稀土上转换纳米材料的生物医学运用
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摘要：稀土上转换纳米材料（UCNP）是以一种遵循反Stokes定律的新型发光材料，具有发射光谱窄、稳定性好、发光强度高的光学特性，以及材料毒性低、荧光寿命长、抗光漂白能力强等化学性质。近年来，随着纳米技术的迅速发展，UCNP在各个领域发挥出重要作用，尤其在生物医学应用中。文章简单介绍了UCNP的构成，重点综述UCNP在生物传感、生物成像、肿瘤治疗等生物医学应用中的最新研究进展，并对其在生物医学领域的发展趋势进行展望。
关键词：稀土上转换纳米材料；生物医学；生物材料；发光材料
1稀土上转换纳米材料结构组成
UCNP通常由基质、敏化剂与激活剂构成。目前研究发现，以NaYF4作为基质，Er3+、Tm3+、Ho3+离子对共掺杂的材料是UCL性能最好且最具潜力的UCNP[3]。其合成方法主要包括水热/溶剂热法、溶胶凝胶法、热分解法等。其中，水热/溶剂热法和热分解法因具有灵活控制晶粒生长并且一次合成过程可以同时实现纳米材料的制备及表面修饰等优点，是目前应用最广泛的合成方法[4]。通过以上方法合成的UCNP通常由疏水性配体（油胺、油酸）封端，导致合成的材料水溶性和生物相容性差。为了将UCNP更好地应用于医学领域，对其进行表面功能化修饰尤为重要。主要方法包括配体除去、配体氧化、配体交换、表面硅烷化，以及两亲性聚合物包覆等方法。
2生物医学应用
2.1生物传感
UCNP具有多个发射峰且发射谱带窄，以及近红外激发下显示出低背景自发荧光的特性，使其特别适用于生物传感的应用。UCNP已被广泛用于检测各种生物变量（如温度、pH值）。支持温度传感应用的是波尔兹曼分布理论。Er3+是常见用于温度传感的镧系离子，Er3+在520nm和550nm处的UCL，分别对应2H11/2→4I15/2和4S3/2→4I15/2能级跃迁，因此可以用来检测温度。MaestroLM等[5]设计了第一台NaYF4∶Yb/Er纳米材料用于细胞测温，使用它可以精确检测单个癌细胞，如HeLa癌细胞的温度（25℃~45℃，区间区分低至为0.5℃）。Rodríguez-SevillaP等[6]将具有光热转化作用的金纳米棒与细胞共孵育后，向培养液中加入UCNP，最后采用800nm激光对金纳米棒进行辐照，使其产生热量，进而引起细胞周围温度的升高，通过UCNP的荧光值计算出相应位置的温度值。
2.2生物成像
2.2.1CT成像
CT是临床诊断和治疗中应用最广泛的成像技术之一，该技术基于X射线衰减系数。UCNP中一些镧系元素离子具有较强的X射线衰减能力，所以其可作为CT造影剂。在镧系元素中，镥具有最高的原子序数。ShenJW等[7]将NaLuF4作为基质材料的UCNP应用于CT成像。其他研究者也对基于Yb3+的NaYbF4∶Gd/Yb/Er，NaYbF4∶Tm和基于Gd3+的NaGdF4∶Yb/Er的UCNP作为CT成像进行了充分研究[8，9]。UCNP为CT造影剂的构建提供新的原料来源。
2.2.2MRI成像
MRI是一种较新的医学成像技术，其扫描通常需要造影剂以提高灵敏度和准确度。在元素周期表中具有最高数目未配对电子的Gd3+常用作MRI造影剂。Gd3+与二亚乙基三胺五乙酸（diethylenetriamine-pentaaceticacid，DTPA）的螯合物是临床上最常用的造影剂之一[10]。研究发现其造影剂在体内释放游离Gd3+具有高毒性，将Gd3+离子掺入UCNP中可以显著降低释放从而减少毒性[11]。ZhangH等[12]研制出用于标记T细胞的超小型NaGdF4-TAT纳米探针，静脉注射24h后通过T1加权MRI可以灵敏地跟踪标记过的T细胞簇。BijuS等[13]研究出一种新型UCNPMRI造影剂（NP-PAA-FA），其可作为低于1.5TT1加权造影剂、3TT1/T2双重加权造影剂和超高磁场高效T2加权造影剂。该造影剂主要特征是通过改变磁场强度而改变造影剂的类型，此项研究将极大地推动MRI造影剂在医学领域发展。
2.2.3光学成像
UCNP已经引起了许多研究者对将其应用于光学造影剂的兴趣。典型的NaYF4∶Yb，Er可以在980nm激发下发出明亮的荧光，由于其声子能量低、上转换荧光效率高和发光颜色丰富等优点，已广泛用于小动物成像[14]。ZhangK等[15]通过酰胺化反应将纳米金刚石（nanodiamonds，ND）和NaYF4∶Yb，Er纳米颗粒结合，制备出UCNP-ND用于光学成像和细胞中药物递送的新型纳米平台，由于强烈的上转换荧光和pH响应性药物释放，UCNP-ND可以为可视化和肿瘤治疗中药物递送提供新的思路。
2.2.4多模态成像
