抗心力衰竭药物研究进展

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【摘要】心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，联合应用传统的抗心力衰竭药物治疗后仍有部分患者心功能与生活质量未得到改善，病情不断恶化。心力衰竭的治疗需要新药物的加入。本文从作用机制、临床研究、指南建议等方面，就新型抗心力衰竭药:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂进行阐述。

【关键词】心力衰竭;可溶性鸟苷酸环化酶激动剂;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

心力衰竭指由于心脏的收缩和/或舒张功能障碍，不能将静脉回心血液充分排出，导致静脉循环淤血，动脉循环血流灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。根据《中国心血管病报告2018》［1］推测，我国现有心血管病患者约2.9亿，其中心力衰竭患者约450万，且患病率及死亡率仍处于上升阶段，心力衰竭已成为我国重大公共卫生问题。临床常用的抗心力衰竭药物有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类药物等，但联合应用传统的抗心力衰竭药物治疗后，仍有部分患者的心功能与生活质量不能达到理想状态，病情不断恶化。因此，新型抗心力衰竭药物的研发尤为重要。本文就已在临床使用和正在研发的新型抗心力衰竭药物的研究进展进行综述。

1可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂

1．1作用机制

鸟苷酸环化酶是广泛分布的信号转导酶，在各种细胞因素刺激下，将三磷酸鸟苷转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。鸟苷酸环化酶在细胞内以颗粒型鸟苷酸环化酶和sGC两种形式存在［2］。与作为心房和B、C型钠尿肽受体的颗粒型鸟苷酸环化酶不同，sGC主要存在于血管平滑肌细胞和血小板中，属于气体配体的受体，其配体包括一氧化氮和一氧化碳［3］。研究表明，sGC介导产生的cGMP是诸多生理过程的重要调节器，可调节平滑肌的松弛与收缩，对心血管的生理功能至关重要［4］。心力衰竭患者一氧化氮-sGC-cGMP信号传导途径受损可降低sGC对内源性一氧化氮敏感度及sGC的生物利用度。目前涉及使用含有机硝酸盐和其他一氧化氮给药的治疗方法存在局限性，包括一氧化氮与各种生物分子的非特异性相互作用及长时间给药后产生耐受性。因此，以非独立方式激活sGC的化合物可能具有相当大的治疗优势。利奥西呱和维利西呱是sGC激动剂的代表药物，二者在一氧化氮缺乏的条件下也能增加cGMP的表达［5］。利奥西呱是首个sGC激动剂，在肺动脉高压的治疗中被研发出来，现被用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压。维利西呱是第一个被开发用于治疗慢性心力衰竭恶化患者的口服sGC激动剂，有增加cGMP表达的双重机制:通过一个独立于一氧化氮的结合位点直接刺激sGC，也可以通过稳定一氧化氮与sGC结合位点，增加sGC对内源性一氧化氮的敏感度［6］。

1．2临床研究

维利西呱于2016年9月开始国际多中心Ⅲ期临床随机对照试验(VICTORIA试验)，评估维利西呱对左心室射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)患者因心血管事件致死或心力衰竭住院等复合终点事件首次出现时间的影响［7］。美国心脏病学会2020年会/世界心脏病学大会在当地时间2020年3月28日虚拟会议上公布了VICTORIA试验的最新进展，共纳入5050例左心室射血分数＜45%的心力衰竭患者，随机分为维利西呱组(2526例)和安慰剂组(2524例)，平均试验周期为10．8个月［8］，试验结果显示，维利西呱组患者全因死亡或因心力衰竭住院的复合终点事件发生率低于安慰剂组(37．9%比40．9%，P＜0．05)，维利西呱组和安慰剂组分别有9．1%和7．9%的患者出现症状性低血压，4．0%和3.5%的患者出现晕厥，差异均无统计学意义(P=0．12、0.30)。在高危心力衰竭患者中，接受维利西呱治疗的患者因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的发生率低于接受安慰剂治疗的患者，并且显示出有效性和安全性。

2钠-葡萄糖协同转运蛋白

2(SGLT-2)抑制剂2型糖尿病可增加心力衰竭的患病风险，当2种疾病并存时，患者预期寿命降低的风险增加。传统的降糖药物如磺脲类、格列奈类、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂及胰岛素目前并未被证实具有心脏保护功能，噻唑烷二酮类更可能引起水肿、体质量增加并且有可能增加心力衰竭和骨折风险。

2．1作用机制

SGLT-2抑制剂是一种独立于胰岛素作用机制外的新型口服降糖药物。SGLT是一类在近曲小管和小肠黏膜发现的转运蛋白家族，SGLT家族共有12个成员，SGLT-2是其中重要的一类。SGLT-2受体主要分布于近曲小管中，这些受体负责90%～95%葡萄糖的重吸收。在糖尿病患者中，由于SGLT-2受体上调，葡萄糖的重吸收进一步增加。SGLT-2抑制剂可以通过抑制近曲小管上的SGLT-2受体，减少原尿中葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，达到降低血液中葡萄糖含量的目的［9］。除具备调节血糖的作用外，SGLT-2抑制剂可减轻酮症，增加血细胞比容，并发挥抗肥大、抗纤维化、抑制炎症反应和抗雌激素的特性［10］。SGLT-2抑制剂包括达格列净、卡格列净及恩格列净等。

