中医药临床试验现状和对策

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中医临床疗效评价问题是近些年研究的热点问题以及核心问题。循证医学的正式提出和快速发展仅有20余年，但是它已经成为现代医学临床决策的主旋律，为临床医学的诸多治疗方案提供了有力证据。越来越多的学者积极引入循证医学的方法学来评价已有的中医临床试验的证据，以期完善中医临床疗效的评价体系。中医可以借助循证医学之力，运用系统评价或荟萃分析等手段客观评价中医疗效，为中医的疗效评价的瓶颈问题找到出路。与此同时也应该看到，循证医学意味着尽可能全面收集相关临床试验治疗数据来评价医疗方案的准确性，然而循证医学的根本———中医药临床试验仍存在诸多问题，这些问题的存在使得中医药循证医学评价的科学性大打折扣。以下基于循证医学视角分析中医药临床试验的现状并提出相应的对策。

1中医药临床试验的同质性

1．1同质性较差是中医循证评价的核心问题

循证医学系统评价的关键在于临床试验的同质性。中医药临床试验的同质性较差是普遍存在的一个问题。现阶段的循证系统评价中，一类组方相似的中药复方常常被认为相似的干预措施。严格意义上来说，中药复方可随证加减，即使方名是同一个，但某一味药不同便不是同一个方子，按循证医学的理念不能进行严格的系统评价。事实上，不同中药复方的疗效差异可能很大，即使药物组成一样的方剂，如果剂量有差异，疗效亦不尽相同。如何在循证医学的系统评价中体现中药复方组方特点值得进一步研究。中医药临床试验中的辨证分型异质性问题更为普遍。如纳入标准同为气虚血瘀证，不同的研究者对症状、舌、脉等中医辨证要素的选择有所不同，甚至差异很大，将这些研究纳入系统评价而得出结论的普适性有待商榷，这也是定量的系统评价在中医研究中争论不休的原因之一。此外，中药的疗效受诸多因素制约和影响，如中药产地、种植方式、提取工艺、炮制方法等多方面因素。进行循证医学的系统分析之前，纳入临床试验中这些因素的一致性至关重要。故临床试验顶层设计方案应对有关中药产地、种植方式、提取工艺、炮制方法等方面作出规范，使得临床疗效的评价以及系统评价的结论具有更高的可信度。

1．2从经方入手进行中医临床试验

现阶段中医临床试验中所选用的绝大部分为辨证论治的时方，对时方的系统评价势必存在异质性大的问题。经方在中医临床中有着不可撼动的地位。张仲景《伤寒杂病论》是在继承古代医家医籍精华的前提下，经过其本人大量临证实践，将辨证论治与方证理论融为一体，完成当时中医临床最佳证据的生成、实践与评价，可以说《伤寒杂病论》成书过程具有循证理念，是古代循证研究的真实案例。为提高中医循证医学系统评价的科学性与可信性，最大程度减少同一系统评价临床试验间的异质性，中医临床试验的选方用药，可否从药味较少的“经方”入手，对一组“症候群”进行循证研究？比如《伤寒杂病论》中关于胸痹心痛的经典方瓜蒌薤白白酒汤主“喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数”。中医临床试验是否可以从这个“症候群”入手进行患者的纳入和干预研究，将瓜蒌薤白白酒汤作为改善症候群的基本方药？多个高度相似的临床试验在同一个系统评价中有着良好的同质性，则结论的证据级别必然有所提高。

2中医药临床试验的方法学问题

随机对照试验逐渐被流行病学家和统计学家所认可，被学术界广泛接受，其设计本身的特点决定其具有较多优势：内在真实性较高，能够证明因果关系以及提供未来研究方向。随机临床试验特别是双盲、安慰剂对照，是评价临床疗效的“金标准”，是中医药被全球广泛接受的重要方法学之一。

