逆合成分析模式药物化学实验教学改革

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摘要：针对目前药物化学实验均为验证性实验，不利于培养学生创新能力的现状，本文提出开展基于逆合成分析模式的药物化学设计性实验教学。以科研思维的逆合成分析为导向，通过检索资料了解科学前沿进展，以团队模式设计实验方案并自主完成实验、撰写实验报告、发表研究论文以及申请专利。这种实验教学模式，有利于培养综合型的、具有较高科研素质的创新型药学人才。

关键词：逆合成分析模式；药物化学；实验教学；肉桂酸的合成；科研思维

药物化学是药学类专业（如药理学、药剂学、临床药学等专业）的一门重要的专业课程，是使学生了解药物的合成、药物化学性质、新药的创制发明以及药物分子在生物体内作用机制的一门综合性学科，在药学教育中占有极为重要的地位[1-3]。药物化学也是一门实践性很强的学科[4]。药物化学实验教学将药学和有机化学以及天然药物化学等学科的知识有机结合起来，对学生知识结构的形成以及创新能力的培养有着重要作用[5-6]。因此，药物化学实验不仅是药物化学理论教学的重要补充，更是提高学生综合素质、培养学生创新能力的重要途径和方法[7]。

1药物化学实验教学现状与改革的迫切性

我校药物化学实验教学共有40学时。开设有“肉桂酸的合成”“阿司匹林的合成”等4个实验项目[8]。所开设的实验均为教材上的验证性实验，对巩固理论知识和提高操作能力起到了重要作用。但是由于都是验证性实验，实验内容比较陈旧，所用方法和仪器落后，已经不能适应当前实验教学的要求以及药物化学学科和行业发展[9]。而且在实验课上，学生作为学习的主体，被动接受前人已有知识，消极验证前人总结出来的规律，降低了其学习兴趣，不利于培养学生的批判性思维、发散思维和创新精神，也不能真正提高学生解决实际问题能力[10]。例如，药物化学实验课程中开设的“肉桂酸的合成”验证性实验，肉桂酸是生产冠心病药物“心可安”的重要中间体[11]，教材上是通过苯甲酸与醋酸酐在碳酸钾的作用下发生Perkin反应来制备肉桂酸。学生完全按照书本上的实验流程进行实验操作，虽然可以起到一些巩固理论知识和提高实验操作能力的作用，但是单纯地、机械地重复书本上的一系列实验操作，难以调动学生的学习兴趣，发挥他们的主观能动性。实验所采用的Perkin反应是1868年由英国科学家WilliamHenryPerkin发现的芳香醛在强碱弱酸盐的作用下与有机酸酐进行的缩合反应。众所周知，从20世纪70年代起，有机化学与药物合成化学得到了迅猛的发展，特别是过渡金属催化的偶联反应的发现，极大地提高了许多小分子药物的合成效率，且有效减少了“三废”（废水、废渣、废气）的产生。过渡金属催化的偶联反应比如Heck反应等，可以在过渡金属催化作用下，在相对温和的反应条件下，实现以往不能实现的众多新的类型的反应，大大地拓展了有机合成以及药物合成反应的范围[12]。偶联反应在合成中的重要应用，为化学家提供了一款精致的工具来合成复杂的有机分子。这一成果被广泛应用于制药和先进材料制造等领域，2010年的诺贝尔化学奖被授予RichardF.Heck、Ei-ichiNegishi和AkiraSuzuki三位科学家，以奖励他们在偶联反应中做出的杰出贡献。而这些现代的药物合成方法在我们的药物化学实验中完全没有涉及，这是非常不利于学生知识面的拓展，也不利于对其综合能力的培养。而且在这个实验中还存在着与当今全世界所倡导的“绿色制药”“原子经济性”以及“环境可持续发展”等现代制药理念[13]相违背的问题：（1）通过苯甲酸与醋酸酐的Perkin反应合成肉桂酸（见图1），反应只有40%～50%的收率，反应效率极为低下，造成原料的浪费，提高了生产成本。（2）在反应中用到大量的醋酸酐为原料。醋酸酐腐蚀性强，且是易制。（3）反应采用120℃的高温加热，存在实验室安全隐患。（4）反应产生大量的乙酸废弃物，严重污染了环境。（5）大量苯甲酸未能转化为产物，也没有办法回收处理，导致资源的浪费以及环境尤其是水源的污染。其他的几个药物化学实验同样存在类似的问题。目前药物化学实验课教学方式滞后，与培养学生创新能力的目标相距甚远，并且药学院系面临用人单位对于创新型人才需求的压力，迫切需要进行药物化学实验教学改革，建立以培养学生创新能力为核心的药物化学实验教学方法，以适应当前的药学人才培养和药物化学学科发展的要求。

