耶氏肺孢子虫肺炎患者的药学监护

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摘要：目的探讨肺部感染耶氏肺孢子虫患者的治疗方案及临床药师在感染治疗中的作用。方法临床药师参与1例肝移植术后肾功能不全患者感染耶氏肺孢子虫肺炎的治疗经过，同时查阅国内外文献，对耶氏肺孢子虫感染的临床表现、治疗方法进行分析。结果医师采纳临床药师建议，患者感染得到控制，病情好转出院。结论对于移植患者应早期识别耶氏肺孢子虫感染，轻度肾功能不全的患者可以考虑使用低剂量复方新诺明联合卡泊芬净治疗耶氏肺孢子虫肺炎。

关键词：感染；耶氏肺孢子虫肺炎；复方新诺明；卡泊芬净

1病例概况

患者，男，49岁，身高165cm，体质量62kg。因“肝移植术后2月余，发热伴咳嗽咳痰3d”收入肝胆外科。患者于2017年7月4日因“乙肝标记物阳性21年，肝癌术后复发1月”行同种异体肝移植，治疗18d后，恢复顺利出院。出院后按照肝移植随访计划随访，出院后采用他克莫司胶囊1.5mgbid联合吗替麦考酚酯胶囊750mgbid两联抗排斥。随访期间肝功能未见明显异常，肾功能轻微下降。患者于2017年9月25日无明显诱因下出现发热，热峰达37.8℃，同时合并咳嗽咳痰，伴呼吸困难，且呈进行性加重。既往行2次肝脏肿瘤射频消融术，1次肝移植手术，无高血压、结核病史。否认食物药物过敏史，入院时神志清楚，精神稍差，急性病面容，查体：体温36.1℃，心率每分钟99次，呼吸每分钟20次，血压124/79mmHg，实验室检查(入院当天门诊结果)示，入院前转氨酶和胆红素未见明显升高，PCT：0.10ng•mL1，血肌酐：121.3μmol•L1，血常规大致正常。胸部CT提示(入院当天门诊结果)：移植术后表现；②脾大；③左下肺肺大疱，双肺散在纤维灶，双肺毛玻璃样改变。入院诊断：①肺部感染；②肝移植术后。

2治疗过程

入院第1日：患者入院后立即给予面罩吸氧，心电监护，动脉血气分析等实验室相关检查。由于CT提示双肺弥漫性密度增高的呈均匀的毛玻璃样改变，同时合并双肺间质增粗，临床并不常见，遂请影像科、临床药师会诊。影像科结合胸部CT会诊后考虑为PJP。临床药师会诊，建议立即完善纤维支气管镜，G试验。但患者拒绝行纤维支气管镜，无法确诊PJP。考虑患者目前血常规、PCT大致正常，患者目前主要表现为咳嗽咳痰、发热和持续性的呼吸困难，结合患者之前有肝移植手术史，临床症状、影像学表现与病史均支持诊断为PJP[1]。由于PJP病情有可能出现快速的变化，延迟给药可能造成预后不佳，建议立即给与卡泊芬净联和复方新诺明治疗。剂量为复方新诺明1片[含磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMZ)400mg；甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)80mg]，口服，qid[2]，联合卡泊芬净首次剂量70mg，之后维持剂量50mg，静脉滴注，qd，同时辅以碳酸氢钠片碱化尿液，临床采纳。入院第2日：患者仍诉咳嗽咳痰，未再次发热，呼吸困难明显减轻。实验室检查示，真菌D-葡聚糖：44.75pg•mL1(参考值：0~60pg•mL1)，血肌酐：128.8μmol•L1，总蛋白：69.70g•L1，白蛋白：40.10g•L1，CD4+：304•μL1，他克莫司血药浓度3.4ng•mL1。血常规、肝功能指标大致正常。入院第5日：患者诉咳嗽咳痰仍有，无发热，无胸闷憋喘。实验室检查示，血肌酐：168.0μmol•L1，估算肌酐清除率为41.23mL•min1，他克莫司血药浓度2.9ng•mL1。临床医师因患者血肌酐升高再次邀请临床药师参与药物调整。患者血肌酐较前明显升高，不排除与甲氧苄啶使肾小管的肌酐分泌减少，导致血肌酐增加相关[3]。建议继续使用当前抗感染治疗方案。患者目前处于肝移植的术后3个月内，仍有急性排斥的风险，该次复查他克莫司的血药浓度较低，距离目标浓度较远，建议调整他克莫司胶囊的剂量为2.0mgbid，临床医师采纳。入院第8日：患者咳嗽咳痰症状消失，复查胸腹部CT提示双肺毛玻璃改变较前明显好转，血肌酐151.5μmol•L1，他克莫司血药浓度4.5ng•mL1，肝功能指标未见明显异常。患者症状体征趋于正常，生命体征平稳，CT提示肺内病灶基本吸收，准予出院。临床医师因出院带药方案再次邀请临床药师会诊。临床药师建议出院后继续口服复方新诺明达3周，3周后根据随访结果完善下一步的用药计划，临床医师采纳。3周后复查CT提示双肺毛玻璃样改变消失，复查血肌酐为143.4μmol•L1，停用复方新诺明。3月后，随访效果满意，复查血肌酐为118.2μmol•L1。

