检验医学参考测量系统研究应用

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摘要：检验医学参考测量系统建设是医学实验室检验结果量值溯源的重要保障，也是实现标准化和结果互认的重要基础。近半个世纪以来，以参考测量程序、参考物质和参考测量实验室为架构的检验医学参考测量系统已基本形成，并逐渐完善。近10年来，中国医学参考测量实验室的发展进步显著，但在参考测量程序和参考物质的研究上较为滞后。“检验医学参考测量系统的研究与应用”专题刊登的6篇论著分别就临床化学标准化、参考测量程序的建立和不确定度评定、参考物质的研制和基质效应评价、参考测量系统在体外诊断产品（IVD）和室间质量评价中的应用等方面进行介绍，希望可以为进一步推动中国医学参考测量系统的研究和应用提供参考。

关键词：参考测量系统；参考测量程序；参考物质；参考测量实验室

ISO17511：2020《体外诊断医疗器械—生物源性样品中量的测量—校准品和控制品定值的计量学溯源性》[1]（简称新版ISO17511）前言中指出，在检验医学中，检测人源样本的目的就是出具的检验结果报告可以帮助临床诊断疾病、评估疾病风险、做出治疗决定。无论采用何种测量程序，在不同的实验室，采用不同的体外诊断产品（invitrodiagnosticproduct，IVD）检测样本的结果应该是等效的，以便各实验室使用统一的医学决定限值和参考区间，减少由于检测结果不等效导致的医疗决策失误。实现检验结果等效性的重要方法之一是建立和保证检验结果的溯源性。国际检验医学溯源性联合委员会（theJointCommitteeonTraceabilityonLaboratoryMedicine，JCTLM）、国际标准化组织等通过检验项目的参考测量程序、标准指南等推荐解决检验项目量值溯源的路径和方法。

1参考测量系统概述

计量溯源性是指测量结果通过文件规定的、不间断的校准链将其与参照对象联系起来的特性，每个链接点均对测量不确定度有贡献。新版ISO17511列出了六大类校准等级模型，绘制了目前可实现的检测项目溯源路径。测量和校准的设计和操作应尽可能确保常规检 测结果溯源到完整的参考测量系统和国际单位制（internationalsystemofunits，SI），无法溯源到SI单位的，则采用ISO17511描述的其余校准等级模型。参考测量系统又称参考系统，是临床实验室常规检测结果实现计量溯源性的重要基础，主要由参考测量程序、参考物质和参考测量实验室组成。参考测量程序又称参考方法，是经过全面分析研究的测量程序，其所产生的值具有与其预期用途相称的测量不确定度，尤其是评价测量同一量的其他测量程序的正确度和表征参考物质时。参考物质是指特性充分均匀和稳定的物质，已确定适用于在测量或标称特性的检查方面预期的用途。参考测量实验室又称参考实验室，是运行参考测量程序，并提供不确定度结果的认可实验室。国际标准化组织了系列标准和指南来明确参考测量系统相关要求，并在实践过程中不断完善。我国基本等同采用国际标准化组织的标准，以此与国际保持一致，如GB/T19702—2005《体外诊断医疗器械生物源性样本中量的测量参考测量程序的说明》（等同采用ISO15193标准[2]）、GB/T19703—2020《体外诊断医疗器械生物源性样本中量的测量有证参考物质及支持文件内容的要求》（等同采用ISO15194标准[3]）、GB/T27025—2019《检测和校准实验室能力的通用要求》（等同采用ISO/IEC17025：2017，IDT[4]）和正在按照ISO15195：2018[5]修订的《检验医学使用参考测量程序的校准实验室能力的要求》等。2002年，国际计量局、国际临床化学和检验医学联合会、国际实验室认可合作组织三大组织联合成立了JCTLM，以指导和促进世界公认的检验医学等效测量，并为检验医学测量标准溯源提供全球平台。JCTLM工作组1负责参考测量服务的数据库评审工作；工作组2负责量值溯源的推广和教育工作，以减少方法学差异、改善临床结果和患者安全；工作组3负责评价计量溯源完整性和参考测量系统整理工作。截至2020年2月，JCTLM数据库已推荐了80个项目的201项参考测量程序、173个项目的303个参考物质和19家参考测量实验室提供的40个项目的135项参考测量服务[6]。近10年来，我国参考测量实验室的发展进步显著，有8家单位进入JCTLM参考测量服务列表，约占50%。

