中医药治疗冠状动脉微循环障碍研究

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1病因病机

《金匮要略》记载：“阳微阴弦”，强调胸阳不振、气血痹阻是发病的先决条件，现代医家根据疾病发生、发展的机制，在前人的经验基础上发展与创新，提出CMD的主要病机为心络绌急、阳虚络瘀、肝郁气滞几大类。

1．1气虚血涩，心络绌急

吴以岭提出“孙络－微血管”的概念，认为孙络与微血管的结构及功能极为相似［2］，孙络绌急常表现为微血管的高度紧张状态，引起血管痉挛，孙络病变致使营卫不和，进一步可发展为脉络病变。张聪颖［3］认为，CMD的病机主要在于气虚血瘀，心络绌急，因气为血之帅，气虚则血行无力，血液运行不畅必滞留成瘀。另外，气虚寒生，血遇寒则凝，不通则痛，并提倡以“络病治心病”，建议中西医互补治疗CMD，可以发挥最大优势。

1．2阳虚寒凝血瘀

刘寨华等［4］认为，随着年龄的增长，心阳逐渐衰退，阳虚运血无力，血滞为瘀，又因津血同源，津液失于阳气的温化，聚集生痰，痰瘀互结，黏腻阻络，血流瘀滞，心肌缺血、缺氧时炎性物质聚集，诱发心肌缺血后再灌注无复流，机制类似于此。桂枝茯苓肢囊具有温阳通脉、活血化瘀、利水消肿的作用，马刚［5］通过研究发现，桂枝茯苓肢囊的药理作用类似于他汀类降脂药物，具有抗炎、防止血管内皮损伤的功效，能够有效防治冠脉微循环障碍的发生。

1．3肝郁气滞

毛静远［6］提出情志不遂是心脏X综合征发生的要素，气滞、痰浊、血瘀三个病理因素之间相互转化，致使络脉闭阻，进而胸痛发作，其创立了理气宽胸活血方药，通过理气化痰、活血化瘀的治法化解心中郁结，疏通心脉瘀阻，经临床随机对照试验证实，理气宽胸活血方剂联合常规西药治疗能有效改善患者心绞痛症状，提高运动耐量。周欢等［7］从大气怫郁角度解释CMD，认为其机制在于大气郁结，难以运转至心络，瘀血内生，闭阻心脉，经皮冠脉介入治疗术（PCI）虽然通过物理学方法实现了罪犯血管再通，但未能改变疾病的病因、病机以及患者体质，斑块脱落或冠状动脉痉挛等因素均可造成冠脉微血管灌注受阻而出现再狭窄现象。

2辨证论治

中医认为CMD的发病机制具有本虚标实的特点，本虚以阳虚、气虚为主，标实以血瘀、痰浊为主，根据各时期CMD的病情变化，中医利用同病异治的思想，确立了本病的主要治疗原则为活血、通络、散结、益气、化痰、疏肝。

2．1益气养阴，活血复脉

龙卫平等［8］将因发作性胸痛住院的患者随机分为治疗组及对照组各30例，治疗组在对照组基础上加服通补兼施的益心饮，结果显示治疗组有效提高了冠状动脉慢血流患者的运动耐董，改善胸痛症状及冠状动脉血流董。中药方剂加味生脉饮取三七及人参为主药，益气活血，减少心肌耗氧董，增加细胞新陈代谢，联合常规西药，起到稳定血脂、改善冠脉微循环的双重作用，有效降低了心绞痛发作频率及静息心电图下浮程度［9］。益心舒肢囊利用药物的特殊药理特性，从减少炎性因芋、抑制血小板聚集、降低血脂浓度等方面多靶点干预冠状动脉微血管，有效防止血栓形成［｜°］。

2．2搜风通络，破瘀散结

通心络肢囊以虫类药物为主破血通络，加用人参补气，冰片芳香走窜，对于冠状动脉介入术后患者心肌功能修复、微循环改善起到显著作用［11］。对于PCI术后仍然出现胸闷、心痛症状的患者，周袁申等［12］认为病因在于冠状动脉微血管狭窄，病机为络脉瘀阻，瘀血阻滞，邪留难去，其善用虫类药物，意在利用其走窜善行之性以破血通络，辅佐大黄通腑下气，避免患者因结便费力诱发心肌梗死，配合参芪等药物益气扶正，共奏破血行气又不伤正之效。