2．2临床研究

Zinman等［11］对来自42个国家的7020例2型糖尿病合并心血管疾病的患者进行为期3．1年的临床观察，结果显示，恩格列净组与安慰剂组患者的心肌梗死与卒中发生率差异无统计学意义，但恩格列净组患者的心血管事件致死率、心力衰竭住院率及全因死亡率均低于安慰剂组，相对风险分别降低38%、35%及32%。Kato等［10］观察达格列净对2型糖尿病合并心血管疾病患者的预后影响，这些患者在受试前接受了良好的指南指导性药物治疗，结果表明，在心血管不良事件的预防方面，达格列净优于安慰剂。Neal等［12］整合了2个试验的数据，共10142例2型糖尿病合并心血管疾病高风险的患者，被随机分配接受卡格列净或安慰剂治疗，平均随访188．2周，最终卡格列净组患者的心血管事件致死率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中的发生率及心力衰竭住院率均低于安慰剂组，卡格列净可显著改善心力衰竭患者预后，提高生活质量。在安全性方面，SGLT-2抑制剂单独或与其他降糖药物联合使用时，低血糖风险未显著增加。有文献报道SGLT-2抑制剂可导致生殖道真菌感染、直立性低血压和正常血糖酮症酸中毒的风险增加［13］。卡格列净可增加下肢截瘫及骨折风险［14］。

2．3指南建议

2017年，加拿大心脏学会心力衰竭指南建议使用SGLT-2抑制剂预防2型糖尿病和已知心血管疾病史患者的心力衰竭事件［15］。2020年2月加拿大心脏学会/加拿大心力衰竭学会建议［16］:①合并动脉硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂(恩格列净、卡格列净和达格列净)治疗，以降低心力衰竭住院和死亡风险(强烈建议，高质量证据);②对于年龄＞50岁并伴有其他动脉硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者，推荐使用SGLT-2抑制剂，以降低心力衰竭住院风险(强烈建议，高质量证据);③对于年龄＞30岁，患2型糖尿病伴有大量蛋白尿的糖尿病肾病患者，推荐使用SGLT-2抑制剂(如卡格列净)，以降低心力衰竭住院和肾脏疾病进展的风险(强烈建议，高质量证据);④对于左心室射血分数≤40%且合并2型糖尿病的轻中度心力衰竭患者，推荐使用SGLT-2抑制剂(如达格列净)，改善症状和生活质量，降低住院风险和心血管死亡率(强烈推荐，高质量证据);⑤对于左心室射血分数≤40%但不合并2型糖尿病的轻中度心力衰竭患者，推荐使用SGLT-2抑制剂(如达格列净)，以改善症状和生活质量，降低住院风险和心血管死亡率(有条件推荐，高质量证据)。美国食品药品监督管理局于2020年5月5日批准达格列净口服片剂用于治疗纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF［17］。

3血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)

目前对HFrEF患者的经典药物治疗模式是用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂进行三重神经激素阻断，但患者3年死亡率仍超过30%［18］。研究证明肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在心力衰竭的病理生理过程中起着重要的作用［19］。

3．1作用机制

沙库巴曲缬沙坦钠片是目前唯一一种已经在临床应用的ARNI，除神经激素阻断之外，可刺激反向调节系统构成一种新的治疗模式。心力衰竭患者的RAAS上调，导致钠尿肽和肾源性尿扩张素的过量表达。钠尿肽通过促进尿钠和血管舒张来对抗RAAS的反应［20］。但钠尿肽可被循环中的脑啡肽酶降解。脑啡肽酶是一种金属内肽酶，它能将多种不同的底物如钠尿肽、内皮素、P物质、缓激肽和血管紧张素Ⅰ、Ⅱ等切割成非活性片段，从而降低其血清水平。沙库巴曲缬沙坦改善心力衰竭预后的策略是通过LBQ657(沙库巴曲的活性代谢产物)抑制脑啡肽酶活性，从而抑制钠尿肽的分解，同时通过缬沙坦阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合，抑制RAAS活性［21］。

3．2临床研究

PARADIGM-HF试验［19］比较依那普利与沙库巴曲缬沙坦对NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级且射血分数≤35%的HFrEF患者的疗效，随访27个月后试验提前终止，因为与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组的主要和次要终点风险均显著降低。沙库巴曲缬沙坦组肾功能损害、高钾血症和咳嗽的发生率较低，但低血压发生率较高;沙库巴曲缬沙坦与严重血管水肿的风险增加无关;与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者因不良事件而停药的患者更少，具有良好的安全性。3．3指南建议2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南了一项Ⅰ级建议:在类似于PARADIGM-HF试验参与者的患者中用沙库巴曲缬沙坦替代血管紧张素转换酶抑制剂，对接受最佳药物治疗后仍出现NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭症状的患者，可同时使用心脏再同步治疗或植入式心律转复除颤器和ARNI［22］。

4总结与展望

综上所述，ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦钠片已经用于临床，并取得了良好的疗效;SGLT-2抑制剂已有部分药品获美国食品药品监督管理局批准用于治疗心力衰竭;sGC激动剂维利西呱正处于Ⅲ期临床试验阶段，其疗效及安全性有待临床真实世界研究的进一步验证。随着对心力衰竭病理生理机制研究的不断深入和制药技术的飞速发展，相信会有更多新型抗心力衰竭药物被研发用于抗心力衰竭的治疗。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者：李柏红 施恒荷 刘斌 单位：吉林大学第二医院心血管内科