结直肠癌转移中医理论构想研究

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【摘要】结直肠癌患者死亡的主要原因是侵袭转移，因此控制其转移对延长晚期结直肠癌患者的生存期具有重要意义。从病因病机出发，结合古典医籍、各家学说、临床与基础实验文献，提出结直肠癌转移的中医理论构想:正气亏虚(尤其是脾虚)是内在根本，癌毒内结(痰、瘀、毒、潜伏下来的致病因子)是必要条件，经络传注是主要途径，诱因则可成为导火索，最终造成癌毒在经络之间、脏腑之间、经络脏腑之间的传变。认为防治结直肠癌侵袭转移当以健脾为主，结合各种祛邪手段(化痰、软坚、解毒、化瘀等)，修复受损之络脉。

【关键词】结直肠癌;转移;病因病机;正气亏虚;癌毒内结;经络传注;中医药疗法

结直肠癌的发病率和死亡率分别位于全球恶性肿瘤发病率和死亡率的第4位与第5位［1］，50%～60%的患者会发生转移，其中约20%～25%的患者在确诊时就已经发生转移［2］。侵袭转移是影响患者预后的关键因素，如何控制转移是目前医学界研究的热点。中医对肿瘤转移的认识目前仍处于探索阶段，本文从病因病机出发，结合古典医籍、各家学说、临床与基础实验文献，提出转移性结直肠癌的中医理论构想，为防治结直肠癌转移提供思路。

1中医对结直肠癌病名及转移的认识

中医古典医籍中未见“结直肠癌”的病名记载，但可将其归属于“肠覃”“积聚”“脏毒”“锁肛痔”等范畴。早在秦汉时期，中医学便有关于恶性肿瘤转移的相关记载。《灵枢•百病始生》载:“虚邪之中人……留而不去，则传舍于络脉……留而不去，传舍于经……留而不去，传舍于肠胃……留而不去，传舍于肠胃之外、募原之间。留著于脉，稽留而不去，息而成积。或著孙脉，或著络脉……或著于肠胃之募原，上连于缓筋，邪气淫泆，不可胜论。”此中的“传舍”之论是对肿瘤转移的朴素描述。癌邪为患，正亏为本，由浅入深，沿经络侵犯组织(胃肠、募原等)、脏腑，致“邪气淫泆”，变证百出［3］。宋代《仁斋直指附遗方论》指出“癌”有“穿孔透里”的性质，最早对恶性肿瘤易于浸润转移作了形象描述。《外科正宗》云:“脏毒者，醇酒厚味，勤劳辛苦，蕴毒流注肛门结成肿块。……有虚劳久嗽，痰火结肿，肛门如粟者，破必成漏，沥尽气血必亡。”类似于直肠癌、肛管癌肺转移症状。