3文献复习及讨论

3.1PJP的临床表现

耶氏肺孢子虫曾被归为原虫生物，如今根据核糖体RNA和其他序列的同源性、细胞壁的构成以及关键酶的结构，被认为是子囊真菌[4-5]。多项动物研究和人体研究表明耶氏肺孢子虫经空气途径传播。免疫正常的患者可能存在无症状的肺部定植，可作为储存宿主将耶氏肺孢子虫传播给免疫受损的宿主[6]。耶氏肺孢子虫几乎只存在于肺泡细胞中，其与肺泡上皮细胞及肺泡巨噬细胞之间的相互作用，启动了肺孢子虫和肺细胞两者的细胞级联反应[7]。PJP的特征表现为在数日至数周内进展的发热、咳嗽和呼吸困难[8]。高分辨率CT中发现斑片状或结节状毛玻璃衰减可作为PJP的提示[9]。应尽可能获取得支气管肺泡灌洗液来进行确定性诊断。不能获得呼吸道样本时，可根据患者的风险、临床表现以及β-D葡聚糖作为参考开始治疗。本例患者因肝脏移植手术后出现发热，咳嗽，呼吸困难以及CT提示肺部弥漫性毛玻璃样改变，临床拟诊PJP。

3.2PJP的治疗

复方新诺明为治疗PJP的一线推荐药物，是由SMZ与TMP组成的复方制剂。本例患者使用的规格为单倍强度口服片剂，每片含SMZ400mg，TMP80mg。对于肾功能正常的患者治疗PJP的复方新诺明的给药剂量以TMP成分记：15~20mg•kg1•d1，分3次或4次口服[10]。SMZ在肝脏发生乙酰化后与葡萄糖醛酸结合，经尿液排泄，其中50%的药物在前24h内消除。TMP则主要以原型经尿液排泄。肾功能受损会导致SMZ与TMP的半衰期延长。对于肌酐清除率<15mL•min1的患者，因为存在药物蓄积的风险，美国FDA不推荐使用复方新诺明[11]。基于《热病(2016)》的推荐，可以看出，对于肌酐清除率>30mL•min1的患者，使用的复方新诺明的剂量基本一致，均为5~20mg•kg1•d1，分次给药。本例患者的肌酐清除率波动于41~57mL•min1，对于低限使用复方新诺明能够较好地耐受。耶氏肺孢子虫的细胞壁中含有β-1,3葡聚糖结构。2013年Linke等[12]研究发现使用β-1,3-D-葡聚糖合酶抑制剂，阿尼芬净治疗PJP，可以导致耶氏肺孢子虫包囊体枯竭，提示棘白菌素类药物可以抑制耶氏肺孢子虫的生长。虽然目前各大指南中还未对卡泊芬净治疗PJP提出明确的推荐，但近年来国内外已有多项报道应用卡泊芬净治疗PJP成功的案例。Li等[13]报道了3例使用卡泊芬净和克林霉素治疗PJP的患者，对于复方新诺明不耐受的患者，可以考虑使用。Tu等[14]报道了3例使用低剂量复方新诺明联合卡泊芬净治疗PJP的案例。倪培文等[15]报道，1例急性红白血病并发PJP的患者因肾功能不全无法使用大剂量的复方新诺明时，采取低剂量复方新诺明联合使用卡泊芬净治疗，取得满意的效果。刘海霞等[16]的观察研究发现，复方新诺明联合卡泊芬净治疗非免疫缺陷病毒感染者耶氏肺孢子菌肺炎的疗效好于单用复方新诺明。可以看出应用卡泊芬净治疗PJP具有一定的价值。有回顾性研究指出，非HIV患者对于复方新诺明的耐受性较好，其常见的不良反应有胃肠道不良反应和皮肤不良反应，肾功能损害少见。然而对于非严重不良反应，常可以通过减量或者停药处理[17]。本例患者使用的复方新诺明剂量较低，由于未能找到本地耶氏肺孢子虫的耐药情况,因此建议联合卡泊芬净治疗。复方新诺明制剂中SMZ的乙酰代谢物溶解度低，易引起结晶尿，应适度增加饮水量，同时加服碳酸氢钠片，碱化尿液，促进药物排泄，并持续关注是否有皮疹和瘙痒发生。疗程方面参考《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗(第二版)》和美国移植协会对于实体器官移植的患者，推荐疗程至少14d，对于严重患者，建议追加至21d。若有必要继续院外口服复方新诺明预防PJP[18-19]。肌酐在生理性pH范围内是有机阳离子，由有机阳离子分泌泵分泌，该泵可被其他有机阳离子抑制，干扰肌酐分泌而导致血肌酐自限性、暂时性升高35~44μmol•L1，但不改变真实肌酐清除率，TMP就是常见有机阳离子[20]。患者停用复方新诺明后，血肌酐下降明显，提示住院期间的血肌酐升高与TMP导致的假性血肌酐升高相关。