常规的单个成像技术有其固有的限制和缺点。多模态成像可以弥补其缺点，使疾病在早期诊断阶段得到更加准确的信息，从而提高疾病的治愈率。MRI/CT双模态成像是最普遍的成像组合。JinX等[16]通过热解法首次合成具有优异的MRI/CT成像性能和相对低毒性的聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）修饰NaGdF4∶Dy的纳米粒子。CT和MRI成像无法进行细胞水平成像，光学成像在细胞水平具有较高分辨率和灵敏度，但不具有较高空间分辨率和难以提供三维组织的缺点。因此，将荧光成像与CT和MRI成像相结合，可以获得组织和细胞级的高分辨成像。SunQ等[17]合成了具有优异MRI/UCL/CT三模态成像性能、较低毒性且无荧光淬灭的NaGdF4∶Yb/Er，Tm@NaGdF4∶Yb@NaNdF4∶Yb纳米材料。将多种成像相结合制备一种多功能成像探针在生物医学领域具有潜在的应用价值。
2.3肿瘤治疗
2.3.1光动力治疗
光动力治疗（photodynamictherapy，PDT）[18]是在激发光的照射下，光敏剂（photochemicalsensitizer，PS）被激发将氧气转化为活性氧，杀死癌细胞的治疗方法。其因具有微创性和时空选择性被广泛应用于肿瘤治疗领域。典型PDT由PS、激发光和氧气构成。常规PDT受到激发光穿透深度的限制，UCNP具有UCL性质用于PS的激活，从而提高穿透深度[19]。UCNP介导的PDT在深部肿瘤治疗方面已取得巨大成果。然而，缺乏肿瘤选择性而对正常组织不可避免的光毒性仍然是一个棘手的问题。LiF等[20]研究出肿瘤pH敏感光动力纳米材料（pHsensitivephotody-namicnanomaterials，PPN），由自组装PS接枝的pH响应性聚合物配体（pHresponsivepolymerligand，PPL）和UCNP组成。在正常血液pH=7.4时，PPN带负电，没有光活性，在肿瘤细胞外pH=6.5时快速将其表面电荷从阴性转变为阳性，并在肿瘤细胞内/溶酶体pH=5.5时进一步分解成单个UCNP，此过程促进聚集的PS解离成自由分子，而显著增强PS的光活性。在NIR照射下，PPN的UCL可以诱导酸性肿瘤微环境中游离PS的光激发，从而杀伤肿瘤细胞。体内和体外实验均表明，PPN可以克服传统PS不足作为潜在新型PDT用于未来癌症诊疗。
2.3.2光热治疗
光热疗法（photothermaltherapy，PTT）[21]是利用具有较高光热转换效率的材料作为光热剂，在NIR照射下吸收光能并转化为热能来杀死癌细胞的治疗肿瘤的新方法。由于稀土离子的消光系数较低，在直接光照下转化为热能的能力有限。而当其与较强消光系数等电位纳米粒子（如Au、CuS）耦合时，可提高PTT的有效性。QianLP等[22]制备出NaYF4∶Yb，Er@NaYF4@SiO2@Au纳米颗粒（粒径70～80nm）用于PTT可有效破坏人神经母细胞瘤细胞，显示出较好的抗肿瘤疗效。FanW等[23]将超小型CuS加入到UC-NPs@SO2纳米粒子表面制造出一种核心卫星纳米治疗(core-satellitenanotheranostic，CSNT)物质，基于CuS显著的PTT效应，CSNT可以在NIR照射下产生细胞毒性热，还通过掺杂的高-Z元素（Yb/Gd）作为放射增敏剂产生高度局部化的增强辐射效果。
2.3.3成像指导肿瘤治疗
近年来，随着纳米医学的迅速发展，集多功能为一体的可视化成像指导的肿瘤诊疗成为一个热点话题。研究发现UCNP可以同时实现肿瘤的诊断与治疗。YuZ等[24]研究出一种超小型具有良好靶向性并可在光学成像，MRI、CT成像下进行PDT的新型UC-NP[MNPs（MC540）/DSPE-PEG-NPY]。该UCNP对过表达Y1受体的肿瘤（如乳腺癌细胞）具有高靶向性，核壳MNP（MC540）可以实现优异的上转换荧光成像，其中掺杂Gd3+和Lu3+稀土离子可分别增强MRI和CT成像。其在体外和体内显示出良好PDT治疗效果。该纳米材料的研发将为临床中过表达Y1受体的肿瘤诊疗提供一个新思路。为了提高肿瘤治疗效果，研究者将两种或以上治疗模式集合于一体，实现疗效互补、协同作用以增强抗肿瘤疗效。LuM等[25]制备多功能纳米材料AuNRs@SiO2-IR795，实现集成的PTT/PDT和荧光成像，协同PDT/PTT对体外癌细胞抑制效率显著增高。
3总结与展望
UCNP被称为具有巨大光学特性的技术奇迹，其具备的上转化荧光成像及成像性质，在生物医学领域表现出潜在的应用前景。但目前研究的大多数UCNP的发光效率低于1%，因此研制出较高发光效率的UCNP将是一项重要的任务。未来UCNP研究方向将会是如何设计多功能UCNP来构建综合实现疾病成像、诊断、治疗一体化平台。目前大多数UCNP研究仍停留在实验阶段，在UCNP正式应用于临床之前，需要对其毒性进一步研究。尽管很多研究显示UCNP在短期应用下不会对机体造成较大的毒性损伤，但其毒性非常复杂，仍未完全阐明并且其长期毒性和慢性毒性仍有待进一步研究。
作者：李丹 李响 单位：哈尔滨医科大学