普鲁士蓝纳米粒子在生物医学治疗中的应用

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摘要：随着生物医学诊断和治疗的持续深入研究，出现了多种医学诊断和治疗新方法，为人类的健康提供了更大的保证，其中纳米生物技术在生物医学诊断和治疗中的应用日益增多，基于纳米技术，开发传统材料的生物医学新应用成为了人们的研究热点。普鲁士蓝是一种历史悠久的蓝色染料，其制备过程简单、绿色、成本低，化学结构稳定，具有优良的物理、化学、光学以及磁性等性能，已经在许多领域得到了广泛的应用。近年来，普鲁士蓝开始在生物医学诊断和治疗领域中崭露头角，它已经成功的被开发为新型的核磁共振造影剂和光声成像造影剂，并且在药物输送系统和光热治疗等领域也开始占有一席之地，开发基于纳米技术的普鲁士蓝的生物医学应用已经成为极具吸引力的研究方向。本文对普鲁士蓝在生物医学诊断和治疗中的应用及进展进行综述。

关键词：普鲁士蓝；生物医学诊断；生物医学治疗；纳米生物技术

前言

为了保障人类的健康和提高人们的生活质量，生物医学诊断和治疗学科自创立开始便成为了人类永恒的研究课题，在过去的50年里，纳米技术的发展开始逐渐对生物医学诊断和治疗领域产生影响，基于纳米技术，开发传统材料的生物医学新功能已经成为了国内外学者的研究热点[1,2]。然而，现有的金纳米材料[3,4]、碳纳米管[5]和石墨烯等[6]生物医学诊断和治疗制剂要么成本高、要么制备过程复杂，又或生物安全性缺乏保证，大大制约了生物医学诊断和治疗学科的发展。普鲁士蓝是18世纪德国人发现的一种蓝色染料，具有优良的光物理、电光学以及磁性等性能，已经在许多领域得到了广泛的应用[7-10]。普鲁士蓝制备过程简单、绿色，反应条件温和，成本低，表面容易修饰，化学结构稳定，更是一种治疗放射性中毒的临床用药[11]，是医院常规储备药物之一，已得到美国食品及药物管理局的认证[12,13]。因此，开发普鲁士蓝在生物医学诊断和治疗领域的应用将有利于解决现有诊疗制剂生物安全性得不到保证且价格昂贵等生物医学难题，具巨大的科研价值和应用价值。本文将对普鲁士蓝纳米粒子在生物医学诊断和治疗中的应用和研究进展进行综述。

1普鲁士蓝纳米粒子在生物医学诊断中的应用

1.1普鲁士蓝纳米粒子作为核磁共振造影剂

核磁共振成像（NuclearMagneticResonanceImaging，NMRI）是一种通过检测机体不同部位水质子在外加磁场作用下弛豫行为的差别进而进行成像的成像模式[14,15]。核磁共振成像能够高分辨地对物体内部结构进行成像，因此在物理化学、生物医学等方面得到了广泛的应用，而在实际的诊断过程中往往需要使用核磁共振造影剂来增强核磁共振成像效果。Shokouhimehr等人在2009年首次证明了普鲁士蓝纳米粒子可以作为一种T1核磁造影剂[12]。其文章中指出，普鲁士蓝结构中和碳原子结合的Fe2+具有较低的自旋（S=0），而和氮原子结合的Fe3+具有较高的自旋（S=5/2），从而普鲁士蓝具有能够减少体系水中氢核纵向弛豫时间（T1）的能力。实验结果表明，在500MHz（11.7T）的磁场作用下，1.7mM的普鲁士蓝纳米粒子具有明显的核磁成像效果，同时其团队还对普鲁士蓝的吞噬性和细胞毒性进行验证，实验结果表明普鲁士蓝通过胞吞作用进入细胞，不具有明显毒性，生物安全性可靠。随后Shokouhimehr等人利用普鲁士蓝纳米粒子开发出了具有T1核磁造影功能和小分子载体功能[13]双功能的纳米平台。研究人员证明，普鲁士蓝纳米粒子能将负载在其表面的一种名为德克萨斯红(TexasRedC5)的小分子成功转运至细胞内部，而普鲁士蓝纳米粒子依旧保持了其良好的T1核磁造影功能。Song等人在2013年以一种具有类沸石结构的胶状普鲁士蓝纳米粒子为纳米支架，以离子交换的方法使Gd(III)离子和叶酸分子成功嫁接到普鲁士蓝纳米粒子的表面，合成了了一种具有癌症生物靶向性的T1核磁造影剂[16]。此种核磁造影剂的T1弛豫率增高到惊人的23.9mM-1S-1，具有非常好的核磁造影功能，能以极低的浓度使小鼠体内的卵巢瘤产生清晰的核磁共振图像；而其表面的叶酸分子则保证了靶向肿瘤细胞的高效性。其课题组也对该核磁造影剂的稳定性和生物安全性进行了研究，证明该造影剂性质稳定，生物安全性较高，具有非常良好的临床应用前景。