而对参考测量程序和参考物质的研究相对滞后，进入列表的项目仅10余项，制约发展的原因主要有3个方面。（1）目前参考测量实验室采用JCTLM数据库中推荐的参考测量程序文献建立测量方法、参加国际参考测量实验室室间比对（如参考实验室外部质量评价计划）、按照ISO15195要求建立管理体系并通过认可（如中国合格评估国家认可委员会）。但要优化或开发新参考测量程序则需要建立一套完整的方案，包括采用精准的测量设备和技术、满足ISO15193要求、优于常规检测结果的不确定度、训练有素的测量人员、通过国际同行评审等，这对参考测量程序研究提出了更高的要求。（2）链接起参考测量系统和常规检测的参考物质和校准物的基质至关重要，由于常规检测的人源样本基质的复杂性，对被测量的测量常受到多种因素影响，这些复杂的情况产生的基质效应会导致直接测量结果的偏差，因此参考物质和校准物除了需要满足ISO15194要求外，评价其在不同测量程序间的互通性也是研究的热点。为此，美国临床实验室标准化协会了EP30-A[7]、EP14-A3[8]指南，2018年国际临床化学和检验医学联合会互通性工作组发表了互通性更新方案[9-10]来指导和规范互通性评价。（3）测量结果的不确定度代表着参考测量实验室的参考测量能力，尽管有ISO/IECGuide98-3：2008《测量不确定度第3部分：测量不确定度表示指南》[11]通用要求、欧洲分析化学中心和分析化学国际溯源性合作组织的《测量不确定度的量化》[12]和国际计量学联合委员会的《蒙特卡洛方法分布传播》[13]等文件指导，但每个参考测量实验室运行参考测量程序的方法性能指标、采用的设备和参考物质等不尽相同，引入的A类不确定度和B类不确定度也不相同，规范统一的不确定度评定也是参考测量系统研究的难点之一。本专题中《临床化学检测的标准化现状》一文对基于检验医学参考测量程序的标准化、基于约定方案的一致化方法以及检验结果互认等内容进行了较全面的阐述；《参考物质互通性评价方案》《冰冻人血清α-淀粉酶催化活性浓度候选二级标准物质的研制》和《同位素稀释质谱法测定血清肌酐浓度的不确定度评定》3篇文章，就上述的热点和难点问题，以实例进行了分析。

2参考测量系统应用

2.1在IVD企业中的应用

无论是2003年的ISO17511，还是2020年的新版ISO17511；无论是ISO15193，还是ISO15194，其关键词之一均为IVD。在量值溯源链中，IVD起到的承上启下作用至关重要，无可替代。IVD通过一系列的校准方案，将参考测量程序的量值传递至常规检测系统，常规检测结果又通过IVD溯源至参考测量系统，以此来实现不同的实验室、在不同时间和不同地点、采用不同的IVD，其检测结果的等效性。本专题中《医学参考系统在我国IVD企业的应用与思考》一文，从IVD企业的角度对参考测量系统的基本情况和分类进行了阐述，从参考测量程序、参考物质、一致化研究3个方面介绍了参考测量程序在我国IVD企业中的应用，并对目前参考测量程序和参考物质数量无法满足实际需求、IVD行业对量值溯源和标准化的理解不够完善、可提供参考测量服务的实验室网络缺乏等3个方面的问题进行了剖析，以提高IVD企业对量值溯源和标准化的认识，不断推进我国IVD参考系统的发展。

2.2在室间质量评价（externalqualityassessment，EQA）中的应用

EQA在ISO/IEC17043：2010[14]中被定义为利用实验室间比对，按照预先制定的准则评价参加者的能力。确定靶值是EQA计划的关键之一，最常用的是采用参加者公议值的方法来确定；如果采用商品化质控物，还需要考虑基质效应的影响而采取检测系统分组评价的方法。近年来，随着参考测量系统的发展，EQA提供者开始采用参考测量程序对人源样本进行赋值，即以参考值作为靶值，对各参加者的结果进行直接比对，参考值可以溯源至国家标准或国际标准，即正确度验证计划（truenessverificationprogram，TVP）。我国的EQA提供者中，国家卫生健康委临床检验中心和上海市临床检验中心已经开展了各项TVP。参加者通过参加TVP了解实验室检测结果的正确性，并持续改进；提供者通过采用统一靶值评价所有参加者的检测能力，推进结果互认。本专题中《apoA1和apoB候选参考方法在室间质量评价中的应用价值》一文介绍了参考测量程序的建立及其在EQA中的应用。参考测量程序在EQA的应用，为开展检验结果互认工作提供了技术支持。

3总结

检验医学目的，就是为了使检验医学量的测量得到正确的医学应用，且无论何时、何地都具有可比性。量值需要有明确的定义，报告的结果必须准确（正确和精密）。开展以参考测量系统为基础的研究，将从源头上保障测量结果的正确性，保障各临床实验室常规检测结果的等效性。相信在我国和国际管理机构、IVD企业及临床实验室等的共同努力下，我国参考测量系统将得到持续发展，不断满足临床诊疗的需求。

作者：居漪 单位：上海市临床检验中心