2．3疏肝行气，化痰祛瘀

王贤良等［13］通过向大鼠左心室注射月桂酸钠法建立CMD大鼠模型，以理气化痰活血方药干预实验动物，结果显示，该方剂能够改善冠脉微血管内皮功能，减少微血管血栓形成。心痛灵瓜号方以“肝气通则心气和”为指导，心痛治肝，临床随机对照实验证明在血液流变学方面，该方具有明显降血脂及改善血液黏度的作用，能够有效控制血栓形成［14］。陈韦等［15］通过向大鼠舌下静脉注射垂体后叶素建立CMD模型，予化痰祛瘀颗粒灌胃干预大鼠，结果发现化痰祛瘀颗粒改善CMD的机制与抑制一氧化氮（NO）及内皮素l（ET－l）释放相关，说明该方剂有效抑制血小板活化，防止血管痉挛，甚至具有改善心肌超微结构的功效。

2．4温阳通脉，散寒止痛

麝香保心丸中麝香及冰片具有扩张冠脉的作用，牛黄及蟾蜍减轻炎症反应，临床试验证明，单独使用麝香保心丸与对照组联合使用阿司匹林、辛伐他汀、硝酸酯类药物相比，心脏X综合征患者在症状及心电图改善上疗效相近［16］。通阳宽胸颗粒侧重于温通心脉，通阳化浊，在稳固机体正气的基础上，去除痰瘀等邪气干扰，调和阴阳，与冠脉微循环的氧化与抗氧化作用相契合［2］。补肾活血颗粒通过调节机体炎症反应、改善血管收缩的方式缓解CMD，该药侧重于补益肾气，顾护阳气之本，对于绝经后心绞痛患者疗效甚佳［17］。

3基础研究

参与CMD形成的细胞主要包括冠脉微血管内皮细胞（endothelialcells，ECs）、心肌细胞和微血管平滑肌细胞。但对于CMD的发生机制尚无统一的认识，主要研究集中在血小板聚集、氧化应激、血液流变性、内皮功能障碍、炎性反应等方面。

3．1血小板聚集

在Ca2＋作用下，血管性假血友病因子（vWF）及内皮细胞膜表面的跨膜糖蛋白（TM）可与凝血酶特异性结合形成凝血酶复合物（APC），参与抗凝和促进纤溶的过程，是CMD发生的危险因素之一［18］。研究发现，参松养心颗粒可以降低家兔血液中vWF含量及TM－mRNA表达，具有保护微血管内皮功能的作用［19］。NO／ET－1和前列腺素2（PGI2）／血栓素A2（TXA2）是由微血管内皮细胞分泌的两对血管舒缩因子，当NO／ET－1及PGI2／TXA2出现分泌平衡失调，微循环血液流速和心肌氧供需求将出现异常［m］，TXA2亦起到血管收缩作用，加速血小板凝聚。研究表明，心肌梗死后NO及PGI2分泌减少，ET－1及TXA2分泌增多［21］，参松养心颗粒可显著提髙血浆中NO及PGE含量，降低ET4、TXA2水平，从而抑制血小板聚集，防止血栓形成［｜9］。

3．2氣化应激

3．2．1NRG－1／ErbB及PI3K／AKT信号通路神经调节蛋白－l（NRG－l）与酪氨酸激酶受体（ErbB）结合构成NRG－1／ErbB信号通路发挥生物学活性，在心肌细胞受损时，NRG－1激活ErbB4／ErbB4同型二聚体诱导PI3K／AKT活化［22］，PI3K／AKT信号通路通过调节氧自由基（R0S）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的产生进而影响氧化应激作用，保护心肌细胞免受由氧化负荷过大引起的细胞凋亡［23］，从而抑制CMD的发生。研究发现，丹酚酸B对缺血再灌注心肌的保护作用机制可能与抑制PI3K／AKT信号通路相关［24］。3．2．2冠脉微循环平滑肌细胞增殖再灌注损伤使细胞释放大量活性氧簇R0S后激活MAPK，MAPK又进一步激活核因子－kB，核因子－kB又可以促进R0S的形成，从而促使冠状动脉微血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖和迁移。VSMC的病理性增殖合成大董的细胞外基质，是形成CMD的一个主要原因。体外建立VSMC增殖模型，利用溫脉通药物血清干预发现，温脉通药物呈剂量依赖性的抑制由血管紧张素n（AngII）诱导的VSMC增殖［25］。3．2．3MAPK－GSK3p－mPTP信号通路MAPK－GSK3p－mPTP是引起内皮细胞舒缩功能障碍的通路之一，血脂异常情况下，细胞外信号诱导促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的亚型蛋白激酶（ERK）活性衰退，线粒体mPTP的上游信号（GSK3P）被激活，继而mPTP被激活［2M，mPTP作为调控线粒体功能的一个重要开关［24］，其开放会引起线粒体肿胀，三磷酸腺苷（ATP）生成不足，以致冠状动脉微血管内皮细胞出现凋亡［27］，冠状动脉微循环发生障碍。

