茶资源在生物医学领域的应用

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1茶的主要成分

多酚物质是一类具有三元黄烷环结构的化合物，广泛存在于多种植物的果、籽、皮和叶中，发挥着重要的生物功能并调控自然生态系统中植物-凋落物-土壤循环过程的交互作用。由于这些从植物中提取的物质，早期广泛用于将动物皮转变为皮革的制革工艺中，故又名植物单宁。多酚化合物可进一步分为儿茶素（黄烷醇类）、黄酮、黄酮醇、花青素及酚醛等，它们为人类食用或饮用的茶、咖啡、水果汁、葡萄酒和蔬菜等提供芳香和涩感等风味，其所产生的对人类健康的多种积极有益效应与多酚的化学结构和化学活性紧密相关，这反应在各种多酚化合物清除自由基或与Fe3+、Cu2+、Zn2+、Cr3+等金属的络合以避免产生自由基的抗氧化性研究上，但多酚苯环上相邻2个或3个羟基的化学活性也使多酚类物质易于发生氧化作用，从而增加了多酚类物质结构的复杂性。茶叶中的多酚类物质（简称茶多酚）含量丰富，可达茶叶干重的30%。儿茶素类（Catechins）是茶多酚的主体，其组成包括表儿茶素（Epicatechin,EC），没食子儿茶素（Gallatecatechin,GC），表儿茶素没食子酸酯（Epicatechingallate,ECG）,表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechingallate,EGCG），表没食子儿茶素（Epigallocatechin,EGC）和没食子儿茶素没食子酸酯（Gallocatechingallate,GCG）等多酚化合物。鉴于其存在几何和旋光异构体以及易氧化和制茶的发酵过程中的复杂反应性，茶多酚实际是一类组成非常复杂、具有不同分子量和极性与结构差异很大的多元酚的混合物，在茶叶加工过程中氧化形成具有苯并卓酚酮结构的茶黄素类化合物以及结构更为复杂的茶红素类化合物。由于儿茶素类物质结构的复杂性和多酚的反应活性，其分离、纯化和结构的确认一直是国内外相关领域学者持续关注的研究课题；而对茶多酚化合物的生物活性相关的抗氧化性、细胞分子生物学以及基于肿瘤动物模型开展的抑制癌症发生等方面的研究，更为茶的多种健康有益效应提供了科学依据。

2茶的健康有益效应

作为一种历史悠久的饮品，茶的健康有益效应受到广泛的关注，并逐渐被赋予科学的内涵。事实上，已有研究揭示，食用茶多酚或饮用茶水后，在血液和尿液中可检测到与摄取量关联的多酚或代谢物的浓度。目前，国内外已开展了大量的流行病调查统计研究，丰富的资料显示饮茶具有多种健康有益效应，这些健康有益效应不仅吸引了广泛的基础生物医学研究，而且相关基于茶水或其主要健康有益组分开展的细胞和动物实验为进一步认识茶的健康有益效应提供了科学依据，并推动了茶资源在生物医学上的应用研究。

2.1癌症的预防

迄今为止，相关的细胞和动物实验都证实：茶叶及其提取物均具有防癌抗癌的功效。癌症需要蛋白水解酶以侵入细胞并形成转移，而这些酶中最关键的就是尿激酶（Urokinase,uPA），uPA能降解细胞外基质，激活多种基质金属蛋白酶，引发肿瘤细胞的侵袭、扩散和转移,在恶性肿瘤的侵袭转移过程中发挥着极其重要的作用。一般而言，uPA在多种恶性肿瘤中均呈高表达。小鼠动物实验的研究揭示,抑制uPA的表达可以减少癌症小鼠的肿瘤尺寸，乃至使癌症小鼠完全痊愈，如阿米洛利就是一种尿激酶的有效抑制剂，但其使用伴随有毒副作用；对比的实验数据也证明，茶多酚尤其是茶多酚中的EGCG能通过抑制酶的活性和阻断信号传导通路，可有效阻止肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，进而可抑制肿瘤细胞的侵袭、血管化发展和转移，因此，虽然EGCG相比阿米洛利对uPA的抑制作用要低，但其无毒副作用，加大其用量或提升其生物利用度，有望产生积极的预防或治疗效果。目前，茶资源在口腔癌症的预防上已取得积极的进展，Tsao等的研究揭示,绿茶提取物可通过阻止血管生成，产生抑制口腔癌前病变的效果,并且这一效应具有与绿茶提取物使用剂量呈依赖关系。