1.2普鲁士蓝纳米粒子作为光声成像造影剂

光声成像（photoacoustictomography，PAT）是利用生物组织吸收短激光脉冲后产生的超声波效应进行声学显影的新型成像模式[17]。由于其具有高空间分辨率和无创性等优点，成为了近年来人们关注的热点，尤其是在脑结构及功能成像，乳腺癌成像和肿瘤血管检测等领域[18,19]。由于机体内源性生色团对激光固有的低吸收会导致深层组织成像的低信号效应，因此优良的光声成像造影剂是确保高质量光声成像的必要条件[20-22]。本课题组的Liang等人在2013年成功将普鲁士蓝纳米粒子开发为一种新型的光声成像造影剂[23]，其继承了普鲁士蓝本纳米粒子粒径可控、结构稳定、成本低和生物安全性高等优点，又具有非常良好的光声成像效果。实验显示，普鲁士蓝纳米粒子在765nm处具有非常明显的光声效应，在2.25MHz超声换能器的检测下，60μg/mL的普鲁士蓝纳米粒子能够成功的透过4.3cm的鸡胸肌肉进行高质量成像。课题组还对小鼠的脑部进行了对比成像，发现小鼠在注射20mg/kg的普鲁士蓝纳米粒子5分钟后光声成像效果明显增强，成像质量远远高于未注射造影剂的对照组。最后其团队还对普鲁士蓝的生物安全性进行了验证，发现成像30天后的实验组小鼠的心、肝、脾、肺和肾等组织的切片无明显损伤，再次证明了普鲁士蓝纳米粒子高生物安全性的特性。

2普鲁士蓝纳米粒子在生物医学治疗中的应用

2.1普鲁士蓝纳米粒子在药物输送系统中的应用

Wang等人在2013年以普鲁士蓝纳米粒子为载体，成功将DNA药物递送到前列腺癌细胞中，进而进行癌症的基因治疗[24]。其文章中表明普鲁士蓝纳米粒子作为基因载体具有价格低廉、制备简单、粒径可控、生物安全性高和可降解等优点，通过共价结合的方法可以在普鲁士蓝纳米载体上负载大量的DNA药物，进而通过细胞内吞将药物递送到癌症细胞中，实现癌症的基因治疗。文章中的共聚焦实验表明普鲁士蓝负载的DNA药物能够顺利进入癌症细胞并实现癌症的基因治疗，而没有载体负载的DNA药物几乎不能进入癌症细胞，达不到治疗的目的。其文章中还比较了不同载体负载DNA药物后的基因治疗效果，由于普鲁士蓝纳米载体负载量高，递送效率高，所以治疗效果远好于其他药物载体，表明了普鲁士蓝纳米粒子作为药物载体的必要性和高效性。

2.2普鲁士蓝纳米粒子在光热治疗中的应用

光热治疗(photothermaltherapy，PTT)是一种通过光热转换剂将光能转化为热能进而使肿瘤组织达到一定温度并死亡的新型癌症治疗方法[27-29]。和传统癌症治疗方法相比，光热治疗具有显著的微创性和靶向性，近年来成为了人们关注和研究的焦点。光热转换剂决定着光热治疗是否能够靶向并高效地热切除肿瘤细胞，是光热治疗推广应用的核心因素。本课题组的Fu等人[30]首次将普鲁士蓝这种古老的染料开发为一种新型的光热转换剂，和传统的金纳米棒、金纳米壳，碳纳米管和石墨烯等传统光热材料相比，普鲁士蓝具有制备简单、绿色、成本低和生物安全性高等优点。文章中指出通过简单的水热共沉淀法，能制备出立方体状的、粒径在42nm左右的普鲁士蓝纳米粒子，并发现这种普鲁士蓝纳米粒子具有很好的光热转换效率。浓度为0.5mg/mL的普鲁士蓝溶液在被808nm激光照射10min的过程中温度升高速度较快，最高温度达60℃，且在被照射的第3min左右，温度即升至43℃，完全达到了光热杀死肿瘤细胞的温度临界值（42℃），具有非常明显的光热治疗效果。值得一提的是普鲁士蓝纳米粒子光热转换机制为能级跃迁，其光热稳定性高，可多次反复利用，解决了很多传统光热材料的难题。3小结及展望近年来，纳米生物技术已经对生物医学诊断和治疗领域产生了深远的影响，基于纳米材料的生物医学诊断和治疗技术已经成为了新的研究热点。普鲁士蓝作为一种古老的蓝色染料，在生物医学诊断和治疗的应用中体现出了卓越的性质，克服了许多传统诊疗制剂制备复杂、价格昂贵和生物安全性低的缺点。

综上所述，基于纳米技术的普鲁士蓝应用项目极具前景，普鲁士蓝纳米粒子的相关研究极具重要意义。目前普鲁士蓝在生物医学诊断和治疗中的应用的研究仍处于初级阶段，普鲁士蓝作为一种无机材料不能自主靶向诊疗部位，因此对普鲁士蓝进行分子靶向或抗体靶向的生物修饰以实现诊断和治疗的定点化、准确化和诊疗一体化将是未来普鲁士蓝在生物医学诊断和治疗中应用的主要研究方向。随着科学的进步，这些问题都将逐步得到解决，具有诊断和治疗功能的多功能普鲁士蓝制剂将会对生物医学诊断和治疗领域产生深远的影响。

作者：刘伟 胡乐婧 林丽 刘爱龙 冯珊珊 单位：哈尔滨工业大学生命科学与技术学院