3．3血液流变性

现代研究表明，心肌微循环障碍时冠状血管阻力减低而非增加，血流灌注非但不减少，反而充血，称为缺血再灌注引起的反应性充血，同时心肌微循环中可能还会出现不同部位的微血管血流再分布现象，即毛细血管被“盗血”。临床上常使用冠脉微循环阻力指数（indexofmicrocirculatoryresistance，IMR）评价微循环功能，其独立于心外膜系统且不受血流动力学影响，具有重复性强的优势。临床随机对照试验显示，益心饮能够明显降低冠脉慢血流患者ST段压低时间及冠脉血流记帧数，有效改善CMD的血液流变功能t8］。

3．4微血管内皮功能

正常的微血管内皮功能是维持冠脉微血管系统穗态的前提，若微血管内皮功能受损，则会出现血管异常收缩、血栓形成等现象。3．4．1微血管收缩NO与ET－1是由内皮细胞分泌的一对重要的血管收缩因子，对维持血管张力起到关键作用，内皮膜穴样内陷（caveolae）中的蛋白（caveo－lin－1）可以调节一氧化氮合成酶（eNOS）去棕榈酸化及磷酸化，从而调节血管舒张因子NO的生成［28］，起到保护心脏微血管内皮细胞的功能。谷万里［29］通过实验研究caveolae—caveolin调节NO的作用通路证明，大蒜素中等剂量组可以明显著降低caveolin－1的生成，最终改善寒凝血瘀型大鼠心脏微循环功能，防止CMD的发生。桂枝茯苓肢囊具有解除平滑肌痉挛的作用，或许与其有效成分桂皮醛、芍药苷影响内皮细胞生成和释放NOJET－1有关［5］。3．4．2微血管新生血管内皮生长因子（VEGF）通过与特异性受体结合，促进冠脉微血管内皮细胞分裂，促使新生血管生成，有利于侧支循环的建立［3°］，并能够改善内皮依赖性舒缩功能，减少CMD的发生。徐丹萍等［31］通过结扎大鼠冠状动脉建立心肌梗死模型研究发现，参术冠心颗粒中、高剂董对于手术后大鼠VEGF的蛋白表达具有促进作用，说明参术冠心颗粒改善冠脉微循环状态的机制可能与促进VEGF表达有关。

3．S炎性因素

炎性反应参与微循环障碍的病理过程，炎症细胞大量聚集于内皮下组织，释放蛋白酶及氧自由基等，可直接造成组织细胞的进一步受损，增加微血管的通透性；微动脉对内源性血管舒张物质的反应性减弱及血管收缩物质的反应性增强。微循环的炎性反应可能引起细胞组织缺氧和气体交换障碍，而缺氧又可诱发某些内皮因子改变，进一步损伤机体，形成恶性循环。超敏C反应蛋白是一种急性时相蛋白，由白细胞介素＞6（IL＞6）刺激肝细胞合成，在炎症及组织损伤时可促进其产生，是所有炎症和血脂标记物中最有价值的心血管危险和强预测因子。李成林等［M］将82例冠心病患者随机分为治疗组与对照组，治疗组在对照组的基础上予益气活血通络方，试验发现治疗组对于减少超敏C反应蛋白、白细胞介素1P更有优势。

4小结

综上所述，中医对于CMD发病的不同时期采用辨证论治的方法，治疗原则并不拘泥于活血化振，而是通过整体调节机体阴阳平衡，标本同治，以改善症状，调节体质，提高生活质量为目的，临床疗效显著。同时中医药还具有不良反应小、简便验廉的优势，值得临床上推广使用。目前对于中医药治疗CMD的研究虽已取得一定进展，但国内的临床类研究仍缺少严格的随机双盲对照试验，存在文献质量偏低的问题，实验研究对于CMD机制解答相对表浅，多局限于对内皮因子、炎性因子、凋亡机制等经典机制的研究，且各因子及通路之间关联性尚欠清晰，缺乏创新性，有关中药有效成分的研究较少。因此应针对上述不足，以后应利用循证医学证据客观评价中医药的疗效，同时深入研究中医药治疗CMD的作用机制及有效成分，以期为中医药治疗CMD提供更加客观的证据。

作者：赵梦瑜 王凯 赵留庄 单位：天津中医药大学 首都医科大学大兴教学医院