8]。虽然华法林钠是很有效的抗凝药，但是用药过程中却有很大的导致出血的危险[9]。因此，药剂学自主性实验借鉴BCS分类系统对溶出度的要求，采用制剂手段提高国产华法林钠的溶出度水平，提高国产制剂的质量。步骤1，探索溶出度方法合理性在“仿制药一致性评价”中的重要地位。在学生自主实验的预试验中，采用中国药典15版中“华法林钠片”项下的溶出度测定方法测定国产片与芬兰产的进口片的溶出度情况。测得结果为进口片和国产片溶出均很快，且进口片略好于国产片，但是差异很小。说明中国药典规定的方法对华法林钠不同制剂的溶出有拉平效应，不能通过此方法检测出差距。该步骤为学生理清课题学习的盲点，判断“溶出度”方案的合理性问题，对学生理解卫计委规划教材教材第三章《药物溶解与溶出及释放》中“药物的溶出速度”有很大帮助。步骤2，体外多条溶出曲线在“仿制药一致性评价”中的应用。四种溶出介质中，国产片与芬兰产的进口片相比，都存在不同程度的差距。学生自主实验研究发现，在水中，芬兰进口片10分钟就可以基本全部溶出，而国产片要到30分钟才可以基本全部溶出。在pH1.2盐酸液中，进口片与国产片溶出均不理想，45分钟进口片溶出77%，国产片溶出49%，但是进口片在每个取样点的溶出均比国产片高20%～30%。在pH4.5的醋酸盐缓冲液中，国产片在30分钟以前的溶出也远低于进口片。在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，国产片在45分钟才全部溶出，进口片在30分钟就已经全部溶出。可见国产片在溶出度上还有很大的改进空间，可以通过提高溶出度来改进其制剂工艺。该步骤有利于学生学习掌握溶出相似因子f2的计算、统计学比较等比较实用的数据分析手段，充分调动学生的主观能动性。步骤3，药剂学自主性实验改良国产片处方的过程。经过了改变辅料，增加辅料，增加粘合剂，加大崩解剂的量，改变崩解剂，进一步改进处方几大步骤。虽然A.H.Amann的研究[10]认为先将华法林钠溶于水的工艺能改善溶出，但药剂学学生自主性实验发现采用此工艺制得的片剂，溶出度反而不如不将华法林钠溶于水的工艺制得的片剂，说明此方法有待商榷。在多组学生的多次尝试后，最终改进的处方中，选用乳糖做主要填充剂，增加水溶性，选用淀粉浆作为粘合剂，玉米淀粉作为崩解剂，并加入适量微晶纤维素以提高其可压性。在此步骤中，学生根据自己所学的知识，查阅相关文献，独立完成工艺依据、实验方案、实验方法等整个过程，包括实验所需材料、试剂及规格、仪器及型号、详细的制备工艺流程、产品的质量检查方法及标准等，指导教师仔细审阅学生的实验方案，与学生进行讨论，指出不足之处，学生就不足之处再行设计。如此反复进行,教师引导学生对实验目的、方法和预期结果进行全方位论证，最终拟定出较佳的研究方案。在此环节中,教师不替学生包办,充分调动学生的主观能动性，对学生理解卫计委规划教材第十二章《固体制剂》中“片剂的质量控制与评价”有很大帮助。

3结论

开展仿制药一致性评价，是国家食品药品监督管理总局自成立以来为保证群众用药安全有效所采取的一项重大举措，将对医药产业健康发展产生深远影响。也因为此，仿制药一致性评价也对药剂学教学具有深远的影响。“仿制药一致性评价”指导药剂学教学的意义：一是有利于学生对药剂辅料的深入理解；二是有利于学生对于制剂评价指标的认识，更关注制剂的内在质量和治疗作用；三是有利于学生形成严谨的实验态度，科学的思维方法；四是有利于与学生毕业就业岗位的衔接。

作者：邹豪 卢光照 张翮 孙治国 鲁莹 单位：海军军医大学药学院药剂学教研室