2中医对结直肠癌转移病因病机的认识

2．1正虚。2．1．1先天亏虚，肾精不足肾为先天之本，主藏精，内寓元阴元阳，是五脏六腑之根;肾精是生命机体的原始物质，是脏腑功能活动的原动力。《灵枢•本神》云“生之来谓之精”，先天之精受之于父母，若先天禀赋不足，肾精亏虚，机体虚不受邪，则易生他病。不管是肿瘤的发生还是复发转移均与癌基因的异常激活或抑癌基因的异常失活密切相关［4］。基因属于先天之本范畴，基因的胚系突变又叫生殖细胞突变，是遗传自精子或卵子的突变。如BRCA1、BRCA2、APC、MLH1等基因的胚系突变，会使肿瘤发生及转移的风险大大增加［5-6］。另有研究提出，传统治疗方法不能有效杀死肿瘤干细胞，残存下来的这些肿瘤干细胞成为肿瘤复发和转移的根源。肿瘤干细胞来自正常干细胞的突变，正常干细胞可视为中医肾中精气之范畴，肾中精气亏虚，阴阳失衡，导致了肿瘤的发生发展和转移［7］。2．1．2后天失养，脾气耗伤李东垣在《脾胃论》中言:“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤。”脾胃虚弱，健运失司，则气血生化乏源，元气失充，正气衰微，诸病由生。脾胃功能的强弱是人体机能正常与否的重要基础，脾虚为消化系统恶性肿瘤发生之根本，进展之原由。在肠道中，脾虚易造成癌毒纠结，人体正气会与之抗争，癌毒持久(未能手术切除)且强烈，对正气特别是脾气的耗损就严重。因此随着病程的延长，脾气虚弱会越来越突出。脾气亏虚，失于固摄，导致癌毒逃逸扩散，形成转移。在肿瘤脾虚状态下，免疫抑制显著，多种免疫细胞及分子代谢紊乱，致使肿瘤免疫发生从相持到逃逸的演变，促进肿瘤发展与转移［8］。再者，脾虚则气血生化乏源，饮食不能转化为精微物质，机体组织处于消耗状态，不得不通过无氧代谢促进能量生成。无氧代谢导致大量酸性代谢产物堆积，可造成肿瘤微环境局部低氧、低pH状态，促使肿瘤转移［9］。2．2邪盛。2．2．1伏邪清代刘吉人在《伏邪新书》中云:“感六淫而不即病，过后方发者，总谓之曰伏邪，已发者而治不得法，病情隐伏，亦谓之曰伏邪;有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍复作者亦谓之伏邪。有已发治愈，而未能除尽病根，遗邪内伏后又复发亦谓之伏邪。”其所伏之邪有外感所伤，亦有内伤而致［10］。结直肠癌组织经手术切除及放化疗之后，虽影像学检查未见异常，肿瘤标志物亦恢复正常范围，但若“未能除尽病根，遗邪内伏”，则可在某些诱因的作用下，复发为患。现代研究提出的“循环肿瘤细胞”即为血液循环中逃脱机体免疫攻击未被清除的肿瘤细胞，属于“伏邪”范畴。有些存在于血液中的肿瘤细胞和微小转移灶在原发灶切除或消退后，可处于休眠状态并在若干年后发展成为转移灶［11］。2．2．2湿邪为患，痰浊流注《丹溪心法》载:“痰之为物，随气升降，无处不到。”痰具有易聚、易行、易变的特性［12］。痰性黏滞，流注脏腑经络之间难以速除;痰随气行，其发病部位可内可外，可上可下;痰邪变化多端，亦可与瘀、湿、火等邪相兼为患。王文萍［13］认为正虚易内生痰湿，其易于流窜之性与残留之余毒互结，流注脏腑、经络是肿瘤转移的病机。徐晶钰等［14］研究发现，痰与黏附分子性质相似，处于痰浊环境中，肿瘤细胞易发生表型的改变，导致运动力增强、黏附力减弱，细胞上皮-间质转化，诱导发生侵袭转移。2．2．3瘀血阻滞，离经涩脉《内经》云:“血气稽留不得行，故宿昔而成积矣。”瘀血又可称为离经之血，多因正虚、邪侵、内伤等因素导致血流不畅，或积于脉内，或溢于脉外而形成血栓。瘀滞日久，离经涩脉，聚而结为癌栓，随血运转移至他处形成转移灶。贾小强等［15］认为瘀与毒同源互生，在肿瘤的酿生阶段血瘀就已经存在，在血瘀的状态下，癌毒易于形成，肿瘤的存在进一步加重血瘀的发展和变化，瘀毒互结又可促进肿瘤转移。血瘀证与血液高凝状态密切相关［16］，血液高凝状态下血流缓慢，有利于癌细胞从血管轴心向管壁迁移，肿瘤细胞易停留在管壁上，增加了肿瘤细胞向组织侵袭的机会，从而发生远处转移和扩散［17］。2．2．4癌毒为患，传舍流注癌毒为一种特殊毒邪，在正气亏虚、脏腑功能失调、气血瘀滞的基础上，易受多种致病因素影响，并与痰瘀等邪杂合为病，其性隐匿、多变、凶顽、损正且难消［18］。又因其有蓄毒不留、性深伏、耗散正气、易于扩散等特点，故癌毒留结可于至虚之处滋生，附而夺精自养，使机体迅速衰弱［15］。正气亏虚，无力制癌而癌毒愈强，反复损耗正气，此消彼长，更难恢复;癌毒愈强则更易流窜走注，停积阻隔经络气血，酿生痰瘀，转移而形成新的肿块;治后取效但仍有癌毒残留，难以根除，伏于体内寻机萌生而复发［19］。如此往复，机体之精、气、血、津液等精微物质不断损耗，上海中医药杂志2020年第54卷第2期SH．J．TCM，Vol．54，No．2，Feb．2020各组织器官失于濡养，正气衰败，终致病邪猖獗而脏腑皆败、气血耗竭之恶病质状态。2．3诱因。肿瘤的转移，正虚为内在根本，邪实为必要条件，诱因则是导火索。结直肠癌患者术后本就脾气亏虚，或为饮食失宜，过食膏脂厚味，脾虚运化无力，造成肠癌的反复;或为起居无节，劳逸失度，如术后未能充分休养而过早参加劳动;或过度劳倦的工作，致使内伤虚损，尤其是脾虚的进一步加重;或忧思气结，气郁于内，过思伤脾，脾愈虚结愈重，此消彼长;或冒露风暑，外感于邪(包括放射线、化学物质如烟草以及甲醛、苯等有毒有害的物质)，加重其肠中原本正虚的状态，邪气趁机流窜他处，发为转移。这些诱因打破了机体邪正相持的平衡状态，伏邪便以此为突破口而爆发。

