犬心力衰竭治疗参芪益心方应用前景
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摘要：犬心力衰竭是指心脏不能泵出足够血液以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。参芪益心方由黄芪、人参、桂枝、丹参等组成，具有益气温阳、活血利水的功效，可用于治疗心力衰竭。笔者从参芪益心方治疗心力衰竭的药效研究、作用机制以及治疗犬心力衰竭的研究现状等方面进行综述，为参芪益心方在犬心力衰竭的临床应用提供参考。
关键词：心力衰竭；参芪益心方；犬；临床应用
心力衰竭又称充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF），是由各种原因引起心肌的收缩功能或舒张功能下降，心脏排血量减少，不能满足机体正常新陈代谢的一种以血液循环功能障碍为主的临床综合征，为多种心血管疾病的共同结局[1]。近些年来随着我国宠物老龄化和肥胖宠物的增多，犬CHF的发病率逐渐升高，严重影响犬的生命健康。根据临床表现和发病特点，犬CHF属于“咳喘”“水肿”“痰饮”等范畴。中医认为心力衰竭的发病机制为各种致病因素使心气、血、阴、阳失调，脏腑功能受损，导致水湿、瘀血和痰饮等病理产物的堆积而发病。犬CHF根据病因可分为六种：气血郁滞、心气虚、心阳虚、肾阳虚、气虚和阴虚、阳气崩溃[2]。其中，心气虚为CHF发病的病理基础。《素问•痿论》曰：“心主身之血脉”，心气是推动和维持血液正常运行的原动力。《灵枢•经脉》云：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流”，表明心气不足可导致血液循环不畅。目前，临床常用治疗犬心衰的药物有强心苷类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类和利尿剂等。近些年来，出现了越来越多中药治疗CHF的研究。目前有关治疗犬CHF的中药包括中药复方和中药有效成分。中药复方包括参脉注射液、参附强心胶囊、参芪益心颗粒、复心康口服液、人参强心滴丸和心乐宁浓缩液。中药有效成分包括川芎嗪、人参皂苷Rg2和淫羊藿苷[3]。参芪益心方由黄芪、人参、桂枝、丹参、白术、茯苓、淫羊藿、益母草、仙鹤草、葶苈子、甘草组成，具有益气温阳和活血利水的功效，可用于治疗心力衰竭。药理学研究表明参芪益心方可改善CHF患者的血流动力学指标和心脏相关的血液学指标以及降低的CHF患者的胰岛素抵抗，改善CHF患者的心功能，其作用机制包括抑制心肌细胞凋亡、影响心肌能量代谢、抑制心室重构和减少炎性细胞因子的产生。笔者等从参芪益心方治疗心力衰竭的作用效果、作用机制以及治疗犬心力衰竭的研究现状等方面进行综述，并分析和探讨参芪益心方在犬心力衰竭治疗上的应用前景，以期为参芪益心方在犬心力衰竭的临床应用提供一定的参考。
1参芪益心方治疗心力衰竭的药效研究
1.1对血流动力学的影响
CHF是由于心脏输出的血液不能满足全身组织代谢所致，故血流动力学的改善为评价药物作用效果的可靠指标。马晓斌等[4]发现参芪益心方可降低主动脉逆转法致大鼠CHF模型的后负荷，表现为动脉血压、左室压峰值（LVSP）、左室末期舒张压（LVEDP）和左室压最大上升速率（dp/dtmax）降低。朴春浩[5]发现参芪益心方作用于阿霉素致CHF大鼠模型，模型大鼠左室收缩末期内径（LVDs）和左室舒张末期内径（LVDd）明显降低，缩短分数（LVFS）和左室射血分数（LVEF）明显升高，表明心脏的收缩功能得以改善。刘静涛等[6]研究发现参芪益心方可改善阿霉素所致CHF模型大鼠的心脏收缩功能。临床研究也表明，参芪益心方可改善CHF患者的血流动力学，改善心功能。车启富等[7]研究表明，常规治疗联合参芪益心方治疗后，舒张早期和晚期充盈速度比值（E/A）、左室短轴缩短率和LVFS等心功能指标明显优于常规治疗组。研究[8]发现参芪益心方可改善EF正常的慢性CHF患者的左心室的收缩功能，表现为增加E/A、LVEF、左室短轴缩短率、高峰射血率和缩短高峰射血时间。
1.2对血液学指标的影响
血清NT-proBNP水平可间接反映心脏舒张末期容量负荷和心功能情况。邹国良等[9]发现参芪益心方可降低多柔比星所致CHF大鼠模型的血清NT-proBNP的含量，对治疗CHF有效。有研究[4，10]表明参芪益心方可降低慢性CHF大鼠模型的血浆血管紧张素Ⅱ的含量，改善心功能。1.3对胰岛素抵抗的影响研究表明胰岛素抵抗与CHF的严重程度有关。随心功能下降，胰岛素水平进行性升高，胰岛素敏感性指数降低[11]，故降低胰岛素抵抗可作为评估药物治疗CHF效果的指标。刘莉等[12]以阿奇霉素致CHF大鼠为模型，通过观察大鼠的空腹血糖和血清胰岛素含量，计算血清胰岛素敏感指数，发现参芪益心方可降低CHF大鼠的空腹血糖和血清胰岛素含量，提高胰岛素敏感指数，改善胰岛素抵抗，是治疗CHF的有效药物。倪保平[13]以60例LVEF降低的CHF男性患者为研究对象，发现参芪益心方可改善LVEF降低的心衰患者的胰岛素抵抗，改善患者的心功能。
