中医药防治糖尿病及并发症策略

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1精准医学概念

美国国家科学院于2011年的“Towardprecisionmedicine:buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease”报告中提出“精准医学”这一新型医疗模式。2015年美国总统奥巴马正式提出“精准医疗计划”（PrecisionMedicineInitiative）得到全球关注，我国也将精准医疗计划列为国家2017年重点研发专项之一开展实施。精准医学是指以个人经验及循证证据为前提，超越既往医学模式，以患者为中心，以分子生物学特征和理化指标为基础，运用基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学、肠道菌群及分子影像技术、计算生物学等多学科交叉技术，结合社会环境及生活方式，精确寻找患者致病潜在因素及治疗靶点，对疾病不同状态和病程进行精确分类并“靶向处理”，为每个人提供标准化、个性化的精确防治方案[1]，形成“院前精准预防、院内精准诊治、院后精准康复管理”为一体的新型医疗模式[2]；精准医学是人类医学的发展趋势和必然方向。

2精准医学与中医药的相关性探讨

精准医学的精髓与中医学实质高度契合。中医学认为人体具有个体差异性及群体趋同性，先天遗传背景决定相对稳定的体质基础，后天生活起居方式、心理、环境、社会等因素决定体质的动态可变性，强调个体体质与疾病本身的病理演变规律共同决定疾病的转归及预后[3]，如同精准医学理念中“基因、环境、生活方式”三大关键因素；精准医学提出对疾病不同阶段进行精确分期，近似于中医学强调“辨证”；个体化精准治疗与“同病异治”“以人为本”理念不谋而合；“未病先防”即是精准预防早期干预的高度概括。

3中医药防治糖尿病及其并发症的精准医疗策略

奥巴马在报告中仅以癌症及糖尿病作为多基因疾病典型代表讨论精准医疗计划，而糖尿病作为慢性代谢性疾病，其防治策略不同于癌症。中医学“治未病”思想包括未病先防、既病防变、病愈防复，这一理念贯穿糖尿病前期—糖尿病期—并发症期防治全程。基于“治未病”“辨证论治”思想及“精准医学”理念，我们提出中医药精准健康管理方案，即涵盖精准预防、精准诊治、精准康复、精准健康教育四个层次的精准干预策略，使患者最大程度获益。

3.1精准预防

通过运用体质量表、检测基因谱及体质代谢标志物等方式进行糖尿病风险预判，确定糖尿病易罹患人群及糖尿病前期患者，并进行体质调理、膳食管理、情志调摄等个体化调养，从而实现糖尿病精准预防。精准“治未病”重在“治将病”，确定高危风险人群并实现靶向预防即为“将病先防”。该阶段目标人群为罹患糖尿病高风险健康人群和存在空腹血糖受损、糖耐量减低的糖尿病前期患者，因该阶段具有可逆转性，有望减少糖尿病患病率，故此期的健康管理最有价值。国家973计划“基于因人制宜思想的中医体质理论基础研究”指出人可分为九种体质，而后续研究发现痰湿体质与糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关，此结论得到流行病学和分子生物学的支撑。痰湿体质人群存在胰岛素抵抗、脂肪酸延伸信号通路激活状态[3-4]，其血糖及胰岛素水平普遍高于非痰湿体质人群[5]。而王琦[3]发现运用化痰祛湿方提前干预痰湿体质人群可有效改善胰岛素敏感性指标；说明根据体质“因人制宜”是有效的中医精准预防手段，通过体质辨识结合现代医学微观指标可发现体内散在隐潜的改变，从而反映个体亚健康态的具体类型而进行精准干预[6]。于是我们提出中医药早期精准预防糖尿病的方案，即通过“中医9种基本体质分类量表”、检测基因谱、体质特征性基因与代谢标志物等方法进行糖尿病风险预判，确定糖尿病易罹患人群及糖尿病前期患者，在整合患者个人信息数据基础上调理体质，并结合膳食调理、运动干预、情志调摄、改善起居方式、健康宣教、心理学方式干预、音乐治疗、管理血脂及BMI等个体化前瞻性调控手段，必要时精准辨证遣方用药，以降低糖尿病患病风险或逆转糖尿病前期。值得注意的是，此阶段非药物疗法，因其简便易行、价廉、安全而更能执行推广，其中食疗药膳、太极拳运动及以“宫调”为主的糖尿病“角、徵、宫、商、羽”五音疗法[7]都是临床发现能有效干预糖尿病前期的中医非药物疗法，值得在院内院外广泛推广。