2逆合成分析模式的药物化学实验教学改革探索

逆合成分析模式的药物化学实验教学改革探索，可以先尝试从实验步骤相对简单的实验“肉桂酸的合成”入手。在设计性实验中，我们要充分发挥学生的主观能动性。在实验前准备中，让学生自主查资料，通过逆合成这一药物实验的常用方法推导反应式以及原料，设计合成路线，撰写实验方案，对实验中的反应条件进行预判，对难度大、可能存在安全隐患的部分要有充分的准备，制定相应的解决办法，准备实验器材，清洗仪器、干燥药品等；在实验过程中，通过学生自主设计全新的合成方案，完成实验探索；实验结束后，学生整理实验数据，撰写研究报告，发表研究性论文。具体实施方案如下。

2.1文献调研

以小组为单位，组建模拟科研团队，首先对课题背景进行深入调研。运用常用的文献检索工具如百度学术、中国知网、googlescholar等进行检索，并下载相关文献，提取重要信息，如肉桂酸的理化性质、在医药工业上的用途以及肉桂酸当前的合成工艺报道。总结和归纳所获得的信息，分析评价当前合成工艺中的优缺点。

2.2实验方案设计

采用科研模式的逆合成分析方法，倒推反应式和原料。以这种科研的发散思维设计药物新的合成工艺。指导学生通过检索工具scifinder、reaxys、pubmed等检索肉桂酸相关的合成方法，以小组为团队提出参考方案。进行逆合成分析，比如根据肉桂酸的结构进行逆合成分析，可以切断碳碳双键，通过Witting反应，倒推至原料苯甲醛。也可以从苯环与双键相连接处，经Heck反应倒推至原料卤代苯及乙烯酸。以Heck反应为例，学生需要检索反应底物卤代苯，包括碘苯或者溴苯；反应原料乙烯酸或者是乙烯酸叔丁酯；催化剂包括钯物种或者镍物种等；溶剂包括四氢呋喃、水等。参考相关文献，设计合理可行的实验方案。以小组为单位设计新的反应路线，并进行答辩，综合评价设计方案，得到可行的实验方案（见图2、图3）。

2.3以小组为研究团队完成设计性实验

以小组为研究团队，进行分工与协作。准备实验器材，搭建反应装置，完成实验流程。期间观察现象并做好实验记录。要求严格按照实验记录原始数据以及观测到的反应现象。

2.4优化实验条件

对实验操作、反应条件以及纯化方法等进行探索，使反应条件更加温和，符合绿色制药的要求，并提高产率与产物的纯度。通过核磁共振、高分辨质谱、红外光谱等鉴定中间体以及终产物的结构。

2.5撰写实验报告

按照科研报告的要求书写实验报告，以严谨求实的科学态度进行现象分析、数据处理、得出结论。并对反应的机理进行科学的探讨，以期发现新的反应途径和适合工业化的绿色合成方法。最后撰写出完整的实验分析报告。

2.6撰写和发表研究性的学术论文及申请专利

学习并撰写学术论文，将有创新性、有学术价值的工作总结后发表到国内外药物化学核心期刊上。撰写学术论文，特别是用英文撰写研究论文，需要具备良好的理论基础与英语写作能力。学生通过学术论文的写作，培养专业素养，提高学习积极性以及科研兴趣。鼓励学生申请专利。对一些实验装置的改进，可以鼓励他们申请实用新型专利。对于实验方法的改进，可以申请发明专利。通过这一训练，使学生对知识产权和制药工业生产现状有更加深刻的认识。

3结论

将科研模式的逆合成分析方法引进药物化学实验教学，有利于培养学生发散思维和创新能力。通过基于科研创新模式的药物化学实验教学改革，巩固学生理论基础，提高实验技能，提升科研素质和科技创新能力，为大学生创新项目和毕业实习打好理论与实践基础，为培养新时期的创新型药学人才提供有力保障。

作者：刘培均 单位：遵义医科大学药学院