2.2心血管疾病的预防

除了具有防癌抗癌的功效之外，茶中的有效成分还具有预防心血管疾病的功效。2013年美国营养学会《美国临床营养》杂志发表了“饮茶与心血管疾病风险”的文献分析文章，这篇涉及57篇文献的分析结果表明饮茶有助于降低中风等心血管疾病的发生。绿茶中的主要多酚化合物儿茶素，是通过多种机制来发挥血管的保护作用，主要包括抗氧化、抗高血压、抗炎、抗增殖、抗血栓以及降脂作用。有研究表明每天喝1~2杯红茶可抑制由铜离子诱发的低密度脂蛋白（LDL）的氧化，而饮用绿茶可以增加生育酚和β胡萝卜素的浓度，从而抑制巨噬细胞介导的LDL的氧化，均可降低患动脉粥样硬化的危险性。Raederstorff等采用高脂饮食喂养Wistar大鼠，研究了EGCG对大鼠血脂水平的影响，结果表明用含1％EGCG的饮食喂养的大鼠，其TC和LDL水平显著降低，而血浆中甘油三酯以及高密度脂蛋白（HDL）水平却没有显著性改变。Inami等在40名健康志愿者的身上就儿茶素对血浆中氧化修饰的LDL的影响进行了研究，4周后发现儿茶素组中氧化修饰的LDL水平明显降低。冯磊光等对100例高血脂症及血液流变学异常的患者进行了研究，患者服用茶色素1个月后，其血液的血浆黏度、低切黏度和纤维蛋白原都明显降低。同时，儿茶素可以抑制二磷酸腺苷、提高卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶（LCAT）的活性和HDL水平，调节脂蛋白和载脂蛋白水平，加速胆固醇代谢以及促进胆固醇排泄来调节总胆固醇代谢等，同时可以降血脂。这些研究结果都表明茶及其有效成分对血管功能有着广泛的健康有益效应。

2.3结石的预防

结石是人体病理性矿化导致的一种常见疾病，饮茶对结石的预防具有积极的效果。1998年发表在《AnnalsofinternalMedicine》的研究报道称，在81093个年龄40~86岁的女士自愿者中，每天饮用一杯茶水，得结石病的风险下降了8%；而男士得结石病的几率更下降到14%。2006年在《JournalofEndourology》杂志发表了题为“绿茶对尿道结石形成的影响：体内和体外实验研究”，分别采用NRK-52E细胞培养和小鼠动物实验评价了草酸盐的毒性以及不同浓度茶主要健康有益组分EGCG的抗草酸毒性和饮用绿茶对小鼠形成肾结石的影响。研究结果表明，茶的EGCG可抑制草酸盐产生的细胞毒性，小鼠喂食绿茶后，可抑制草酸引发产生自由基，降低尿中草酸的排泄以及γ-谷氨酰转肽酶和N-乙酰氨基的活性，产生抑制尿道结石的效果。人体结石是一种病理性矿化形成的钙盐，其矿物质相中70％～80％的组成为草酸钙盐，其中能聚集长大形成结石的草酸钙主要是一水草酸钙。二水草酸钙与细胞上皮组织的粘附性差，常随排尿而排出体外。由于茶叶含有草酸，故一般认为茶为结石患者的禁忌物，但上述流行病学调查结果以及细胞和动物实验结果均表明，饮茶具有抑制结石形成的功效。2010年发表的绿茶提取物调控草酸钙结晶的研究论文，从结晶学的角度阐述了绿茶抑制人体结石形成的原因，受到了学界和社会的广泛关注。

2.4茶的其他有益效应

Wang等研究绿茶中的儿茶素对身体多部位的影响，其研究结果表明：每天饮用低咖啡因、高儿茶素含量的绿茶（500~900毫克绿茶儿茶素），坚持90天可产生积极的减肥效果。文献报道茶的健康有益效应非常广泛，如茶多酚可以降低心脏疾病的发生。除此之外，茶黄素等有效成分还具有抗菌消炎等作用，在口腔保健以及预防骨质疏松等方面也有很大的价值。