2．1随机方法以及方案隐藏

国内大部分中医药临床试验未对随机序列的产生、分配方案的隐藏进行描述，如只有“采用随机分组”字样，随机方法不明确，大有“随波逐流”之嫌，一些随机方式可能为随意分组。或者随机分配方案没有隐藏或隐藏不完善，使得研究人员为了达到某种目的破坏随机性，夸大治疗效果，从而导致在循证随机风险评价时多数研究所存在的风险是不确定的，增加了结果偏倚风险。临床试验中，研究人员需要全程控制偏倚，随机化是重要控制措施。简单随机或区组随机等随机方式应该十分具体，以便衡量临床疗效的可靠性；随机方案的隐藏措施应该具体明确；设立随机方案的专属信封，随机系统单独管理并设立权限等。运用这些综合措施最大程度避免偏倚，以期得到最接近真实的结论。

2．2盲法

盲法是体现RCT临床试验科学性的又一有力依据，也是循证医学的有力支撑。盲法要求临床试验的申办方、临床监查员、医生和患者以及数据统计人员等各方面人员对临床试验随机分组方案均不知晓。当前临床试验多以临床医生为研究主体，这些医生绝大多数工作在临床一线。完成繁重的医疗工作以外又要从事临床试验研究，很容易造成一名临床试验研究者身兼数职，如既是方案设计者、主要研究者，又担当数据统计人员等。这种做法势必会造成盲法难以实施，造成研究者有意无意地选择性偏倚，如将病情较轻的病人纳入试验组，造成试验组的疗效优于对照组的夸大效应。另外，中医的很多干预措施很难做到盲法对照，比如一些关于针灸的临床试验的假针灸组较为牵强。盲法的质量控制对于临床试验的质量至关重要，盲法的低使用率，必然导致选择性偏倚乃至安慰剂效应的产生。

2．3对照

循证医学的另外一个核心理念是对照。中药临床试验与西药化学药物临床试验相比有其特殊性，即大多数的研究者或申办方力求得到中药的非劣效性或与阳性药物的等效性的结论。对照试验如果在非劣效性或等效性试验中采用随机且盲法的阳性对照药物，研究者可能将疗效处于临界状态的特殊病例归于有效病例，造成结果偏倚，使得非劣效性或等效的可能性大大增大。安慰剂是临床试验成功与否的关键因素。临床试验的安慰剂对照具有良好的说服力，然而设立安慰剂的临床随机对照试验的局限性主要在于伦理学方面：一些疾病具有临床有效药物治疗，安慰剂对照有可能导致疾病难以治疗或危及生命，选用安慰剂对照显然存在伦理问题。另外，安慰剂的制作工艺有待提高，许多患者得知有可能服用安慰剂后，采用“望、闻、嚼”等手段，试图分清阳性药物和安慰剂。患者考虑到安慰剂可能使病情恶化而中途退出临床试验，导致依从性较差，这对安慰剂的生产提出了更高的要求，因此一些双盲试验应使试验药物及对照药在剂型、外观以及色、香、味等感官指标方面尽量一致。

2．4随机对照试验存在的其他问题

由于中医药自身特点，中医药研究中有较多非随机对照试验以及临床个案。循证医学中随机对照试验的研究方法已经比较成熟，然而，循证的临床试验证据并不只有RCT。国内中医药临床试验存在一些低质量随机对照研究，甚至假RCT，这些临床试验可信度低，论证强度弱，此时交叉试验设计、Nof1（单病例随机对照试验设计）等临床试验方案是一个替代选择，是实力较弱和资金较少的单位节约样本和资金可以考虑的一些设计方法。逐步探索和挖掘对非随机对照试验结果进行定量综合，将为中医药的循证评价提供新的方法和思路。

3中医药临床试验的统计学问题

3．1样本量问题

中医药临床试验的样本数大部分在几十例至几百例之间，这与国际多中心合作的临床试验的样本数有较大差距。循证医学尤其是系统评价的意义在于合并样本量以提高研究结论的可靠性。循证评价结论基于大样本人群的研究更有说服力，而目前中医药研究除了国家科研经费所支持的重点和重大项目（如国家自然科学基金、973计划、行业专项计划、科技支撑计划等），其他科学研究的样本含量均偏少或过少。