3中医对结直肠癌转移途径的认识

3．1与络脉损伤及经络传注相关。经络有运行气血，联络脏腑器官的功能，但也为许多疾病的传变创造了条件。在各种致病因素的作用下，络脉调节代谢的功能受到影响，人体内环境稳态失衡，气血津液运行障碍，导致痰、瘀等代谢产物结聚向癌毒转化，甚则形成肿瘤［20］。若机体正虚，络脉继续损伤，则可经由此处发生转移。贾小强等［21］认为结直肠癌的起病是由癌毒犯于大肠，络脉受损病变开始，瘀毒恣行于络脉一方面促进癌瘤快速生长，另一方面又可传舍其他脏腑。同时，恶性肿瘤的转移与经络循行关系密切。《灵枢•经脉》载:“大肠手阳明之脉……下入缺盆络肺，下膈属大肠。……肝足厥阴之脉……其支者，复从肝别贯膈，上注肺。”可见，肠与肝、肺之间，有着经络直接连接关系，而晚期结直肠癌常见肝、肺转移，与之相符。3．2与脏腑五行相生相克相关。在某一脏系统中始发的恶性肿瘤，其传变亦遵循五脏生克规律。有学者从传变的难易程度提出，相生为易，相克为难，故传变先从相生脏来传，再从相恶脏来传［22］。另有学者依据五行理论创立了预防消化道系统癌症转移的“治土护木法”，倡导提前保肝可在治疗胃肠道肿瘤的同时减少肝转移的发生，提高患者的生存率［23］。而所谓的母子传舍则如结直肠癌出现肺转移，乘侮传舍如结直肠癌的肝转移、肾上腺转移等。3．3与脏腑不同的生理特性相关。肝脏“体阴而用阳”，肝为“血之府库”，具有藏血的功能。《素问•五脏生成》载“故人卧血归于肝”。王冰注释曰:“肝藏血，心行之，人动则血运于诸经，人静则血归于肝藏。何者?肝主血海故也。”血藏于肝，肝内血行必缓，血行缓则有利于癌毒“留著于脉，稽留而不去，息而成积”，这是肝脏容易产生转移癌灶的重要原因。肺朝百脉，百脉皆可汇聚于肺，通过血脉传舍，癌毒侵袭肺的几率较大，而且由于肺叶娇嫩，素有“娇脏”“清虚之脏”之称，邪气侵之易于患病，故癌灶也易发生于肺脏［21］。