3.3复方新诺明对于肝功能的影响

磺胺类药物对于肝脏的损伤是特异性的，可以表现为胆汁淤积与肝细胞型损伤，最常见的为混合型损伤。其中典型的临床表现常伴随有超敏症状，如皮疹、发烧、关节疼痛、淋巴细胞增多症等。磺胺类药物的肝损伤常认为是超敏反应的一部分，大多表现为轻至中度的自限性损伤。引起的药物性肝损害程度与服药时间、药物剂量密切相关，服药时间越长、药物剂量越大，肝脏损害程度越严重[21-22]。患者入院前，转氨酶和胆红素大致正常，临床医师考虑到抗感染方案中复方新诺明有潜在的肝脏毒性，拟采用肝病辅助用药预防肝功能损害。由于患者在肝移植术后的门诊随访中多次复查，均未见转氨酶和胆红素的升高。同时目前采用低限使用复方新诺明，损伤肝功能的可能性较小，临床药师建议暂不必加用肝病辅助用药。临床采纳，治疗中后期未出现肝功能的指标的异常。

3.4药物相互作用

虽然卡泊芬净不是P-糖蛋白药物外排转运体，也不是细胞色素P450代谢的显著抑制剂或者诱导剂，但有报道显示卡泊芬净能够使他克莫司的血药浓度下降约20%。患者于入院第5天复查他克莫司浓度较前下降。根据《他克莫司在临床肝移植中的应用指南(2015)》，建议肝移植术后3个月他克莫司的目标浓度为7~11ng•mL1[23]。目前肝功能大致正常，也无移植区域的疼痛和发热，提示患者目前出现急性排斥的风险较小，但距离目标浓度较远。临床药师建议缓慢加量，逐步调整至目标浓度附近，过程中持续关注血压、血糖、肾功能。患者治疗过程中未出现排斥反应，治疗效果满意。

4总结

临床药师关注移植患者出现肺部的感染时，需要警惕耶氏肺孢子虫的可能。PJP发展迅速，病死率高，可以考虑使用复方新诺明联合卡泊芬净治疗。药学监护移植患者时，需仔细了解患者的肝肾功能和药物治疗史以及过敏史，注意防范药物的不良反应，防止潜在有害的药物相互作用，积极提升自身药学服务能力，促进安全合理用药。

作者：杨戈 江灏 李薇 何菊英 单位：陆军军医大学第一附属医院药学部