多数据库挖掘苦参治疗子宫内膜癌机制

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【摘要】目的基于网络药理学技术探讨苦参治疗子宫内膜癌(endometrialcarcinoma，EC)的靶点和作用机制。方法利用TCMSP和BATMAN-TCM数据库挖掘苦参活性成分并预测靶点。从TTD、DRUGBANK和KEGG数据库获取EC靶点。采用DAVID数据库进行GO分析和KEGG通路分析。通过TCGA数据库验证核心靶点对预后的影响。结果苦参有效成分20个，主要为槲皮素和氧化苦参碱，治疗靶点21个。GO分析主要围绕以DNA为模板的转录过程和对转录的调控。KEGG分析显示激活了癌症中的MicroRNAs和蛋白多糖。结论苦参通过调控DNA转录和调控癌症信号通路来发挥抗EC的作用。

【关键词】苦参；网络药理学；靶点；子宫内膜癌

子宫内膜癌(endometrialcarcinoma，EC)是发达国家妇女常见肿瘤，占女性生殖系统肿瘤的20%～30%[1]，导致全球每年7.4万人死亡[2]，2015年国人发病率是63.4/万[3]。EC是起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，近年来发病率逐步升高，5年生存率却呈下降趋势[4]，EC病因尚不十分明确，目前仍没有针对性治疗策略，主要以手术、放化疗和激素治疗为主[5]。中草药治疗一直是开发新治疗方法的重要方向。

1材料与方法

1.1苦参活性成分和靶点筛选利用TCMSP平台和BATMAN-TCM数据库检索苦参的化学成分。依据生物口服利用度≥30%，类药性≥0.18，筛选活性成分并预测成分靶点。

1.2EC致病靶点和苦参治疗靶点筛选并建立成分-靶点、苦参-靶点-EC网络TTD数据库、DRUGBANK数据库和KEGG数据库，以“Endometri-alcarcinoma”和“Endometrialcancer”为检索词，搜索EC致病靶点。成分靶点和致病靶点进行韦恩分析，获得治疗靶点。靶点导入cytoscape3.7.2，行拓扑结构分析。

1.3TCGA数据验证利用TCGA数据库中EC的数据，进行K-M生存分析，使用survival、ggplot2等R包，P＜0.05。

2结果

2.1苦参活性成分和对应靶点及对应网络分析

TCMSP数据库中检索到苦参含有113个成分，筛选后剩余24个成分。从BATMAN-TCM数据库中补充的4个[(Sophoramine、(+)-allomatrine、anagyrine和kushenolJ)]。另有2个成分(kushenin和matrine)，在BATMAN-TCM数据库中有不同的靶点信息也补充进来。最终得到有效成分28个，靶点248个。见图1。

2.2EC致病靶点和苦参治疗靶点检索到致病靶点67个，韦恩分析后得到苦参治疗EC靶点21个。

2.3苦参-靶点-EC网络构建苦参成分-靶点-EC网络由20个苦参成分和21个蛋白靶点构成，提取自由度大于3者作核心网络，见图2。含有8个成分和7个蛋白靶点。核心成分依自由度顺序分别是M2、22、1、3、11、8、5和M4；对应名称：槲皮素、氧化苦参碱、木犀草素、芒柄花黄素、5，7，4'三羟基-6-异戊烯基异黄酮、8-异戊烯基-山奈酚、4'，5，7-三羟基黄酮和菜豆素。见图2。

2.4GO分析及KEGG分析DAVID数据库对治疗靶点进行分析。GO分析显示：生物过程主要围绕以DNA为模板的转录过程和转录正调控以及类固醇激素介导的信号通路；分子功能主要体现在锌离子结合、DNA特异性结合序列和转录因子活性。KEGG分析显示：激活了癌症中负责调控的MicroRNAs、癌症信号通路和癌症中的蛋白多糖。

2.5TCGA数据验证7个核心靶点中4个基因与不良预后密切相关。KCNH2、NR1I2和SULT1E1高表达组患者总生存率低于低表达组。ESR1低表达组患者总生存率低于高表达组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

3讨论

此研究利用网络药理技术挖掘苦参的活性成分，探讨苦参治疗EC的可能靶点和分子机制，并利用TCGA数据库中基因表达和临床数据来验证苦参核心治疗靶点对EC患者预后生存的影响。苦参属于豆科槐属多年生草本植物，味苦性寒，含有多种成分如生物碱类(苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱等)及黄酮类等(苦醇C、异苦参酮、苦参醇等)[6-7]。此次研究中发现治疗EC核心靶点最重要的2个成分：槲皮素和氧化苦参碱就分别属于黄酮类和生物碱类化合物。槲皮素具有清除自由基、抗炎、抗癌、抗高脂血症和抗血小板的作用。邢红宇等[8]研究发现，槲皮素随着药物作用剂量和时间的增加，抑制前列腺癌细胞增殖的作用加强。槲皮素通过抑制谷胱甘肽S转移酶P1启动子的甲基化程度，来降低谷胱甘肽S转移酶P1的表达量，从而阻遏前列腺癌细胞增殖。苦参中含有的苦参碱、氧化苦参碱等成分，具有抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤细胞转移、不易产生多药耐药、保护机体免疫反应过度等作用[9]。郝思超等[10]研究发现，氧化苦参碱能上调凋亡家族蛋白Bcl-2的表达，下调Bax和P53的表达，诱导宫颈癌细胞发生凋亡。同时氧化苦参碱能使细胞生长周期在G1期停滞并呈现时间和剂量依赖性。此次研究中苦参治疗靶点网络图中可见槲皮素和氧化苦参碱治疗EC的靶点存在于癌症中MicroRNAs、癌症通路、癌症中蛋白多糖、非小细胞肺癌、神经胶质瘤等信号通路中，是苦参对多种癌症有潜在抑制作用的分子机制，参与了多种癌症的信号通路。MicroRNAs是通过和靶基因mRNA碱基配对形成复合体而阻遏其翻译过程，苦参治疗EC的机制可能就是通过MicroRNAs调控来实现对EC致病靶点的调控作用。EC化疗药物普遍副作用大、价格昂贵，易产生耐药性，而中药因其药理活性强、副作用小、成分众多、靶点广的特性，逐渐被引入现代医学研究，是新型抗肿瘤药物的重要突破方向。

作者：于晓黎 赵晶 单位：北部战区总医院临床试验研究室