3.2精准诊治

3.2.1“宏观+微观”辨证

通过中医“宏观+微观”辨证进行精准诊断是精准治疗糖尿病第一步。“精准医疗”核心在于“精准”，首先需精准诊断，包括精准亚分类及精准辨证分型，根据致病因素、发病机制的异同将患者分为亚群，从分子水平定位疾病病因及病理演变规律。糖尿病确诊依靠血糖等实验室检查结果而非临床表现，部分患者无典型异常症状，仅有血糖升高，这给传统宏观辨证带来“无证可辨”的难题。而近年来不少学者从糖脂代谢、血液流变学、炎症介质等方面对糖尿病中医证候与微观指标的相关性进行大量探索，如全血黏度比及红细胞电泳速度等改变可作为血瘀证微观指标；气阴两虚夹瘀患者尿液中的糖类和氨基酸类物质指标高于气阴两虚夹湿患者[8]；气滞血瘀患者血浆GMP-140和D-D值较气阴两虚患者明显升高[9]。基于糖尿病临床表现和进展的异质性，免疫指标、代谢标志物与基因检测可共同作为证候分型的微观生物标志物，待进一步量化细分后可辅助全面实现中医药精准辨证，从而精准立法遣方并参照进行疗效评估。

3.2.2靶向治疗

在精准辨证基础上遣方用药并针对理化指标、发病机制等靶向目标进行靶向治疗是中医药精准治疗糖尿病的有效方案。糖尿病的治疗着眼于改善高糖状态，减少血糖波动，阻断代谢记忆，延缓、阻止并发症发生发展。中药复方随症加减的灵活性使其能有效改善糖尿病患者口渴、多饮、口苦、疲乏无力、多尿、便秘或便溏等症状，而经过现代药理学、药物基因组学等学科发展，中药单体及复方研究愈发透彻，靶药针对靶向目标的特异性治疗成为有效方案。①精准改善理化指标：临证可对应血糖、糖化血红蛋白、血脂、血液流变学等指标的异常精准使用“靶向中药”[10-13]，如黄芪降低空腹血糖，山茱萸降低餐后血糖，山药降糖并升高高密度脂蛋白水平调节糖脂代谢，丹参降低全血黏度、血浆黏度及红细胞聚集指数等。②减少血糖波动：血糖波动对机体损伤较持续高糖更严重，且血糖控制后损伤持续存在，故国际上提倡“精细降糖，平稳达标”的降糖理念。西药降糖快速有效，但患者胰岛功能受损、依从性差、双胍类与磺脲类药物继发失效等因素导致调节波动性高血糖难度颇大。而多项研究证实中医药擅于恢复稳态的特点使得减少血糖波动成为其优势所在，如黄芪多糖可降血糖，也可通过激活下丘脑糖敏感神经的活性达到双向调节血糖[14-15]；清热理气化浊方药在降糖基础上可稳定湿热中阻型患者的血糖波动[16]。③精准针对发病机制：研究发现[17]黄连素可通过激活蛋白激酶C来激活胰岛素受体基因启动子从而增加胰岛素受体敏感性；参芪复方[18-19]能促进GLP-1分泌从而刺激β细胞再生，保护胰岛细胞，并通过调节Hspa5、Caspl2、Bcl2、XIAP表达改善内质网应激恢复内质网稳态，从而减轻胰岛素抵抗，延缓动脉粥样硬化进展。