2参芪益心方治疗心力衰竭的作用机制
2.1抑制细胞凋亡
心肌细胞凋亡在CHF发生发展中的作用日益受到重视，被视为CHF患者心功能恶化的关键因素，所以抑制心肌细胞凋亡已成为CHF治疗的新靶点[14]。研究表明，参芪益心方治疗CHF的机制之一就是抑制心肌细胞的凋亡。金娟等[15]以阿霉素致慢性CHF大鼠为模型，研究参芪益心方对心肌细胞凋亡指数及心肌组织Bax蛋白、Bcl-2蛋白表达的影响，发现参芪益心方可通过调控凋亡基因来抑制心肌细胞凋亡。金娟等[16]还发现参芪益心方可通过影响心衰大鼠的Caspase家族蛋白，下调心肌组织中的Caspase-3、Caspase-9mRNA及蛋白的含量来抑制心肌细胞凋亡从而改善CHF大鼠的心功能。刘静涛等[6]研究发现参芪益心方可通过抑制心肌细胞凋亡来改善阿霉素致CHF大鼠的心功能，其抑制心肌细胞凋亡的机制为促进CHF大鼠的miRNA133a表达上调，并引起Caspase-9表达下调和Bcl-2表达上调。
2.2影响心肌能量代谢
心力衰竭时，糖类和脂肪等物质代谢紊乱会引起心肌细胞能量代谢途径改变，最终导致心脏的结构和功能异常[17]。因此，研究药物对心肌细胞能量代谢的影响对治疗CHF具有重要意义。刘莉等[18]发现参芪益心方可降低空腹血糖和游离脂肪酸水平，增加ATP含量，抑制慢性CHF大鼠的心肌代谢重构。朴春浩[5]也发现参芪益心方可降低CHF大鼠血浆游离脂肪酸浓度，改善心肌能量代谢。胡鸣旭[19]以甲肾上腺素诱导的大鼠H9C2心肌细胞为心衰模型，研究发现参芪益心方对心衰细胞具有保护作用，能有效调节受损心肌细胞的能量代谢，其机制为通过抑制PPARα的表达抑制脂肪酸代谢，使受损细胞以葡萄糖氧化为主要能量来源，在耗氧相同的情况下高效合成ATP，维持心肌细胞代谢需要；还能够有效保护心肌细胞线粒体，调节受损心肌细胞能量代谢途径。邹国良等[20]研究发现参芪益心方可通过提高CHF大鼠心肌细胞线粒体内ATP、磷酸肌酸的含量，下调解耦联蛋白2的表达，影响阿霉素诱导CHF大鼠模型的心肌能量代谢来改善心功能。
2.3抑制心室重构
心室重构是CHF的进展和并发症的核心。心肌重构的严重程度与CHF病人的预后不良有关。相反，在CHF治疗期间心室重构指数的改善与存活时间密切相关[21]。研究表明，参芪益心方可通过抑制心肌重构来改善心功能。金娟等[10]通过观察参芪益心方作用于慢性CHF大鼠模型后的心肌组织形态学及超微结构变化，以及测定血浆中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的含量，发现参芪益心方可抑制心室重构，改善心肌功能，其可能的机制为降低血浆AngⅡ的水平或阻断交感神经的活性。邹国良和仲维莉[9]通过观察CHF大鼠心肌Masson染色结果和血清NT-proBNP的变化情况，发现参芪益心方可能通过减轻心肌纤维化，改善CHF大鼠心室重塑功能来改善心功能。
2.4减少炎性细胞因子
炎性细胞因子通过对心脏和外周循环的有害效应促进了CHF的疾病进展，其中包括TNF-α、IL-1β等[22]。TNF-α不但可引起心肌负性变力，还可以导致心肌重构。故减少TNF-α等炎性细胞因子的表达是治疗CHF的一个方向。金娟等[10]发现参芪益心方可降低慢性CHF大鼠血浆TNF-α水平，减少炎症因子对心肌的损害，改善CHF大鼠的心功能。
3参芪益心方治疗犬心力衰竭的研究现状
目前，关于参芪益心方治疗犬的CHF的研究或临床应用较少。胡星星等[23]通过给实验犬注射戊巴比妥钠复制犬CHF模型，以人参生脉饮和地高辛片为阳性对照药，研究参芪益心方对犬实验性CHF的影响。研究发现参芪益心方可影响急性CHF实验犬的一些血流动力学指标，升高LVSP、dp/dtmax，左室心肌收缩力增强，加强心脏收缩功能，缩短心室开始收缩的起点至左心室内压变化速率最大值的间隔时间，降低LVEDP，改善心脏舒张功能，增加CO，提高心脏泵血功能，表明参芪益心方对犬CHF的治疗有效。4展望综上所述，参芪益心方在人医临床上应用较为广泛，且参芪益心方治疗CHF机制的研究也取得了一定的进展。目前关于参芪益心方治疗犬CHF的研究或临床应用较少，需要进一步推进相关研究，可能参芪益心方可作为治疗犬CHF的有价值的补充或替代药物。
作者：钟小红 周晓翠 范开 王帅玉 单位：中国农业大学动物医学院