3．2结论统计分析

纵向数据模型、Cox比例风险模型以及Logistic模型、多层线性模型等都是可以用于临床疗效评价的统计方法。而统计学分析的基础———数据集合往往是结论科学与否的关键因素。严格意义上RCT试验有全数据（FAS数据）、意向性治疗数据（ITT分析数据）和“符合方案集”（perprotocol，简称PP）数据集合。为了提高临床试验结论的可靠性，应充分利用临床试验的所有数据信息，国内外许多学者主张所有临床试验在统计分析时应采用ITT意向性分析和PP分析两种方法，最大程度避免偏倚。较多中医药临床试验未介绍样本失访或干扰以及退出病例，仅仅将“有效病例”或“可评价病例”纳入统计结果，几乎均未提及全数据集。虽然有效病例的受试者对方案更有依从性，但是脱落或失访的受试对象往往可能是试验效果不理想或存在不良事件的证据之一。忽略了脱落或失访病例的信息，不进行ITT分析会导致偏倚甚至严重偏倚，破坏原始随机性以及由随机分配而形成的基线一致性，甚至可能高估试验效应，低估不良事件，从而影响研究结论的准确性。对临床试验的目标变量进行统计分析时，统计者应同时对ITT数据和PP数据进行分析。当ITT和PP数据两种分析结论高度一致时，该临床试验受失访、退出影响的偏倚较小，其结论较为可靠；当ITT和PP两种集合结论不相符时，可认为该临床试验可能存在偏倚。

4临床试验的其他问题

现阶段中医药循证医学研究均局限于短期临床疗效的系统评价，鲜有疗效的长期评价，这是因为循证系统评价的基础———中医药临床试验忽略了长期疗效的顶层设计，同时安全性评价也成为中医药临床试验的短板。

4．1临床试验的周期和长期随访

中医药在慢性病的干预治疗中占有一席之地，然而大部分临床试验的观察时间较短，远期疗效不得而知。长期随访在中医药临床试验中鲜有设计，患者的长期预后结论值得商榷，这也是对中医临床疗效的质疑原因之一。

4．2安全性评价

自古以来，中医药以动植物等天然药物为主，疗效肯定且副作用较小。随着医学研究水平的发展，近些年中药的毒副作用已引起医药学家的广泛重视。中医内治法或外治法并非无不良反应，相反有些中药的肝毒性、肾毒性日益受到重视，一些中药长期应用可能有严重不良反应。因此对中药的安全性评价应作为常规观察指标。

4．3中医循证医学的姓

“中”与姓“西”中医药临床试验的结局指标多数局限于症状、理化指标等，而对中医辨证论治、证的要素、证的演变等中医药相关特点的关键问题却鲜有评价。现阶段应该根据中医药临床自身的特点，以中医药基本理论为框架，借鉴循证医学的理念和方法来发展具有中医特色的循证医学。循证医学的最终意义在于：医学文献的海洋之中有庞大的医学信息，对同一问题许多研究结论却并不一致，甚至相反，以致于研究者不知采信哪种结论。因此，需将针对同一类问题的研究综合在一起，进行客观分析得出最终结论，并随新的临床试验结果的出现而随时更新，最终为临床治疗实践提供真实可靠的依据。目前中医循证医学正面临多重机遇和挑战，无论是理论还是实践，中医现代化与循证医学仍然处于起步阶段。中西医思维方式与诊疗体系不同，中医认为同病可以异治，异病同样可以同治，不同疾病可以出现同一证型，同一疾病也可以出现不同证型，这种与现代医学迥异的思维方式给中医循证带来了诸多的不确定性。中医药临床试验在试验的同质性、随机对照方法学、整体质量控制、统计学等方面存在诸多问题，解决问题的关键是中医药临床试验和循证研究应该扎根于中医药理论框架。中医药临床试验需要充分重视中医药学理论和临床实践的特点和优势，同时在临床试验的实施过程中应遵循国际公认的临床试验标准，如CONSORT声明、STROBE声明以及针灸的临床试验的STRICTA声明。同时尽量使用量化方式对干预措施进行顶层设计以利于后期的循证医学系统评价，结合现代临床研究方法学及临床流行病学的应用，厚积薄发，则中医建立自己的Cochrane协作网指日可待。

作者：张泽 李博 单位：辽宁中医药大学附属医院 中国中医科学院西苑医院