3茶资源的应用

基于茶的健康有益效应和多酚类物质的化学活性，在茶深加工的基础上，全价值利用茶资源受到了广泛的关注。当前，茶资源在传统轻化工领域的应用正不断得以拓展，而其在健康、生物医学和新材料等领域的研究将有望革命性地提升茶资源的价值，相关方向主要包括：基于茶健康有效成分的各类保健品、药物、辅助增强高效药物智能载体、组织修复用生物材料、生物传感器以及纳米功能材料和环境净化新材料等。

3.1轻化工和健康领域

茶的深加工促进了茶产品的多样化发展，目前已经形成了包括固态速溶茶、浓缩茶汁、茶糖果和茶糕点等产品。拓展茶资源在轻化工和健康领域的应用，涉及对茶功能成分的提取，如茶多酚、茶黄素、茶褐素、茶氨酸和茶多糖等，形成相应的精加工产品体系，以推动茶资源在食品抗氧化剂、食品功能助推剂和化妆品等方面的应用。其中，茶多酚有抗氧化、抑制和杀灭细菌等作用，在传统轻化工领域的应用较为广泛，如可将其用于水果和蔬菜保鲜，饮料、糕点及乳制品的生产，防止化妆品变质，延长使用时间，解除重金属毒害等；形成的茶保健产品包括茶多酚胶囊、减肥胶囊、解酒胶囊等。针对茶多酚如EGCG抗氧化剂虽有优异的抗氧化能力，但存在脂溶性较差、生物利用度低的不足，相关的改性修饰及应用研究正发展成为利用茶资源的一个重要方向。如冯博文等对比研究了EGCG脂质体与目前食用油脂中常用的叔丁基对苯二酚（TBHQ）合成氧化剂对葵花籽油氧化稳定性的影响，氧化稳定指数法评价结果显示，加入EGCG脂质体在一定程度上可提升葵花籽油的氧化稳定性，在葵花籽油中加入含量为200mg/kgEGCG的脂质体可获得加入100mg/kgTBHQ的抗氧化效果。该研究表明，采用天然的茶多酚抗氧化剂，可增强葵花籽油的抗氧化性能，延长其货架期和储藏时间。