4结直肠癌转移的中医理论思路构想

先天肾气亏虚、遗传因素等作用使机体易发生结直肠癌，在切除癌灶后又可出现息肉、腺瘤，甚至反复、传舍;而后天饮食起居失宜及放化疗损伤脾胃，则脾胃失于健运，化生精微的功能减弱，机体正气亏虚，无力固摄，致使癌毒流溢。感受外邪或饮食起居失常作为诱因，也可使隐藏之伏邪复发为患。而络脉作为人体运行气血的通道，纵横交错、遍布全身，若肠中络脉损伤则可成为癌毒传变的通路。痰、瘀、毒邪相互交结，可循经流注传舍。亦可因五行相生相克传变及脏腑的生理特性，造成结直肠癌在其进展过程中发生肝转移及肺转移。脾虚贯穿结直肠癌复发转移之始终。脾为生痰之源，脾失健运，其运化水液功能障碍，则易聚湿生痰;气行则血行，脾气虚弱，无力推动，血行不畅则易瘀;脾虚无力充养机体，抗邪无力，邪气蕴蓄不解而为毒。脾虚不但可导致痰、瘀、毒的产生，还使得痰、瘀、毒等病理产物堆积，通过受损之络脉旁流，造成结直肠癌的复发和转移。许多临床试验表明，以健脾为主的中药复方对结直肠癌转移有积极作用。邱佳信教授及其团队以健脾法为基形成的中药复方“胃肠安”，在临床应用中可降低结直肠癌患者1、2年转移率［24］;延长结直肠癌肝转移患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)［25］。张彦博等［26］运用健脾解毒方联合化疗治疗转移性结直肠癌患者，可延长患者的PFS与OS。葛少华等［27］研究发现，健脾补肾方可提高结直肠癌肝转移的疗效，改善血清基质金属蛋白酶(MMP)-9、金属蛋白酶抑制物(TIMP)-1水平，有助于抑制恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。在实验研究方面，中药复方“胃肠安”可通过抑制血清癌胚抗原(CEA)的浓度，影响Wnt-β-catenin通路中β-catenin及其下游靶基因MMP-7的表达，抑制肝转移瘤的生长［28］。刘静等［29］研究发现，健脾复方可显著降低结直肠癌组织血管内皮生长因子(VEGF)、MMPs及微血管密度(MVD)的表达，可能通过对NF-κB的调控影响环氧合酶-2(COX-2)，在结直肠癌的发生、生长和转移中影响到多个靶点。李勇敏等［30］研究显示，健脾消癌方能明显降低结肠组织中的MMP-9水平，肝组织中的血管紧张素(ANG)、MMP-9水平，以及肺组织中的VEGF水平，改善机体抗肿瘤血管生成的能力。也有研究显示，健脾中药能有效改善肿瘤微环境中相关细胞和分子的功能，具有逆转肿瘤免疫逃逸的潜能［8］。•8•综上，我们提出结直肠癌转移的中医理论构想:在结直肠癌的复发转移中，正气亏虚(尤其是脾虚)是内在根本，癌毒内结(痰、瘀、毒、潜伏下来的致病因子)是必要条件，经络传注是主要途径，诱因则可成为导火索，最终造成癌毒沿大肠与其他脏腑的络属联系，或五行相生相克的传变规律，在经络之间、脏腑之间、经络脏腑之间传舍。因此防治结直肠癌侵袭转移当以健脾为主，结合各种祛邪手段(化痰、软坚、解毒、化瘀等)，修复受损之络脉。

5展望

目前现代医学对结直肠癌的认识已经深入到分子基因水平，但对结直肠癌转移机制尚不十分清楚，研究多集中在微观领域如与转移相关的基因、miRNAs、上皮-间质转化、肿瘤干细胞、微环境等。本文从中医对结直肠癌转移的认识着手，探讨其中医病因病机，厘清中医诊疗思路，不仅是希望为已经出现复发转移的结直肠癌患者提供治疗思路，更重要的是对可能出现复发转移的潜在病患提供防治法则，从而体现中医“治病求本”和“既病防变”的治未病理念。今后，可进行多中心、大样本的动态跟踪，收集结直肠癌患者的临床资料，包括一般信息资料(性别、年龄、家族史等)、手术部位、分期、基因检测、中医四诊变化、中西医治疗等，寻找出现复发转移与上述资料及中医证型改变、用药调整之间的关系。运用现代科研技术，多层次、多途径、多环节(包括与转移相关的基因、通路、血管生成、组织浸润、免疫环境等)，系统全面地阐明上述结直肠癌侵袭转移的中医构想，深入挖掘结直肠癌转移的本质，充实病因病机理论，为有效防治转移性结直肠癌提供科学依据。

作者:林怡 陶丽 单位:上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科