3.2.3养阴益气活血序贯疗法

根据患者症状体征及理化指标进行“虚”“损”“衰”精准亚分类，运用养阴益气活血序贯疗法精准防治糖尿病并发症。高血糖只是机体功能失常的表象之一，即使该因素通过西药强力去除，由高糖诱发的各种不良刺激仍形成代谢记忆隐匿而持续地对机体造成损伤，最终导致并发症发生。严格控制血糖不能降低大血管并发症发病率，难以有效阻止大血管损伤[20]。《医学心悟》曰：“见微知著，弥患于未萌，是为上工。”我们认为，糖尿病以气阴两虚为基础病机，而高糖诱发的代谢记忆近似于体内伏匿的痰浊瘀血[21]，养阴益气活血法有扶助正气、搜剔伏邪之功，可有效改善糖尿病患者血栓前状态、血液流变学指标、氧化应激水平，从而延缓糖尿病大血管病变的发生。在精准医学指导下我们提出参芪序贯疗法防治糖尿病并发症，根据患者临床表现及血脂、血流变等理化指标进行“无症状期—正虚邪伏”“指标异常期—邪长正损”“症状明显期—伏邪发病”精准亚诊断，以人参、黄芪、山药、山茱萸、生地等养阴益气之品为基础，根据“虚—损—衰”不同病理阶段靶向调整丹参、大黄、桃仁、红花、茯苓、石菖蒲等活血化浊之品，从而在微循环障碍及大血管损伤未形成前有效阻止代谢记忆对机体的持续损伤，为早期防控糖尿病并发症提供了有效途径。

3.3精准康复及健康教育

从“线上线下”多途径建立以患者为中心的“医院—社区—家庭”立体化管理模式，从而实现糖尿病精准健康管理。糖尿病治疗重难点在于维持治疗效果，即如何防止症状反复、控制血糖波动、防止并发症发生发展，故“病愈防复”理念需贯穿糖尿病治疗始终。糖尿病患者的综合系统管理是糖尿病治疗的核心，因此，我们提出设置以患者为中心的糖尿病精准管理方案，结合中医药“天人合一”“三因制宜”理念在生活干预中的优势，综合患者职业、生活方式、家庭成员组成等个人数据在膳食、运动、情志、起居方式等方面进行精准康复与健康宣教，并可通过搭建“糖尿病云端健康管理系统”使医护人员借助移动互联平台即时监管患者代谢数据信息、药物、生活方式等，从而开展“线上线下、院内院外”个体化健康管理。由中国医师学会牵头建设的中国标准化代谢性疾病管理中心已在全国百余家三甲医院落成，精准健康管理将会成为引领未来糖尿病防治的新方向，在此基础上，应充分发挥社区医院便捷、贴近人群等优势，建立“医院—社区—家庭”立体化管理方案，从而实现将糖尿病现有的“以患者自我管理为主”模式转变为“以患者为中心、多方参与”社会综合防治模式，正如《素问•异法方宜论》所言：“圣人杂合以治，各得其所宜”，多方法并用综合治疗将会最大限度优化患者临床结局。

4展望

糖尿病患者的自我管理收效甚微，本文提出中医药防治糖尿病及其并发症精准健康管理方案，需借助分级诊疗实现综合医院、社区医院、家庭间相互协作。目前，糖尿病基因治疗、菌群调节等领域虽已取得重大突破，但缺乏将相关基础研究成果与临床应用紧密衔接，尚处于基础实验阶段；中医药以经验医学为基础，传统宏观辨证强调整体观念而在微观证据量化上有所欠缺。未来可借助基因组测序、质谱组学等前沿技术并集合生物样本与大数据，解决糖尿病中医证型缺乏内在分子物质基础的问题，将“黑箱”化为“白箱”，加强病证的基因、蛋白质、代谢物和表观遗传水平之间的关联研究，加深对中医药防治糖尿病及其并发症的分子机制研究；并进一步探索中药复方作用靶点[22-23]，以分子层面研究成果为基础开展大规模临床研究，完善证据链，优化中医药防治糖尿病及其并发症的精准医疗策略。

作者：冷玉琳 富晓旭 唐诗韵 朱建伟 刘晓可 杨婵 徐刚 谢春光 单位：成都中医药大学临床医学院/附属医院