3.2生物医用领域

茶资源在生物医用领域有着广泛的应用前景，尤其是近年来，基于茶多酚的生物医学研究呈现出蓬勃发展的趋势，其相关方向具体涉及深化对茶健康有益功效的认识、茶功能组分的高纯提取以及对茶组分的有效功能应用和通过绿色加工技术获得的高技术生物医用制品等。茶多酚的药用尤其是抑癌和抗癌受到持续的关注。2009年有关绿茶提取物预防口腔癌症的研究表明，绿茶提取物（GTE）可以有效的预防口腔癌症，而以绿茶提取物作为抗癌前药的药物研发已进入II期临床试验阶段，并取得了积极的效果。2014年最新发表的论文报道了采用茶多酚提取物辅助增强抗癌药物的研究工作，将EGCG与抗乳腺癌的蛋白类药物赫赛汀（Herceptin）复合，再经聚乙二醇修饰，形成纳米载药胶束。细胞实验和动物实验结果表明，相比单纯的蛋白抗癌药物，由EGCG构建的纳米载药胶束具有更好的抗癌效果，在上述采用EGCG与Herceptin组装形成载药胶束的过程中，EGCG实际上是一种EGCG的寡聚物。事实上，在2013年就已有研究论文报道，借助茶多酚的氧化偶联自聚，组装形成表面孔结构丰富的环境响应性功能球，形成的中空球可广泛用于生物染料和抗癌药物等客体分子的智能输送等。在这些抗癌药物载体的研究中，茶多酚自身的抗癌前药功效，都受到了相应的重视。可以预料这些前沿的研究，将进一步推动茶资源在生物制药和靶向抗癌载体方面的应用。随着社会进入老年化时代，骨质疏松症将会是影响人类生活质量的一种常见疾病。正常状态下，人体骨骼中的成骨细胞和破骨细胞的活动处于平衡状态，进入老年后，破骨细胞的功能趋于活跃，这将导致骨骼变脆、骨骼量减少，引发骨质疏松症。2015年最新发表的采用骨质疏松症动物模型的研究揭示，茶黄素具有抑制破骨细胞的功能，可有效改善动物的骨质疏松症状。此外，调控人体结石的主要成份草酸钙的体外结晶学研究也揭示，茶多酚可抑制一水草酸钙的形成，所以茶具有预防结石形成的功效。以上涉及骨质疏松症和结石形成的研究将有望利用茶资源开发出相关的健康用品和治疗药物，获得预防乃至治疗人体病理性矿化关联的疾病效果。针对茶的功能组分，构建适宜的载体材料，以提高茶多酚的生物利用度，对于实现茶组分的功能效应具有重要的价值。这类茶多酚载体材料一般采用具有良好生物相容性的医用高分子和无机材料来构建，如2008年发表的论文就报道了一类茶多酚钙基无机载体材料的制备，该研究采用双喷嘴技术，对钙盐溶液和含有茶提取物的碳酸盐或磷酸盐溶液进行混合成粒，形成载有茶多酚的载体材料，实现了对多类茶多酚单体较高的包封率。此外，当前发展新型的生物功能材料的研究，也是利用茶资源的另一个热点方向。Fei等利用茶多酚组装获得具有核壳结构的纳米材料，通过选择采用不同的金属元素，可获得不同波段的自发光功能，可应用于生物影像和输送客体物质等；2012年发表的研究报道了一种尺寸可控的、在低pH值下稳定性极佳的EGCG纳米金颗粒，这些纳米粒子作为抗癌药物载体可增强药物的抗肿瘤活性，尤其适合应用于胃肠环境。

3.3其他材料领域

利用茶多酚的化学特性，发展绿色的化学合成方法制备功能材料，进一步展示了对茶资源的全价值应用。Nadagouda等报道了在室温下用茶提取物高效合成贵金属纳米粒子的研究，所得到的银和钯等纳米粒子的粒径仅为20~60nm，该技术不涉及使用表面活性剂、封端剂或有机模板等化学物质，方法简单、环保、高效，也适宜于制备其他如金和铂等贵重金属纳米粒子。上述方法是利用多酚物质的还原特性来高效合成金属纳米粒子，而利用其抗氧化性还可以获得新型的高效传感器，如结合茶EGCG的抗氧化性和单壁碳纳米管（SWNT）独特的电响应特性，就可构建出具有对活性氧响应的SWNT/EGCG复合材料，该类复合材料可潜在用作化学和生物传感器。此外，由茶提取物组装构建的多酚球，表面孔结构丰富，预计在环境治理、空气净化以及作为化工填料方面均有着良好的应用前景。

4展望

茶是一种人类长期饮用的健康饮品，茶的儿茶素类多酚物质的生物学效应以及对人体产生的积极有益效应已经过几千年饮用历史的验证，非当前研发一种生物材料或药物短短几年或几十年涉及基础、临床前和临床使用的时间可比拟。国内众多专注茶业的研究机构在提升我国茶质量、推动茶这一健康饮品的使用、深入研究茶多酚及其各类氧化衍生物并揭示其基础生物医学效应、乃至纯化和应用茶多酚等方面都做了长期和系统的工作，在茶多酚纯化、衍生物结构确认和流行病理学研究上所取得的成就受到国际学术界的广泛认可。随着当前对儿茶素类植物多酚研究的深入、现代分离纯化分析水平的进步以及人工合成多酚化合物的发展，可以预见在不久的将来，基于儿茶素类植物多酚化合物的健康品、生物药物和生物医学材料的研究会取得突破性的进展。茶是一种再生植物，我国是茶的发源地、消费大国，也是提取茶多酚原料的出口大国，因此，利用天然可再生的茶多酚开展健康关联保健品、药物和生物材料的研究，具有重要的意义和价值。

作者：张怀英 任肖湘 马晓敏 李旭东 单位：国家生物医学材料工程技术研究中心 四川大学生物材料工程研究中心